Dr. Ömür Gökmen Sevindik, Dr. Mehmet Ali Özcan

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 2 Dr. Ömür Gökmen Sevindik, Dr. Mehmet Ali Özcan Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı İzmir, Türkiye e-posta: mehmet.ozcan@deu.edu.tr Anahtar Sözcükler Lenfoma, Mantle hücre MANTLE HÜCRELİ LENFOMA Özet Mantle hücreli lenfoma, günümüzde agresif Non Hodgkin lenfomalar altında sınıflandırılmaktadır. Klinik seyri heterojen olmakla birlikte hastaların çoğunda tanı anında ileri evre hastalık bulguları mevcuttur. Ekstranodal tutulum yaygın olmakla birlikte en sık tutulum gözlenen alanlardan biri de gastrointestinal sistemdir. Siklin D1 in aberan aşırı ekspresyonuna neden olan t(11,14) hastalığın gelişiminde oynadığı rol kadar ayırıcı tanıda da önemli bir genetik belirteçtir. Hastaların çoğu tanı anında semptomatiktir ve tedavi gereksinimi mevcuttur. Tedavi hastanın yaşına ve performans durumuna göre şekillendirilmelidir. Özellikle genç hastalarda yoğunlaştırılmış kombine kemoterapi rejimleri ve eğer uygulanabiliyor ise otolog veya allojeneik kök hücre nakli anlamlı progresyonsuz ve genel sağkalım avantajı sağlamaktadır. Gİrİş Mantle hücreli lenfoma olgun B hücreli bir Non Hodgkin lenfoma olup değişik sınıflandırma sistemleri içerisinde sentrositik lenfoma, orta farklılaşma düzeyinde lenfositik lenfoma gibi sınıflandırılmış olsa da revize Avrupa-Amerika (REAL) ve dünya sağlık örgütü tarafından agresif bir B hücreli lenfoma olarak tanımlanmıştır (1,2). Amerika da tüm lenfomaların %4 ünü oluştururken Avrupa da bu oran %7-9 dur ve yıllık görülme sıklığı 2-3/100000 dir (3). Medyan tanı yaşı 60-65 tir ve erkeklerde kadınlara oranla 2 kat daha sık görülür. Hastalar genellikle ileri evrede yaygın lenfadenopatiler, periferik kan ve kemik iliği tutulumu ve splenomegali ile 343

344 2013:3 2 başvururlar (4). Ekstranodal tutulum sıktır. Olası tutulabilecek ekstranodal alanlar arasında gastrointestinal sistem (mide, kolon ve karaciğer), Waldeyer halkası, cilt, tükrük bezleri ve santral sinir sistemi sayılabilir (5). Özellikle gastrointestinal sistemin hemen her bölümünde tutulum gözlenebilir. Kimi serilerde %90 a varan oranlarda tutulumdan bahsedilmektedir. Normal görünümlü kolon mukozasından alınan rastgele biyopsilerde yüksek oranda tutulum saptanabilmektedir. Bazı hastalar kolonik lenfomatöz polipozis ile başvurabilir ve tanı alabilir (6). Olguların üçte birinde B semptomları görülür. Bazı olgular pansitopeni veya ciddi artmış lökosit sayısı ile karakterize lösemik evre ile başvurabilir (7). Santral sinir sistemi tutulumu nadirdir ve genellikle lösemik faz ile birliktedir (8). Teşhİs Mantle Hücreli lenfoma tanısı lenf nodu, doku veya kemik iliği biyopsilerine veya düzensiz nükleer konturlere sahip monomorfik küçük orta büyüklükte lenfoid hücreler içeren periferik kan fenotipine dayanarak konur (2). Bazı olgularda sitogenetik veya FISH ile t (11,14) varlığı da tanıya yardımcı olabilir (9). Dört sitolojik varyant tanımlanmıştır: küçük hücreli, mantle zon, difüz ve blastik varyantlar (10). Pek çok olguda küçük lenfositik morfolojiye sahip olmakla birlikte mitotik aktivitesi diğer düşük dereceli lenfomalardan yüksektir (11). İmmünfenotipik olarak CD20, CD5 ve Cyclin D1 eksprese ederler, CD10 ve Bcl6 negatiftir (2). Hücreler yüksek oranda yüzey IgM ve D eksprese ederler; sebebi net olarak ortaya konamamakla birlikte hastaların %80 inde lambda hafif zincir hakimiyeti vardır. Pan B hücre antijenleri olan CD19, CD20, CD5 ve FMC7 sıklıkla eksprese edilmekle beraber nadir olgularda CD5 negatifliği ve CD23 pozitifliği saptanabilir (12,13,14). Yakın dönemde tanımlanan SOX11 de önemli bir tanısal belirteç olarak görülmektedir, özellikle Cyclin D1 negatif hastalarda tanıya yardımcı olabilmektedir (15). Mantle hücreli lenfomanın patofizyolojisi oldukça komplekstir. Olguların pek çoğunda sitogenetik veya FISH ile gösterilebilen t(11:14)(q13;32) önemli bir ayırıcı belirteç olup normal lenfositlerde bulunmayan Cyclin D1 in aberan ekspresyonuna yol açar. Nadir bazı Cyclin D1 negatif vakada Cyclin D2 veya D3 ün fazla ekspresyonu mevcut olabilir (16). Cyclin D1, cyclin bağımlı kinaz 4 ve 6 komplekslerini aktive ederek hücreleri bölünmenin G1 fazından S fazına geçirir. Cyclin D1 ekspresyonu mantle hücreli lenfoma gelişimi için tek başına yeterli değildir (17). DNA hasarına yanıtta bozulma, fosfotidil-inozitol 3-kinaz (PI3K)/Akt ve nükleer faktör kb (NF-kB) gibi anahtar antiapoptotik yolaklarda aktivasyon, transkripsiyon faktörü SOX11 in aşırı ekspresyonu gibi pek çok ek patofizyolojik mekanizma da hastalık gelişiminde rol oynamaktadır (18-20). Bu patofizyolojik çeşitlilik hastalığın heterojen seyrini (indolen seyirli vakalar olduğu gibi agresif seyirli vakaların da olması) ve süreç içerisinde gelişebilen nüksleri açıklayabilir. Yüksek Ki-67 proliferasyon indeksi, p53 mutasyonları ve p16 delesyonları blastoid varyant gibi aşırı agresif seyir ile yakından ilişkilidir (21). Ayırıcı tanıda diğer bütün küçük orta hücreli non hodgkin lenfomalar göz önünde bulundurulmalıdır. Kronik lenfositik lösemiden CD 23 eksprese etmemesi ve immünhistokimyasal olarak siklin D1 pozitif olması ile; foliküler lenfomadan CD 10-, CD5+, CD43+ ve siklin D1 + olması ile; marjinal zon

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA 345 lenfomadan CD5+ ve siklin D1 pozitif olması ile ve lenfoblastik lefomadan da olgun b hücre yüzey antijenlerini eksprese etmesi ve tdt negatif olması gibi bazı özellikleri ile ayırt edileblir. Tedavİ Öncesİ Değerlendİrmeler ve Evreleme Tedavi öncesi değerlendirme ve evreleme tedavi seçeneğinin belirlenmesinde önemlidir. Önerilen tanısal işlemler ve evreleme tetkikleri aşağıdaki gibidir: Fizik muayene ( özellikle tüm nodal alanlar ve waldeyer halkası, karaciğer ve dalak muayenesi ) Performans durumunun değerlendirilmesi B semptomlarının değerlendirilmesi Tam kan sayımı Tam metabolik panel LDH Periferik kan incelemeleri (yayma ve immünfenotipik değerlendirme*) Kemik iliği biyopsisi ± aspirasyonu ( ek olarak immünfenotipik değerlendirme*) Kontrastlı göğüs, üst ve alt abdomen, pelvik BT Rituksimab bazlı tedavi uygulanacak ise Hepatit B taraması Antrasiklin bazlı tedavi uygulanacak ise MUGA taraması Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi Endoskopi, kolonoskopi ( klinik semptom varlığında veya doz yoğun tedavi uygulanacak ise) Lomber ponksiyon (semptom veya blastoid varyant varlığında) (22) Beta 2 mikroglobulin PET BT (klinikte yararlı olmakla birlikte çalışma sayısı az; tutulu alanların SUV değerleri düşük yada orta düzeydedir (23) Sitogenetik ve FISH ( özellikle t(11:14); t(14:18) ) TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Rİsk Belİrleme ve Prognoz Mantle hücreli lenfomanın klinik seyri değişkendir ve bazı hastalarda indolen bazı hastalarda ise agresif seyir gözlenebilmektedir. Geniş hasta serilerine sahip çalışmalarda ortanca genel sağkalım 3-7 yıl olarak bildirilmiştir (24). Hastalık seyrini öngördürebilecek pek çok prognostik faktör ve bu faktörlerden türetilmiş skorlama sistemleri çalışılmış ve yayınlanmıştır. Bu çalışmalarda özellikle hangi hastalarda hastalık seyrinin daha agresif olacağı belirlenmek istenmiştir. Bu doğrultuda geliştirilmiş ve genel kabul görmüş skorlama sistemleri arasında Uluslararası Prognostik İndeks (IPI), Foliküler lenfoma Uluslararası Prognostik İndeksi (FILIPI), Mantle Hücreli Lenfoma Uluslararası Prognostik İndeksi (MIPI) sayılabilir. Bu indekslerin hepsinde yer alan ortak parametreler; yaş, LDH düzeyi ve evredir. 93 hastanın 7 yıl süre ile takip edildiği bir çalışmada FILIPI skorunun sağkalımı öngördürmede IPI skoruna üstün olduğu net bir şekilde ortaya konmuştur. Bu çalışmada çok değişkenli analizler sonucunda FILIPI skorunun sağkalım ile ilişkili olduğu, IPI skorunda ise sağkalım ile anlamlı bir ilişki olmadığı gözlenmiştir (25). Peşisıra Avrupa Mantle Hücreli Lenfoma grubu tarafından 455 hastanın

346 2013:3 2 takibi sonucu oluşan veriler ışığında geliştirilen Mantle Hücreli Lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks hastalığa özgü ilk prognostik skorlama sistemi olmuştur. MIPI skorlama sisteminde yer alan ve kötü sağkalımı bağımsız olarak öngördürebilen parametreler yüksek yaş, kötü performans skoru (ECOG), yüksek LDH ve tanı anında yüksek beyaz küre sayısıdır. Sürekli değişkenlerin logaritmik ölçümlerine dayanan orijinal MIPI skorunda yer alan değişkenler kategorize edilerek basitleştirilmiş MIPI skorlama sistemi elde edilmiştir. Skor puanlarına göre üç ayrı prognostik grup belirlenmiştir. 0-3 puan düşük, 4-5 puan orta ve 6-11 puan aralığı da yüksek risk grupları olarak tanımlanmıştır. Düşük risk grubunda ortanca sağkalıma 32 aylık takip süresinde erişilememiş ve 5 yıllık sağ kalım %50 olarak ölçülmüştür. Orta risk grubunda medyan sağkalım 51 ay ve kötü risk grubunda medyan sağkalım 29 ay olarak gerçekleşmiştir. Yine mevcut MIPI skorlamasına Ki-67 skorunun eklenmesi sağkalım hakkındaki öngörüyü artırabilmektedir. MIPI skorunun sağkalım ile ilişkisi çeşitli değişik gruplarca da valide edilebilmiştir (26, 27). 73 hastanın dahil edildiği, formalin ile sabitlenmiş doku parçalarında gerçekleştirilen bir gen dizilim çalışmasında; RAN, MYC, TNFRSF10B, POLE2 ve SLC29A2 genlerine dayalı bir modellemenin sağkalımı öngördürebildiği belirlenmiştir. Fakat bu moleküler belirteçleri baz alan sistemlerin henüz net validasyonu yoktur ve şu aşamada klinik araştırmalar dışında kullanımı önerilememektedir (28). Tedavİ Mantle hücreli lenfoma konvansiyonel kemoterapilerin uygulandığı rejimler ile halen tedavisiz bir hastalık olma niteliğini korumaktadır. Mevcut kemoterapi seçenekleri ile belli oranlarda remisyon sağlanabilse de remisyon kalıcılığı düşüktür ve erken nüksler sık gözlenir. Hastalık seyri bazen indolen lenfomalar gibi ise de çoğu hastada akut lösemi seyri gibi agresif bir gidiş söz konusudur. Bu nedenle hastaların büyük çoğunluğu tedavi gerektirmektedir. Nadir bir hastalık olması nedeni ile tedavi sonuçları ile ilgili elde edilen veriler genellikle küçük, faz 2 çalışmalara dayanmaktadır. Mevcut çoğu çalışmada ortanca remisyon süreleri 1,5 ile 3 yıl arasında değişmektedir. Konvansiyonel kemoterapiler ile elde edilebilen kısa remisyon ve sağkalım süreleri nedeni ile son yıllarda eğilim, tedavinin kök hücre nakli ile destekli konsolidasyon ile yoğunlaştırılması yönündedir. Yine nüks refrakter hastalıkta efektif olduğu gösterilen yeni ajanların ilk sıra kombinasyon kemoterapilerine eklenmesi de gündemde olan bir diğer yaklaşımdır. Mevcut veriler ışığında standart bir tedavi yaklaşımından bahsetmek güçtür, bu nedenle eğer mümkünse hastalar ileriye dönük klinik çalışmalara dahil edilmelidir. İlk Sıra Tedavi Hastaların ancak %6 ile 8 i evre 1 veya 2 olarak tanı almaktadır. Bu nedenle erken evre hastalıkta tedavi seçenekleri ve sonuçları hakkında bilgi sınırlıdır. Bu konuda yayınlanmış en geniş serili çalışma 26 bulky hastalığı olmayan *Tanı için gerek ve yeter immünhistokimya paneli: CD20, CD3, CD5, cyclin D1, CD10, CD21, CD23, BCL2, BCL6, Ki-67 veya akış sitometri ile yüzey antijenleri: kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA 347 evre 1A ve 2A hastanın dahil edildiği ve kemoterapi ve/veya radyoterapinin etkinliğinin kıyaslandığı retrospktif çalışmadır. Çalışma sonuçlarına göre tutulu alan radyoterapisinin tedavide yer alması progresyonsuz sağkalımda anlamlı artışa neden olmuştur (5 yıllık PFS %68 - %11, p=0,002) (29). Mevcut bu bulgular ışığında eğer hasta klinik çalışmalara dahil edilemiyorsa, radyoterapi ve/veya kombinasyon kemoterapisi uygulamaları önerilebilir. İleri evre hastalıkta tedavi hastaların yaşı ve performans durumu gözetilerek yönetilmelidir. Kötü prognoz kür sağlayabilecek standart bir tedavi yaklaşımının olmaması gerçeğinden yola çıkarak asemptomatik, düşük MIPI skorlu yaşlı hastalarda indolen lenfomalarda olduğu gibi bekle ve gör stratejisi uygulanabilir. Weill-Cornell Tıp Merkezi nde yürütülmüş olan bir çalışmada 97 MHL hastasının 31 i tedavisiz izleme alınmış ve tedavisiz izlem grubunda tedavi ihtiyacına kadar geçen medyan süre 12 ay (4 128 ay) olarak gerçekleşmiştir. İzlem uygulanan hastaların ortanca yaşı 58 olarak hesaplanmıştır. Tedavi ihtiyacı doğan gruptaki hastaların %55 ine CHOP benzeri kemoterapi, %13 üne rituksimab monoterapisi uygulanmıştır. Bu çalışma ışığında bazı olguların indolen seyir gösterdiği söylenebilir, fakat bu seyiri belirleyebilecek prognostik faktörler yeterince ortaya konamamıştır (30). Asemptomatik ileri yaş olgularda semptomlar gelişip tedavi ihtiyacı doğduğunda birkaç değişik tedavi yaklaşımı gündeme gelebilir. Bu durumda en sık kullanılan tedavi rejimleri CHOP kombinasyon tedavisi gibi antrasiklin bazlı tedavilerdir (31). Rituksimab monoterapisinin başarısı sınırlıdır (32). Rituksimab ve CHOP un kombine edildiği ilk çalışma Howard ve arkadaşları tarafından yayınlanmış, bu çalışmada daha önce tedavi edilmemiş 40 MHL hastasına R-CHOP tedavisi uygulanmış; %96 genel yanıt oranı ve %48 tam yanıt oranı sağlanmıştır. %36 hastada da moleküler tam yanıt elde edilebilmesine rağmen bu durum medyan progresyonsuz ve genel sağkalım sürelerinde uzama sağlayamamıştır (33). Benzer sonuçlar Alman lenfoma çalışma grubunun yaptığı bir çalışmada da gözlenmiş; çalışmada rituksimabın CHOP tedavisine eklenmesi genel yanıt oranlarında (%94-%75, p=0,0054) ve tam yanıt oranlarında (%34-%7, p=0,00024) artış sağlamıştır. Fakat yanıt oranlarındaki bu artış progresyonsuz ve genel sağkalım sürelerine anlamlı katgı sağlamamıştır (34). Yaşlı MHL hastalarının tedavisinde purin analogları da kullanılmıştır. Tek ajan olarak kullanılan fludarabine %40 ın altında yanıt sağlayabilmiş iken, siklofosfamid ve rituksimab ile kombine edildiğinde yanıt oranları %60 a yükselmiştir (35). Almanya da yapılan bir diğer randomize çalışmada R-CHOP ile R-FC protokolleri karşılaştırılmış ve R-CHOP ileri yaş olgularda sağkalım açısından R-FC ye üstünlük sağlamıştır (4 yıllık genel sağkalım %65-%50, p=0,0032). Çalışma devamında rituksimab veya interferon ile idame tedavisi uygulanmış ve en iyi progresyonsuz sağkalım ve 4 yıllık genel sağkalım %87 ile rituksimab idame kolunda elde edilmiştir. Bu çalışma MHL hastalarında progresyonsuz sağkalım açısından rituksimab idamesinin faydasını gösteren ilk geniş randomize çalışmadır (36). MHL tanılı hastalarda kullanılmış ve iyi bir etkinlik göstermiş bir diğer ajan da Bendamustin dir. Avrupa da yapılan bir randomize çalışmada MHL tanılı hastalarda bendamustin rituksimab (BR) kombinasyonu ile R-CHOP protokolünde elde edilen yanıt oranlarına yakın genel yanıt oranı elde edilmiş (%89-%95), aynı zamanda BR kolunda progresyon oranının daha düşük olduğu gözlenmiştir (%42-%63). Ek olarak hematolojik toksisite ve alopesi TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

348 2013:3 2 bendamustin kolunda daha az görülmüştür (37). Bazı klinik araştırmalarda nüks MHL için kullanılan R-CHOP + bortezomib gibi rejimler ilk sıra tedavide denenmiş ve %81 e varan genel yanıt oranları elde edilmiştir (38). Sonuç olarak yaşlı ve MIPI skoru düşük olan hastalar herhangi bir tedavi uygulanmadan izlenebilir. Hastalar semptomatik olduklarında ilk sıra tedavi seçenekleri R-CHOP (±rituksimab idamesi) veya R-Bendamustin gibi kombinasyon rejimleri veya klinik çalışmalardır. Pek çok çalışma genç hastalarda agresif tedavilerin daha iyi sonlanım noktaları sağlayabildiğini göstermiştir. Bu doğrultuda ilk yayınlanan çalışmalardan biri olan Avrupa MHL Ağı çalışmasında, 65 yaş altı hastalar indüksiyon tedavisi sonrası miyeloablatif radyo-kemoterapi ile birlikte otolog kök hücre nakli veya interferon idame tedavisi gruplarına randomize edilmişlerdir. Otolog nakil kolunda bulunn hastaların progresyonsuz sağkalım süreleri interferon grubuna göre anlamlı uzun saptanmıştır (39). Pek çok diğer tek kollu ve retrospektif çalışmalarda da yüksek doz sitarabin, hiperfraksiyone siklofosfamid, vinkristin, doksorubisin ve deksametazon ve alterne yüksek doz sitarabin, metotreksat (HyperCVAD±rituksimab) indüksiyonunun sağkalımı anlamlı uzattığı gösterilmiştir (40). Rituksimabın 6 8 kür HyperCVAD ve alterne metotreksat, sitarabin e eklenmesi ile %87 tam yanıt oranı, %68 7 yıllık genel sağkalım oranı elde edilebilmiştir (40). Yüksek toksisite nedeni ile HyperCVAD rejiminin uygulanması güç olduğundan alterne metotreksat ve sitarabin kolu ile ilgili bazı değişiklikler uygulanmaya çalışılmıştır. Geisler ve ark. ları tarafından 160 genç hastanın dahil edildiği bir çalışmada rituksimab + maxichop ile alterne rituksimab + sitarabinin etkinliği tespit edilmeye çalışılmış ve yanıtlı hastalar otolog kök hücre nakline yönendirilmiş. Çalışma sonuçları değerlendirildiğinde 6 yıllık progresyonsuz sağkalım %66 ve genel sağkalım %70 olarak tespit edilmiştir (41). İlk tam remisyon elde edildikten sonra uygulanan otolog kök hücre naklinin rolü henüz randomize çalışmalar ile net olarak ortaya konabilmiş değildir. Fakat 65 yaş altı 167 hastanın değerlendirildiği bir retrospektif çalışmada prognostik faktörlere göre düzeltme dahi uygulansa R-HyperCVAD veya R-CHOP indüksiyonunun otolog nakil ile tamamlanmasının yalnızca R-CHOP tedavisine göre progresyonsuz sağkalımda anlamlı ve önemli uzama sağladığı gösterilebilmiştir (p<0,004) (42). Transplant öncesi uygulanabilecek en iyi ve başarılı indüksiyon tedavisi tanımlanamamış olmakla birlikte kıyaslamalı randomize çalışmalar halen devam etmektedir. Seçilmiş genç hastalar için mevcut veriler ışığında önerilebilecek yoğun tedavi rejimi R-HyperCVAD alterne metotreksat, sisplatin ve ilk tam remisyonda otolog kök hücre nakli olabilir. Standart HyperCVAD rejimine aday olmayan hastalarda ise R-CHOP veya R-Bendamustin kullanılabilir. Ancak bu hastalarda da eğer mani bir durum söz konusu değil ise ilk tam remisyonda otolog kök hücre nakli uygulanmalıdır. Nüks Refrakter Hastalıkta Tedavi Nüks gerçekleşmiş fakat asemptomatik hastalarda olası indolen seyir ve belki aylar belki de yıllarca tedavi ihtiyacı gelişmeyebileceğinden bekle ve gör stratejisi uygulanabilir. Hastalar semptomatik hale geldikten sonra pek

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA 349 çok tedavi seçeneği uygulanabilir. Bu seçeneklerden birisi olan Bendamustin- Rituksimab kombinasyonu 63 hastanın dahil edildiği bir faz 3 çalışmada denenmiş ve nüks/refrakter hastalarda %90 genel yanıt oranı, %60 tam yanıt oranı ve 30 aylık bir medyan progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir (43). Standart kurtarma tedavilerinin çoğu ile sınırlı yanıt elde edilebildiğinden, sinyal yolaklarını hedefleyen yeni tedavi yaklaşımları denenmiştir. Bu doğrultuda denenen ajanların başında bir proteozom inhibiörü olan bortezomib gelmektedir. Monoterapi olarak bortezomib ile %30 40 oranında genel yanıt oranı sağlanabilmiştir (44). 141 hastanın dahil edildiği geniş bir faz 2 çalışmada, yine bortezomib tedavisi ile %33 genel yanıt oranı ve %8 tam yanıt oranı gözlenmiştir. İleri dönem takipte, progresyona kadar geçen medyan süre 6,7 ay ve medyan genel sağkalım 23,5 ay olarak kaydedilmiştir (45). Bortezomib MHL tanılı hastaların tedavilerinde bendamustin ve rituksimab ile birlikte (BVR) de kullanılmış ve yüz güldürücü sonuçlar elde edilmiştir. BVR rejimi ile %71 e varan genel yanıt oranları kaydedilmiştir (46). PI3Kinase/AKT/mTOR yolağı MHL patogenezinde rol oynamaktadır. Bu bilgi ışığında bir mtor inhibitörü olan temsirolimus, nüks/refrakter MHL hastalarında denenmiştir. Çalışma sonucunda temsirolimus ile %44 genel yanıt oranı sağlanmıştır (47). 162 nüks/refrakter MHL hastasının dahil edildiği bir faz 3 çalışmada yüksek doz temsirolimus (175 mg/75 mg) %22 genel yanıt oranı ve 4,8 ay progresyonsuz sağ kalım sağlayabilmiştir (48). Everolimus gibi bazı diğer mtor inhibitörlerinin de MHL da etkin olduğu gösterilmiştir. İmmün modulatuar bir ajan olan lenalidomid de MHL tedavisinde umut vaad etmektedir. Zinzani ve ark. tarafından yapılan ve 39 hastanın dahil edildiği bir faz 2 çalışmada lenalidomid ile %41 yanıt sağlanmıştır (49). Lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu da etkin bir tedavi yöntemi olabilir. Bu doğrultuda Wang ve ark. yaptığı bir çalışmada %58 genel yanıt oranı ve %33 tam yanıt oranı ciddi toksisite gözlenmeksizin elde edilmiştir (50). MHL da etkinliği gösterilebilmiş diğer yeni ajanlar içerisinde Bruton s tirozin kinaz inhibitörü (PCI-32765) ve b hücre reseptör yolaklarını hedef alan CAL- 101(GS-1101- idelalisib) sayılabilir. 51 MHL hastasının dahil edildiği bir çalışmada BTK inhibitörü ile %69 genel yanıt oranı ve %16 tam yanıt oranı bildirilmiştir (51). Kahl ve ark. ları da 38 hastayı dahil ettikleri çalışmalarında CAL 101 ile %48 genel yanıt oranı bildirmişlerdir (52). MHL da her ne kadar standart tutulu alan radyoterapisi ile ilgili yoğun veri bulunmasa da radyoimmünoterapi kullanımı ve sonuçları ile ilgili veri mevcuttur. Ytrium90-Ibrutumomab tiuxetan ile nüks/refrakter olgularda %31 genel yanıt oranı bildirilimiştir (53). Radyoimmünoterapinin immünokemoterapi sonrası konsolidatif amaçlı kullanımı da yanıt oranlarında artışa neden olmuştur. Nüks hastalarda yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre naklinin sonuçları, ilk sıra tedavide uygulanan benzer yaklaşıma göre daha kötüdür. Buna rağmen CIBMTR verilerine göre nüks hastalıkta otolog nakil ile 5 yıllık sağkalım %44 allojeneik nakil ile %32 olarak bildirilmiştir (54). Uzun süreli bir remisyon sonrası nüks gelişen hastalarda başarılı bir kurtarma tedavisi sonrası otolog kök hücre nakli yapılabilir (CR2). Allojeneik kök hücre nskli potansiyel kür ihtimali taşıyan tek tedavi yaklaşımıdır. Azaltılmış yoğunlukta TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

350 2013:3 2 hazırlık rejimleri ile uygulanan allojeneik nakiller bildirilmektedir. Tam ve ark. nın yaptığı bir çalışmada 35 nüks MHL hastasına azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimi ile allojeneik nakil uygulanmış ve 56 aylık ortanca takip süresi sonunda 6 yıllık progresyonsuz sağ kalım %46 genel sağkalım ise %53 olarak hesaplanmıştır (55). Sonuç olarak nüks/refrakter hastalıkta bendamustin-r, bortezomib, lenalidomide, ilk remisyon süresi uzun hastalarda otolog kök hücre veya azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimleri ile allojeneik kök hücre nakli uygulanabilir. Bu aşamada her hastanın mümkünse klinik çalışmalara dahil edilmesi en uygun yaklaşım olarak görülmektedir. Kaynaklar 1. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, Delsol G, De Wolf C - Peeters, Falini B and Gatter KC. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392. 2. Swerdlow SH, C.E., Harris N, et al., WHO classification of Tumors of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC. 2008. 3. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-hodgkin s lymphoma. The Non-Hodgkin s Lymphoma Classification Project. Blood 1997;89:3909-3918. 4. Tiemann M, Schrader C, Klapper W, Dreyling MH, Campo E, Norton A, Berger F, Kluin P, Ott G, Pileri S, Pedrinis E, Feller AC, Merz H, Janssen D, Hansmann ML, Krieken H, Möller P, Stein H, Unterhalt M, Hiddemann W, Parwaresch R; European MCL Network. Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. Br J Haematol 2005;131:29-38. 5. Samaha H, Dumontet C, Ketterer N, Moullet I, Thieblemont C, Bouafia F, Callet- Bauchu E, Felman P, Berger F, Salles G, Coiffier B. Mantle cell lymphoma: a retrospective study of 121 cases. Leukemia 1998; 12:1281-1287. 6. Romaguera JE, Medeiros LJ, Hagemeister FB, Fayad LE, Rodriguez MA, Pro B, Younes A, McLaughlin P, Goy A, Sarris AH, Dang NH, Samaniego F, Brown HM, Gagneja HK, Cabanillas F. Frequency of gastrointestinal involvement and its clinical significance in mantle cell lymphoma. Cancer 2003;97:586-591. 7. Ferrer A, Salaverria I, Bosch F, Villamor N, Rozman M, Beà S, Giné E, López- Guillermo A, Campo E, Montserrat E. Leukemic involvement is a common feature in mantle cell lymphoma. Cancer 2007 109:2473-2480. 8. Gill S, Herbert KE, Prince HM, Wolf MM, Wirth A, Ryan G, Carney DA, Ritchie DS, Davies JM, Seymour JF. Mantle cell lymphoma with central nervous system involvement: frequency and clinical features. Br J Haematol 2009;147:83-88. 9. Türk Hematoloji Derneği Mantle Hücreli Hodgkin Dışı Lenfoma Ulusal Tanı ve Tedavi Kılavuzu. 2012. 10. Bertoni, F. and M. Ponzoni, The cellular origin of mantle cell lymphoma. Int J Biochem Cell Biol 2007;39:1747-1753. 11. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2008;117:5019-5032.

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA 351 12. Vose JM. Mantle cell lymphoma: 2012 update on diagnosis, risk-stratification, and clinical management. Am J Hematol 2012;87:604-609. 13. DiRaimondo F, Albitar M, Huh Y, O Brien S, Montillo M, Tedeschi A, Kantarjian H, Lerner S, Giustolisi R, Keating M. The clinical and diagnostic relevance of CD23 expression in the chronic lymphoproliferative disease. Cancer 2002;94:1721-1730. 14. Bosch F, López-Guillermo A, Campo E, Ribera JM, Conde E, Piris MA, Vallespí T, Woessner S, Montserrat E. Mantle cell lymphoma: presenting features, response to therapy, and prognostic factors. Cancer 1998;82:567-575. 15. Mozos A, Royo C, Hartmann E, De Jong D, Baró C, Valera A, Fu K, Weisenburger DD, Delabie J, Chuang SS, Jaffe ES, Ruiz-Marcellan C, Dave S, Rimsza L, Braziel R, Gascoyne RD, Solé F, López-Guillermo A, Colomer D, Staudt LM, Rosenwald A, Ott G, Jares P, Campo E. SOX11 expression is highly specific for mantle cell lymphoma and identifies the cyclin D1-negative subtype. Haematologica 2009;94:1555-1562. 16. Rosenwald A, Wright G, Wiestner A, Chan WC, Connors JM, Campo E, Gascoyne RD, Grogan TM, Muller-Hermelink HK, Smeland EB, Chiorazzi M, Giltnane JM, Hurt EM, Zhao H, Averett L, Henrickson S, Yang L, Powell J, Wilson WH, Jaffe ES, Simon R, Klausner RD, Montserrat E, Bosch F, Greiner TC, Weisenburger DD, Sanger WG, Dave BJ, Lynch JC, Vose J, Armitage JO, Fisher RI, Miller TP, LeBlanc M, Ott G, Kvaloy S, Holte H, Delabie J, Staudt LM. The proliferation gene expression signature is a quantitative integrator of oncogenic events that predicts survival in mantle cell lymphoma. Cancer Cell 2003;3:185-197. 17. Seto M, Yamamoto K, Iida S, Akao Y, Utsumi KR, Kubonishi I, Miyoshi I, Ohtsuki T, Yawata Y, Namba M. Gene rearrangement and overexpression of PRAD1 in lymphoid malignancy with t(11;14) (q13;q32) translocation. Oncogene 1992;7:1401-1406. 18. Pham LV, Tamayo AT, Yoshimura LC, Lo P, Ford RJ. Inhibition of constitutive NFkappa B activation in mantle cell lymphoma B cells leads to induction of cell cycle arrest and apoptosis. J Immunol 2003;171:88-95. 19. Rudelius M, Pittaluga S, Nishizuka S, Pham TH, Fend F, Jaffe ES, Quintanilla-Martinez L, Raffeld M. Constitutive activation of Akt contributes to the pathogenesis and survival of mantle cell lymphoma. Blood 2006;108:1 668-1676. 20. Fernàndez V, Salamero O, Espinet B, Solé F, Royo C, Navarro A, Camacho F, Beà S, Hartmann E, Amador V, Hernández L, Agostinelli C, Sargent RL, Rozman M, Aymerich M, Colomer D, Villamor N, Swerdlow SH, Pileri SA, Bosch F, Piris MA, Montserrat E, Ott G, Rosenwald A, López-Guillermo A, Jares P, Serrano S, Campo E. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res 70:1408-1418. 21. Bernard M, Gressin R, Lefrère F, Drénou B, Branger B, Caulet-Maugendre S, Tass P, Brousse N, Valensi F, Milpied N, Voilat L, Sadoun A, Ghandour C, Hunault M, Leloup R, Mannone L, Hermine O, Lamy T. Blastic variant of mantle cell lymphoma: a rare but highly aggressive subtype. Leukemia 2001;15: 1785-1791. 22. Ferrer A, Bosch F, Villamor N, Rozman M, Graus F, Gutiérrez G, Mercadal S, Campo E, Rozman C, López-Guillermo A, Montserrat E. Central nervous system involvement in mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2008 19:135-141. 23. Gill S, Wolf M, Prince HM, Januszewicz H, Ritchie D, Hicks RJ, Seymour JF. [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography scanning for staging, response assessment, and disease surveillance in patients with mantle cell lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma 2008;8: p.159-165. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

352 2013:3 2 24. Herrmann A, Hoster E, Zwingers T, Brittinger G, Engelhard M, Meusers P, Reiser M, Forstpointner R, Metzner B, Peter N, Wörmann B, Trümper L, Pfreundschuh M, Einsele H, Hiddemann W, Unterhalt M, Dreyling M. Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27: 511-518. 25. Moller MB, Pedersen NT, Christensen BE, Mantle cell lymphoma: prognostic capacity of the Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Br J Haematol 2006;133: p.43-49. 26. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, van Hoof A, Kluin-Nelemans HC, Pfreundschuh M, Reiser M, Metzner B, Einsele H, Peter N, Jung W, Wörmann B, Ludwig WD, Dührsen U, Eimermacher H, Wandt H, Hasford J, Hiddemann W, Unterhalt M; German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advancedstage mantle cell lymphoma. Blood 2008;111:558-565. 27. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Räty R, Jerkeman M, Eriksson M, Nordström M, Kimby E, Boesen AM, Nilsson-Ehle H, Kuittinen O, Lauritzsen GF, Ralfkiaer E, Ehinger M, Sundström C, Delabie J, Karjalainen-Lindsberg ML, Brown P, Elonen E, Nordic Lymphoma Group. The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) is superior to the International Prognostic Index (IPI) in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood 2010;115:1530-1533. 28. Hartmann E, Fernàndez V, Moreno V, Valls J, Hernández L, Bosch F, Abrisqueta P, Klapper W, Dreyling M, Hoster E, Müller-Hermelink HK, Ott G, Rosenwald A, Campo E. Five-gene model to predict survival in mantle-cell lymphoma using frozen or formalin-fixed, paraffin-embedded tissue. J Clin Oncol 2008;26: 4966-4972. 29. Leitch HA, Gascoyne RD, Chhanabhai M, Voss NJ, Klasa R, Connors JM. Limitedstage mantle-cell lymphoma. Ann Oncol 2003;14:1555-1561. 30. Martin P, Chadburn A, Christos P, Weil K, Furman RR, Ruan J, Elstrom R, Niesvizky R, Ely S, Diliberto M, Melnick A, Knowles DM, Chen-Kiang S, Coleman M, Leonard JP. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1209-1213. 31. Weisenburger DD, Vose JM, Greiner TC, Lynch JC, Chan WC, Bierman PJ, Dave BJ, Sanger WG, Armitage JO. Mantle cell lymphoma. A clinicopathologic study of 68 cases from the Nebraska Lymphoma Study Group. Am J Hematol 2000;64:190-196. 32. Foran JM, Rohatiner AZ, Cunningham D, Popescu RA, Solal-Celigny P, Ghielmini M, Coiffier B, Johnson PW, Gisselbrecht C, Reyes F, Radford JA, Bessell EM, Souleau B, Benzohra A, Lister TA. European phase II study of rituximab (chimeric anti-cd20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 2000;18:317-324. 33. Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS, Grossbard M, Poor C, Janicek MJ, Shipp MA. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol 2002;20:1288-1294. 34. Lenz, G., et al., Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23:1984-1992.

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA 353 35. Foran JM, Rohatiner AZ, Coiffier B, Barbui T, Johnson SA, Hiddemann W, Radford JA, Norton AJ, Tollerfield SM, Wilson MP, Lister TA. Multicenter phase II study of fludarabine phosphate for patients with newly diagnosed lymphoplazmacytoid lymphoma, Waldenstrom s macroglobulinemia, and mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:546-553. 36. Kluin-Nelemans JC, Walewski JHE, et al. R-CHOP versus R-FC followed by Maintenance with Rituximab versus interferon-alfa: Outcome of the first randomized trial for elderly patients with mantle cell lymphoma. blood 2011;2011:439. 37. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, Kofahl-Krause D, Heil G, Welslau M, Balser C, Kaiser U, Weidmann E, Dürk H, Ballo H, Stauch M, Roller F, Barth J, Hoelzer D, Hinke A, Brugger W, Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab in the first-line treatment of patients with indolent and mantle cell lymphomas first interim results of a randomized phase III study of the Stil. blood 2007: 385. 38. Ruan J, Martin P, Furman RR, Lee SM, Cheung K, Vose JM, Lacasce A, Morrison J, Elstrom R, Ely S, Chadburn A, Cesarman E, Coleman M, Leonard JP. Bortezomib plus CHOP-rituximab for previously untreated diffuse large B-cell lymphoma and mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2011;29:690-697. 39. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof A, Gisselbrecht C, Schmits R, Metzner B, Truemper L, Reiser M, Steinhauer H, Boiron JM, Boogaerts MA, Aldaoud A, Silingardi V, Kluin-Nelemans HC, Hasford J, Parwaresch R, Unterhalt M, Hiddemann W. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 2005;105: 2677-2684. 40. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, Broglio KR, Hagemeister FB, Pro B, McLaughlin P, Younes A, Samaniego F, Goy A, Sarris AH, Dang NH, Wang M, Beasley V, Medeiros LJ, Katz RL, Gagneja H, Samuels BI, Smith TL, Cabanillas FF. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-cvad alternating with rituximab plus highdose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23:7013-7023. 41. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Andersen NS, Pedersen LB, Jerkeman M, Eriksson M, Nordström M, Kimby E, Boesen AM, Kuittinen O, Lauritzsen GF, Nilsson-Ehle H, Ralfkiaer E, Akerman M, Ehinger M, Sundström C, Langholm R, Delabie J, Karjalainen- Lindsberg ML, Brown P, Elonen E; Nordic Lymphoma Group 2008:2687-2693. 42. LaCasce AS, Vandergrift JL, Rodriguez MA, Abel GA, Crosby AL, Czuczman MS, Nademanee AP, Blayney DW, Gordon LI, Millenson M, Vanderplas A, Lepisto EM, Zelenetz AD, Niland J, Friedberg JW. Comperative outcome of initial therapy for younger patients with mantle cell lymphoma: An analysis from the NCCN NHL Database 2012;119:2093-2099. 43. Rummel M AJ, Welslau M, et. al. Bendamustine and rituximab (BR) are effective in the treatment of relapsed or refractory indolent and mantle-cell lymphomas: Long term follow up of a phase II study. J Clin Oncol 2007:8034. 44. O Connor OA, Wright J, Moskowitz C, Muzzy J, MacGregor-Cortelli B, Stubblefield M, Straus D, Portlock C, Hamlin P, Choi E, Dumetrescu O, Esseltine D, Trehu E, Adams J, Schenkein D, Zelenetz AD. Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-hodgkin s lymphoma and mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2005;23: 676-684. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

354 2013:3 2 45. Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, Djulbegovic B, Robertson MJ, de Vos S, Epner E, Krishnan A, Leonard JP, Lonial S, Nasta S, O Connor OA, Shi H, Boral AL, Fisher RI. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol 2009;20: 520-525. 46. Friedberg JW, Vose JM, Kelly JL, Young F, Bernstein SH, Peterson D, Rich L, Blumel S, Proia NK, Liesveld J, Fisher RI, Armitage JO, Grant S, Leonard JP. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-hodgkin lymphoma. Blood 2011;117: 2807-2812. 47. Ansell SM, Inwards DJ, Rowland KM Jr, Flynn PJ, Morton RF, Moore DF Jr, Kaufmann SH, Ghobrial I, Kurtin PJ, Maurer M, Allmer C, Witzig TE. Low-dose, single-agent temsirolimus for relapsed mantle cell lymphoma: a phase 2 trial in the North Central Cancer Treatment Group. Cancer 2008;113:508-514. 48. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, Verhoef G, Crump M, Gisselbrecht C, Laurell A, Offner F, Strahs A, Berkenblit A, Hanushevsky O, Clancy J, Hewes B, Moore L, Coiffier B. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:3822-3829. 49. Zinzani PL, W.T., Vose j, et. al., Confirmation of the efficacy and safety of lenalidomide oral monotherapy in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: Results of an international study (NHL-003). Blood 2008:262-267. 50. Wang M, Wagner-Bartak NFL, et. al. Oral lenalidomide plus 4 doses of rituximab induced prolonged remissions in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: A completed phase I/II clinical trial. Ann Oncol 2011: 109. 51. Wang L MP., Blum KA, et. al. The Bruton s tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 is highly active as single-agent therapy in previously-treated mantle cell lymphoma (MCL): Preliminary results of a phase II trial. Blood 2011: 442. 52. Kahl B, Flinn BJI, et al. Significant clinical activity of CAL-101, an iso-for of selective inhibitor of phosphatidylinositol 3 kinase P110D, in patients with relapsed or refractory indolent and mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2011:350. 53. Wang M, Oki Y, Pro B, Romaguera JE, Rodriguez MA, Samaniego F, McLaughlin P, Hagemeister F, Neelapu S, Copeland A, Samuels BI, Loyer EM, Ji Y, Younes A. Phase II study of yttrium-90-ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:5213-5218. 54. Fenske TS, Zhang CjM, et al. Outcome of patients with mantle cell lymphoma undergoing autologous versus reduced-intensity allogeneic transplantation. Ann Oncol 2011:18. 55. Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling M, Alousi A, Hosing C, Kebraei P, Harrell R, Rondon G, Giralt SA, Anderlini P, Popat U, Pro B, Samuels B, Hagemeister F, Medeiros LJ, Champlin RE, Khouri IF. Mature results of th M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood 2009;30:4144-4152.