Folliküler Lenfomada İdame Dr. İbrahim Barışta Antalya, 16 Nisan 2011
REAL Sınıflamasına Göre Prognoz Histolojik Alt Grup 5Yıllık Genel Sağkalım Anaplastik büyük T-/null hücreli % 77 Marjinal zon, MALT % 74 Folliküler % 72 %85 Lenfoplazmasitik % 59 Marjinal zon, nodal % 57 Küçük lenfositik % 51 Primer mediastinal büyük B hücreli % 50 Burkitt benzeri % 47 Diffüz büyük B hücreli % 46 Burkitt % 44 Mantle-cell % 27 T hücreli lenfoblastik % 26 Periferal T hücreli % 25
NHL Mortalitesinde Azalma Molina, Ann Rev Med 2008;59:237-250
Folliküler Lenfomada Rituksimab + Kemoterapi : Cochrane Meta Analizi Folliküler lenfomada genel sağkalım açısından 0.65 7 randomize çalışmadaki 1480 FL olgusu irdelenmiştir 0.65 1 Rituksimab + Kemoterapi Lehine Engert, 2006, Lymphoma Expert Forum
FLIPI Folliküler Lenfoma IPI Yaş <60 60 Hb 12 < 12 LDH N Evre I-II III-IV Nodal bölge 4 > 4 İyi 0-1 Orta 2 Kötü 3 5yıllık OS 10 yıllık OS %91 %71 %78 %51 %53 %36 Solal-Céligny, Blood 2004;104:1258-1265
F2 Prognostik İndeksi F1 Çalışması 1790 olgu, F2 Çalışması 1057 olgu, 115 olgu: İzle & Bekle, 942 olgu: Potansiyel olarak değerlendirilebilir, 832 olgu: Elde tüm 11 değişkene ait veri var Çok değişkenli analiz: Beta-2 > Normal, Hb < 12 gr/dl, Yaş > 60, Kemik İliği Tutulumu Bulunması, Tümör Yükü = En geniş lenf nodu çapı ( 6cm vs.>6cm) Federico, ICML-10 Lugano
Yüksek Tümör Yükü GELF Kriterleri Herhangi bir kitle 7cm 3 nodal bölge, her biri > 3cm Dalak > 17-20cm Hayati organlara bası Malign plevral sıvı veya malign asit B semptomları Performans statüsü > 1 LDH düzeyi yüksek veya beta-2 mikroglobulin >3000ng/mL Sitopeniler (Beyaz küre <1,000 Trombosit <100,000) Lösemik tablo (>5,000 malign hücre)
Relaps / Refrakter Folliküler Lenfomada Remisyon İndüksiyonu ve İdamede Rituksimab: EORTC 20981 Çalışması R A N D O M İ Z E Rituksimab + CHOP, maksimum 6 siklus CHOP, maksimum 6 siklus R A N D O M İ Z E 3 Ayda bir Rituksimab idamesi (2 Yıl süreyle veya relapsa dek) Gözlem Van Oers, ASH 2004 # 586 1
Relaps/Refrakter Folliküler Lenfomada Remisyon İndüksiyonu ve İdamede Rituksimab: EORTC İntergrup Çalışması CHOP (n=188) R + CHOP (n=181) CR 34 (%18)* 55 (%30)* PR 101 (%54) 95 (%53) SD 20 (%11) 14 (%8) PD 18 (%10) 5 (%3) NA 15 (%8) 11 (%6) *p = 0.0004 Van Oers, ASH 2004 # 586 2
EORTC İntergrup Çalışması PFS İdame Tedavisi İçin 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3 Ayda bir Rituksimab İlaçsız izlem, median: 15 ay p < 0.0001 İdame Rituksimab, median: 38 ay 0 1 2 3 4 5 Yıllar Van Oers, ASH 2004 # 586 3
ECOG 1496 Çalışması Yeni tanı folliküler lenfoma 6-8 Kür CVP, en iyi yanıt + 2 kür R CR,PR,SD Gözlem İdame C: 1000mg/m 2, V: 1.4mg/m 2, P: 100mg/m 2 CVP den 4 hafta sonra başlamak üzere, 6 ayda bir 4 doz Rituksimab, 4 kez tekrar
Folliküler Lenfomada Rituksimab İdame ile Gözlem Karşılaştırması: PFS 1.0 0.8 %74 Olasılık 0.6 0.4 %42 Rituksimab idame, n=157 0.2 Median: 4.2 vs 1.5 yıl, p = 0.00003 Gözlem, n=148 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 İdame için randomizasyon sonrasındaki yıllar E1496 çalışması Hochster, ASCO 2004 # 6502
Birinci Basamakta İdamenin Yeri
Folliküler Lenfomada 2 Farklı Şema ile ituksimab Kullanımı: SAKK 35/98 Çalışması Yeni tanı almış 64 olgu, daha önce tedavi almış 138 olgu 4 doz Rituksimab CR,PR,SD (n=151) Gözlem 2 Ayda bir 4 doz Rituksimab
SAKK 35/98: Olaysız Sağkalım (EFS) 1.0 0.8 Olasılık 0.6 0.4 Median 23 ay 0.2 Median 12 ay 0.0 p = 0.002 0 1 2 3 4 5 6 Yıllar Ghielmini, Blood 2004;106:16-23.
Folliküler Lenfomada 2 Farklı Şema ile Rituksimab Kullanımının Uzun Süreli Sonuçları: SAKK 35/98 Median izlem süresi 9.4 yıl Median EFS gözlem için 13 ay, idame için 24 ay (p=0.0012). Kol EFS 5 EFS 8 Gözlem %10 %4 İdame %26 %18 Ghielmini, ASCO 2009 # 8512
Folliküler Lenfomada Uzun Süreli Rituksimab İdamesi: SAKK 35/03 Yeni tanı, kemoterapiye dirençli veya relaps geliştirmiş folliküler lenfoma, n=270 4 doz Rituksimab + 4 doz idame (n= 82) CR PR EFS 4 doz Rituksimab + 5 yıla kadar idame (n=83)
Folliküler Lenfomada Uzun Süreli Rituksimab İdamesi: SAKK 35/03 Güvenlilik Analizi Median izlem süresi: 23 ay Toplam 442 adet hematolojik ve non-hematolojik advers olay izlenmiştir: Grade III : 27 Grade IV : 6 5 Olguda ikinci bir kanser izlenmiştir. 2 Yılı aşan sürede Rituksimab idamesi güvenli görünmektedir. Taverna, ASCO 2009 # 8534 (Poster)
Farklı Rituksimab İdame Şemaları EORTC SAKK GLSG Hainsworth ECOG PRIMA İndüksiyon 6/8 kür İdame 2 yıl
PRIMA Çalışması İndüksiyon İdame Tedavi almamış yüksek tümör yükü olan folliküler lenfoma İmmünokemoterapi 8 x Rituksimab + 8 x CVP veya 6 x CHOP veya 6 x FCM CR/CRu PR Rituksimab idame 375 mg/m 2 8 haftada bir, 2 yıl süreli 1:1 Randomize ITT = 1,018 olgu 1,217 olgu %75 R-CHOP %22 R-CVP %3 R-FCM Gözlem 5 Yıllık ek izlem planlanmıştır Salles, ASCO 2010 # 8004
PRIMA Çalışma Akışı İ ndüksiyon Değerlendirilebilen olgu, n = 1202 R-CHOP, n = 885 Kayıtlı olgu, n = 1217 R-CVP, n = 272 R-FCM, n= 45 Randomize, n = 769 Randomize, n = 222 Randomize, n= 28 İ dame Randomize edilen olgu, n = 1018 Gözlem, n = 513 Rituksimab idame, n = 505 Salles, ASCO 2010 # 8004
Planlı Ara Değerlendirmede Çalışmanın Ana Hedefine (PFS) Ulaşılmıştır Rituksimab idamesi progresyon riskini %50 oranında azaltmaktadır Progresyonsuz olgu oranı 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.50, p<0.0001 %82 %66 0 0 6 12 18 24 30 36 Risk altındaki olgu sayısı Aylar 505 472 443 336 230 103 18 513 469 411 289 195 82 15 Rituksimab idame, n=505 Gözlem, n=513 Salles, ASCO 2010 # 8004
İdame Sonundaki Yanıt Durumu Gözlem n = 398 * Rituksimab n = 389 * Progresif hastalık (PD) 162 (%40.7) 79 (%20.3) Stabil hastalık (SD) 1 (%0.3) 0 (%0) Parsiyel yanıt (PR) 29 (%7.3) 28 (%7.2) Tam yanıt (CR/CRu) 190 (%47.7) 260 (%66.8) Yanıt: İndüksiyon sonu İdame n = 190 n = 258 CR/CRu korunan olgular 153 (%56) 209 (%75) PR/SD iken CR/CRu ya dönüşen olgular 37 (%30) 49 (%45) * Değerlendirilemeyen/verisi yetersiz: Sırasıyla 16 ve 22 olgu Rituksimab idame kolunda değerlendirilemeyen: 2 olgu
PRIMA İzlenen Yan Etkiler 100 Olgu (%) 80 60 40 Gözlem, n = 508 Rituksimab idame, n = 501 20 0 35 52 Herhangi bir yan etki 22 37 Grade 2 infeksiyon 23 <1 16 <1 4 <1 4 Grade 3/4 yan etkiler Grade 3/4 nötropeni Grade 3/4 infeksiyon
PRIMA Sonuçlar 2 Yıl Rituksimab idamesi, ilk basamakta Rituksimab içeren bir kemoimmünoterapi şemasına yanıt veren olgularda, progresyonsuz sağkalımı anlamlı olarak uzatmaktadır. Rituksimab idamesinin yararı tüm alt gruplarda izlenmiştir. İdame sonunda EFS, TNLT, TNCT, ORR, CR oranı gibi ikincil hedeflerde de iyiye gidiş izlenmiştir. Birinci basamak tedavisi sonrası Rituksimab idamesi ile edilen yarar, relaps olgularda hücum tedavisi sonrası verilen Rituksimab idamesi ile elde edilen yarardan daha fazla olmuştur: EORTC çalışmasında R-CHOP sonrasında HR = 0.69 (van Oers, J Clin Oncol 2010;28:2853-2858) PRIMA sonrasında HR = 0.43
PRIMA Çalışmasının Güncellenmiş Sonuçları Randomizasyon sonrası median 36 aylık izlemde Salles, ASCO 2010 # 8004 (Oral) Salles, ASH 2010 # 1788 (Poster)
PRIMA Çalışmasının Güncellenmiş Sonuçları Randomizasyon sonrası median 36 aylık izlemde Salles, ASCO 2010 # 8004 (Oral) Salles, ASH 2010 # 1788 (Poster)
Asemptomatik Folliküler Lenfomada İntergrup Çalışması Bekle ve İzle (Watch & Wait) Evre II-IV, Grade I-II-IIIa, Asemptomatik, Tümör Yükü Düşük, Bulky Olmayan 4 doz Rituksimab 4 doz Rituksimab ve 2 ayda bir 24 ay idame 3 ay
Asemptomatik Folliküler Lenfomada İntergrup Çalışması Ana hedef, bir sonraki kemoterapi veya radyoterapiye kadar geçen süreyi en az 18 ay uzatabilmek. Çalışma başlangıcı 2004, B kolunun kapatılması 2007, hasta alımının tamamlanması 2009, final analiz 2010. 467 Olgu, median yaş 60 %95 Olguda GELF kriterleri ile düşük tümör yükü %42 Olguda kemik iliği tutulumu FLIPI skoru: 0=%9, 1=%26, 2=%41, 3=%22, 4=%2 Ardesna, ASH 2010 # 6 (Plenary)
Asemptomatik Folliküler Lenfomada İntergrup Çalışması (n=467) A - Kolu Bekle ve İzle (n=187) B - Kolu Rx4 (n=84) C - Kolu Rx4 + İdame (n=192) CR/CRu %2 (%4) %43 (%40) %54 (%70) 7. (25.) ayda PR %3 (%4) %30 (%13) %33 (%9) Yeni tedavi %44 %23 %0 Median TTNT 34 ay Ulaşılamadı Ulaşılamadı 48. ayda 3 Yılda tedavi gerekmeme oranı %48 %80 %91 PFS 3 %33 %60 %81 p < 0.001 OS 3 %95 %95 %95 p > 0.05 Ardesna, ASH 2010 # 6 (Plenary)
Asemptomatik Folliküler Lenfomada İntergrup Çalışması p<0.001 p<0.001 Ardesna, ASH 2010 # 6 (Plenary)
Rituksimab, Relapsta Kullanılsa Olmaz mı?
Rituksimab İdamesi ile Gerektiğinde Tekrar Rituksimab Verilmesi Arasında Fark Var mı? 4 Doz Rituksimaba yanıt (CR+PR+SD) veren 90 FL veya SLL olgusunda Rituksimab idamesi ile, Rituksimabın gerektiğinde (relaps sırasında) tekrar kullanılması karşılaştırılmıştır. Median 41 aylık takip süresi sonunda hesaplanan median PFS, idame kolunda daha uzun bulunmuştur (31 aya karşın 7 ay; p=0.007). Ancak, median Rituksimab etkinlik (fayda) süresi idame ve yeniden kullanılma halinde eşdeğer bulunmuştur (31 aya karşın 27 ay; p>0.05). Hainsworth, J Clin Oncol 2005;23:1088-1095
Remisyon başladığı andan, tekrar Rituksimab kullanımı gerekene kadar geçen süre, yani Rituksimab etkinlik (fayda) süresi karşılaştırılmıştır p>0.05 27 ay 31 ay Hainsworth, J Clin Oncol 2005;23:1088-1095
Hızlı Rituksimab İnfüzyonu
İkinci ve Bunu İzleyen Rituksimab Dozları Hızlı İnfüzyonla Verilebilir Grade 3/4 infüzyon reaksiyonu riski en sık ilk infüzyondadır (%7), bu oran daha sonra düşer. İlk infüzyon sırasında sorun yaşanmayan 67 olguda, ikinci ve daha sonraki Rituksimab infüzyonlarında toplam dozun %20 si ilk 30, geri kalan %80 i ise 60 dakikada olmak üzere, toplam 90 dakikada verildiğinde, hastalarda major sorun gözlenmemiştir. %20 Doz 30 dakika %80 Doz 60 dakika Sehn, ASH 2004 # 1407
H.Ü. Onkoloji Gündüz Tedavi Ünitesi Deneyimi İlk kür sonrasında, hızlı Rituksimab infüzyonu uygulanan 75 olgu-372 infüzyon: % 5 vücut sıcaklığında artma % 1 nabız hızında azalma % 2 nabız hızında artma % 8 kan basıncında azalma % 5 kan basıncında artma izlenmiştir Gündoğdu F, Akgedik K, Atay S, ve ark. UKK 2009, Antalya
2 Yıl Süre ile 2 Ayda Bir Rituksimab İdamesi Hem Standart Hem Hızlı İnfüzyon ile Etkili ve Emniyetlidir Çok merkezli, faz IIIb MAXIMA çalışması Yeni tanı veya relaps FL 8 siklus Rituksimab içeren indüksiyon CR/CRu/PR (n=545) CR/CRu 381 (353 olguda CR/CRu korunmuş), PR 164 (11 olguda CR a dönüşmüş), 2 ayda bir idame Rituksimab alarak çalışmayı tamamlayan olgular (n=407, %75) Standart infüzyon hızı: 360 olgu SAE: %0.9 Hızlı infüzyon hızı: 82 olgu SAE: %0.5 Her iki infüzyon hızı: 92 olgu Foa, ASH 2010 # 3945 (Poster)
Subkütan Rituksimab 650-800mg/m 2 doz aralığında kullanılacaktır. Bu form, intravenöz form ile aynı zaman aralıkları ile kullanılacaktır. 10ml, 1200mg
İnfeksiyöz Riskler
Lenfomada Rituksimab İlgili Viral İnfeksiyonlar Üzerine Derleme HBV %39 CMV %23 VZV %9 Diğer %28 Aksoy, Leukemia & Lymphoma 2007;48:1307-1312
Rituksimab Alanlarda Hipogamaglobulinemi ve İdamenin Etkisi Grup Ig Düşük Ig Normal İdame ( ) 44 / 134 (%33) 90 / 134 (%67) İdame (+) 27 / 49 (%55) 22 / 49 (%45) Casulo, ASCO 2010 # 8088
Transformasyon
Transformasyon Yavaş seyirli lenfomaların seyirleri sırasında yılda %3 e varan oranda transforme olma riski vardır. Rituksimabın, transformasyon riskini etkileyip etkilemediği konusunda elde yeterli bilgi bulunmamaktadır. Transforme olguların tedavisinde rituksimab kullanılır, ancak transformasyon sonrası idamenin yeri bilinmemektedir.
Günümüzde Gelinen Nokta
Folliküler Lenfoma 2011 KT KT PFS: ~3 yıl 2.8 yıl 8 x R KT KT 8 x R PFS: ~5 6 yıl 8 x R 2.8 yıl KT KT 8 x R PFS: ~5 6 yıl 8 x R R-idame ~5 yıl KT KT 8 x R PFS: ~7 9 yıl??? ~5 yıl R-idame 8 x R R-idame
Farmakokinetik Çalışmalar 4-5 ay 3-4 ay 3ay Gordan tarafından yapılan çalışma. J Clin Oncol 2005;23:1096-1102. Kahl tarafından rapor edilen ECOG 4402 (RESORT) çalışması idame kolu. ASH 2007 # 3420.