Özefagogastrik Bileşke (ÖGB) Tümörleri Özefagus mu Yoksa Mide Tümörü mü? Neoadjuvan Tedavi Sonrası Evreleme Dr. Nuriye Yıldırım Özdemir IV. Ulusal Gastroenteroloji Cerrahi Kongresi Nisan 2016
Sunu Planı 1. Genel bilgi a. İnsidans ve Sınıflandırma b. Klinik ve Moleküler Farklılıklar 2. Evrelemede Son Değişiklikler 3. Neoadjuvan Tedavi Öncesi Klinik Evreleme 4. Neoadjuvan Tedavi Sonrası Klinik Evreleme
Özefagogastrik Bileşke Tümörleri: Genel Bilgi
İnsidans Sınıflandırma
Özefagus Tümörleri - İnsidans özefagus prostat melanom AC Ca KRK meme Pohl H, et al, Journal of the National Cancer Institute, 2005
Özefagus Tümörleri - İnsidans Özefagus SCC Özefagus adenokarsinoma Özefagus diğer tipler Pohl H, et al, Journal of the National Cancer Institute, 2005
Özefagus Anatomi 1-Servikal özofagus: 15-20.cm Krikoid kartilajın alt kenarından başlar Torasik girişe yani suprasternal çentikte sonlanır 2-Üst torasik özofagus: 20-25.cm Torasik girişten karinaya kadar olan bölümdür 3-Orta torasik özofagus: 25-30.cm Karinadan distal özofagusa kadar olanbölümdür 4-Alt torasik ve abd. özof:30-40.cm Distal özofagusun uzunluğu yaklaşık 3cm dir, bu anatomik bölgeye abdominal özofagus ve özofagogastrik bileşkede dahildir
ÖGB Tümörleri - Siewert Sınıflaması ÖGB kanserlerinin özofagus mu mide kanseri mi olduğu tartışması sürmekte Bu sorunun çözümü için 1996 da Siewert topografik anatomik bir sınıflama önerdi Koşul; Tüm tümörlerin ÖGB invaze etmesi *J Surg Oncol 2005;90:139-46, **Jpn J Clin Oncol 2006;36:364-7, World J Surg 2009;33:95-103, Ann Surg;16:3237-44
ÖGB Tümörleri - Siewert Sınıflaması Tip1: Distal özofagus adenokanseri, tümörün GÖB nin 1-5 cm üzerinde Tip 2: Gerçek kardia adenokanseri, Tm GÖB nin 1 cm üzeri ile 2cm altında Tip 3: Subkardial gastrik kanserdir, Tümör GÖB nin 2-5 cm altında *J Surg Oncol 2005;90:139-46, **Jpn J Clin Oncol 2006;36:364-7, World J Surg 2009;33:95-103, Ann Surg;16:3237-44
Siewert Sınıflaması Siewert et al Annals of Surgery 2000
Klinik ve Moleküler Farklılıklar
Özefagus SCC vs Adeno Ca Semin Radiat Oncol 17:38-44 2006
Özefagus SCC vs Adeno Ca GÖB Tümörleri Daha iyi prognozlu Kötü diyet ile ilişkisi az Özellikle kronik reflü zemininde gelişir (Barret özefagus) Sigara üyküsü daha zayıf Obezite oranı yüksektir Özefagus SCC Kötü prognoz Kötü diyet (sigara, alkol) Düşük sosyoekonoik durum Tylosis Otozomal dominant hastalıklar (palmar keratozis))
Mide Adeno Ca vs ÖGB Tümörleri GÖB tümör insidansı: ABD de son 26 yılda rölatif insidansı beyaz erkeklerde %400, beyaz kadınlarda %300 artmıştır Bang YJ et al. ASCO 2009
Mide Adeno Ca vs ÖGB Tümörleri ÖGB tümörleri Özellikle kronik reflü zemininde gelişir (Barret özefagus) H.P. sıklığı azdır Prognoz daha kötüdür Fazla miktarda gastrik asit maruziyeti vardır Sigara öyküsü daha fazladır Distal Mide tümörleri Reflü ile ilişkisi yoktur H.P ile ilşikilidir Prognoz daha iyidir Atrofik gastrit zemininde gelişir ve gastrik asit salınımı azalmıştır Sigara ve obezite ile ilişkisi zayıftır Herediter faktörler ön plandadır Obezite oranı yüksektir
Gastroözofageal Reflü Hastalığı ÖGR de anahtar mekanizma mukozal enflamasyon Pek çok adenokanser Barrett metaplazisinden köken alır, bu süre genellikle 30 yıldır GÖRH, Batı dünyasında sıklığı %10-20 GÖR hastalarının %6-14 ünde Barrett epitelyumi (BE) gelişir, BE %0,5-1 inde adenokanser gelişir Lin et al, Semin Oncol 2004 Lin et al, Semin Oncol 2004
ÖGJ tümörlerinde Moleküler Farklılıklar ÖGB Tümörleri İntestinal markırları eksprese eder (Villin ekspresyonu %81) CK7+/CK20- cyclin D1 overekspresyonu %40 C-Erb B2 over ekspresyonu %20 Mikrosatellit insitabilite nadir RAS mutasyonu nadir 7q21-22 ve 17q12-21 amplifikasyonu daha sık Özefagus SCC CK 10 ve CK13 (+) CK18-19 (+) ve ileri evre ve büyük boyutla birlikte TGF-α ve EGFR over expresyonu daha sık ve körtü prognozla birlikte C-Erb B2 over expresyonu %0-38 RAS mutasyonu nadir Kromozom 2, 3, 13q, ve 19 kaybı daha sık Mide Adenokasrinomları Aile öyküsü %8-10 pozitiftir (diffüz tipte daha fazla) %40 hastada hipermetilasyon EGF overexpresyonu %20-40, TGF-α %55-60, EGFR % 25-50 C-Erb B2 mutasyonu %20 RAS mutasyonu %10 larda Mikrosatellit insitabilite %20-30 Lin et al, Semin Oncol 2004 Lin et al, Semin Oncol 2004
ÖGJ tümörlerinde Moleküler Farklılıklar Lin et al, Semin Oncol 2004
Özefagus SCC vs Adeno Ca: Prognoz Özefagus adenokarsinom prognozu SCC den daha iyi Semin Radiat Oncol 17:38-44 2006
ÖGB Tümörleri vs Mide Ca: OS 5 yıllık OS %42 vs %37 p=0.02 Zhao et al, Int J Clin Exp Med 2015
ÖGB Tümörlerinde OS Swiert sınıflamasına görede gruplar arasında prognoz farkı gözlenebilmekte Semin Radiat Oncol 17:38-44, 2006
Yıllara göre ÖGB tümörlerinde OS Siewert et, al, Journal of Surgical Oncology (Seminars) 2005
Kısaca.. Son yıllarda insidansı hızla artmaktadır Etyolojisi hem özefagus SCC hemde mide Adenokarsinomundan farklılıklar göstermektedir Bilinen en önemli etyolojik faktör GÖR dür Spesifik bir anatomik sınıflaması mevcuttur (Siewert sınıfalaması), buna göre GÖB tümörü diyebilmek için bileşkenin tm tarafından invazyonu şarttır Hem özefagus SCC hemde mide adeno karsinomlarına göre klinik ve moleküler farklılıklar göstermektedir Prognozu özefagus SCC lere göre daha iyi, mide adeno karsinomlarına göre daha kötüdür
Özefagogastrik Bileşke Tümörleri: Evrelemede Son Değişiklikler
Evreleme 1977 ilk TNM evrelemesi; 3 T vardı (T1 tm uzunluğu 5cm, T2 >5cm, T3 ekstra özofageal kanser yayılımı) 2N, N0 ve N1 3 Evre grubu (Evre 0 ve IV yoktu) Ba grafisi ve rigit özofagoskopi; tek tanı ve evreleme yöntemiydi Evrelemede grupları; amprik ve mide kanseri ile uyumlu değildi Son 4 dekatta; Görüntüleme yöntemlerinde, Özofagoskopide, TNM sisteminde, Cerrahi tekniklerde önemli ilerlemeler oldu 2010 AJCC/UICC, 7.baskısında ÖK ve ÖGBK nin evrelemesi güncellendi ve önemli değişiklikler oldu Yeni evrelemede anatomik değişiklikler; Tis, T4, Bölgesel LN, N sınıflaması M sınıflaması yeniden tanımlandı Anatomik olmayan kanser özellikleri eklendi; Hücre tipi, Tümör derecesi (grade) Tümör lokalizasyonu* evrelemeye eklendi Evreleme grupları sağkalımı daha yansıtır hale geldi
Evreleme Anatomik Değişiklikler: T Sınıflaması Anatomik sınıflamada değişen noktalar Tis tekrar tanımlandı: Daha önce karsinoma insitu denilen Tis yüksek gradeli displazi olarak adlandırıldı T4 subgruplara ayrıldı - T4a çevre yapılara invaze rezektable kanser (plevra, diyafram vb), - T4b, çevre yapılara invaze unrezektable kanser (aort, vertebra, trakea vb) Rice at al. Ann Surg Oncol 2010
Evreleme Anatomik Değişiklikler: T Sınıflaması Mide Ca Özefagus Tm Zhao et al, Int J Clin Exp Med 2015
Evreleme Anatomik Değişiklikler: N Sınıflaması Bölgesel LN; - servikalden çöliağa kadar tüm paraözofageal LN - metastaztik LN larının lokalizasyonuna bakılmaksızın sayısı esas alındı N0: metastatik LN yok N1:1-2 LN metastatik, N2: 3-6 ve N3: 7 metastatik LN!! Bu sınıflama mide kanserleri ile aynı Rice at al. Ann Surg Oncol 2010
Evreleme Anatomik Değişiklikler: N Sınıflaması Mide Ca Özefagus Tm Zhao et al, Int J Clin Exp Med 2015
Evreleme Anatomik Değişiklikler: M Sınıflaması M tekrar tanımlandı; M1a ve M1b tanımlaması kaldırıldı M0:Uzak metastaz yok M1:Uzak metastaz var Rice at al. Ann Surg Oncol 2010
Evreleme Anatomik Değişiklikler: TNM Mide Ca Özefagus Tm Zhao et al, Int J Clin Exp Med 2015
Evreleme Anatomik Değişiklikler Mide Ca Özefagus Tm GÖB tümörleri 7. AJCC TNM sınıflamasına göre özefagus tümörleri ile benzer şekilde sınıflandırılmasına rağmen mide gibi evrelemesine göre ek fayda sağlamamıştır Zhao et al, Int J Clin Exp Med 2015
Evreleme Anatomik Olmayan Değişiklikler Histopatolojik alt tipe göre - Adenokarsinom - Yassı hücreli karsinom SCC ler adenokarsinomlardan daha kötü Prognoza sahip Tümör lokalizasyonuna göre - Üst ÖK: 20 25. cm - Orta ÖK: 26-30. cm - Alt ÖK: 31 40. cm - GÖJ ÖB: Siewerte göre (Tip I, II, III) Histopatolojik grada göre - Grad X: Bilinmiyor - Grad I: İyi - Grad II: Orta - Grad III: Kötü - Grad IV: Undiferansiye (grad 3 SCC bu grup)
Kısaca.. Evrlemesi 7. AJCC ye göre özefagus tümörleri ile birlikte yapılmaktadır Yeni evrelemede klasik anatomik sınıflandırma dışında anatomik olmayan sınıflamada kullanılmaktadır GÖB tümörleri özefagus tümörleri ile benzer şekilde evrelendirmesine rağmen prognozun değerlendirilmesinde ilave bir avantaj sağlamamıştır
Neoadjuvan Tedavi Öncesi Klinik Evreleme
Neoadjuvan Öncesi Hangi tetkikler yapılmalı? Tümörün: Tm, Nod, Met durumunu tesbit edip neoadjuvan için doğru hasta seçimine nasıl karar verebiliriz? Lokal Değerlendirme Endoskopi (Tanısal) EUS CT Uzak Metastaz Taraması CT (Toraks/Abdomen) PET BT Laparoskopi
EUS ile Evreleme
ct Evrelemesi-EUS Özofagus duvarının yeterli, ayrıntılı incelemeye olanak sağlayan tek yöntem Sensitivite ve spesifite oranları T1 %81,6 ve %99,4 T2 %81,4 ve %96,3 T3 % 91,4 ve %94,4 T4 % 92,4 ve %97,4 İncelemenin kalitesinde endoskopistin deneyimi önemli rol oynar Doğruluk oranı %84; T1 %75-82, (%16 büyük evre), T2 %64-85, (%17 büyük, %10 küçük) T3 %89-94, (%6 büyük, %5 küçük) T4 %88-100, (%11 küçük) Gastrointes Endosc Clin North Am 1995,, *World J Gastroenterol 2008, JTCS 2003, Dig Surg 2000, JTCS 2007
ct Evrelemesi-EUS 54 çalışma, 5601 hasta T1-2 tümörü T3-4 tümörden ayırt etmede EUS sensitivite %86, spesifitesi %91 Simon et al, Gastrointest Endosc 2011
cn Evrelemesi - EUS - İAB EUS; bölgesel LN ları için Sensitivitesi %76-89, Spesifitesi %70-85, Doğruluğu %84 N0 için doğruluk %69, N+ için %89 EUS-İAB klinik evrelemenin doğruluğu artar Sensitivitesi %92 Spesifisitesi %93 PPD %100, NPD %86 Gastroenterology 1997Ann Thorac Surg 1999, Gastrointest 1994, WJ Gastroenterol 2008, Expert Rev Anticancer Ther 2011, Br J Cancer 2008,
cn Evrelemesi - EUS Küratif tedaviye aday bazalde pet bt çekilen ve N0 olan 117 hasta: EUS:78 nod (-), 39 hasta nod (+) Güncel tetkiklere rağmen EUS ile LN değerlendirmesi halen prognostik açıdan önemli bilgiler verir Foley et al. Clinical Radiology 2014
cn Evrelemesi-EUS-İAB 54 çalışma, 5601 hasta LN pozitifliğini, LN negatifliğinden ayırt etmede EUS UN sensitivitesi %69, spesifitesi %84 Simon et al, Gastrointest Endosc 2011
BT ile Evreleme
ct Evrelemesi-BT Özefagus duvar katmalarını ayırmada ve transmural invazyon derinliğini tesbit etmede BT nin rolü kısıtlıdır T1 T2: BT T1-2 tümörü ayıramaz ve tümörün düz dış kenarlarının olması ve yağ planının temiz olması durumunda BT ye göre T1-2 tümör olarak ortak isimlendirilir Fuster et al, Clinical Nuclear Medicine 2015
ct Evrelemesi-BT T3 : kitlenin spiküler uzanım göstermesi veya çevre yağ dokuya doğru nodüler olarak ilerlemiş marjin göstermesi olarak tanımlanır BT ile paraözefagial non-tümöral infiltrasyonun tümöral infiltrasyondan ayırmak mümkün olamamaktadır T4: Çevre yapılar ile organlar arasındaki normal yağ planları kaybolduğu durum olarak tanımlanır Bununla birlikte çevre yağ dokunun azlığı durumunda primer tümörün uzanımını değerlendirmek mümkün olmayabilir Fuster et al, Clinical Nuclear Medicine 2015
ct Evrelemesi-BT Tümör T sini tesbit etmede doğruluk oranı %42 Hyung et al, Eur Radiol 2006
cn Evrelemesi-BT LN metastazı olarak kısa aks >1 cm kabul edilir LN için BT nin doğruluk oranı düşüktür. 1 cm altındaki malign lap ları atlar 1 cm üzeri olmasına rağmen enflamasyona bağlı lap ları patolojik kabul eder
cn Evrelemesi-BT 32 Özefagus tümörlü hastanın değerlendirildiği bir çalışma Katu et al, Cancer 2002
cm Evrelemesi-BT Özefagus adenokarsinom veya ÖGJ adenokarsinom: Pospektif Çalışma Räsänen et al, Annals of Surgical Oncology
PET-BT ile Evreleme
ct Evrelemesi-PET/PET-BT Özefagus tm de %92-100 ye ulaşan tutulum vardır Özofagus duvarı ile periözofageal doku ayrımını yeterli doğrulukta sağlayamaz ct sınıflamasında doğruluğu %40 lardadır PET-BT nin en büyük handikaplarından bir bilinen parsiyel volüm etkisidir, bu da tümörün T derinliğini göstermede yetersizliği ile karşımıza çıkar AJR 1997, Clin Radiol 1998, Mol Imaging Biol 2005
ct Evrelemesi-PET/PET-BT ÖGJ tümörlerinde PET pozitifliği varsa daha agressif bir tümör ile karşı karşıya olduğumuzu düşündürür ve genelde de lenf nodu ve uzak met ile birliktedir Katu et al, Cancer 2002
cn Evrelemesi-PET/PET-BT PET-BT nin LN u göstermede sensitivitesi düşük, spesifitesi yüksektir Yun M, et al. J NuclMed. 2005
cn Evrelemesi-PET/PET-BT Lerut et al, Ann. Surg. c December 2000
cm Evrelemesi-PET/PET-BT BT ve EUS ile küratif tedaviye aday 383 özefagus tümörlü hasta, PET sonrası %18.5 da metastatik hastalık tesbit ediliyor Hastaların %44 ü ÖGJ tümörü David et al, World J Surg 2015
Smyth et al. Cancer 2012 cm Evrelemesi-PET/PET-BT 113 non-metastatik mide ve ÖGJ ca. PET-BT de 10 hastada okkült metastaz, Evreleme laparatomisinde 21 hastada peritoneal hastalık tesbit ediliyor. Laparatomideki tesbit metastazların hiçbirini PET-BT görmüyor Met Yeri n Karaciğer Uzak Lenf Nodu Kemik 4 hasta 6 hasta 2 hasta
cm Evrelemesi-PET/PET-BT PET-BT: GÖB tümörlerinde uzak metastazı göstermede sensitivitesi %69-88, spesifitesi %93, genel doğruluğu %84-91 Diğer tetkiklere ilave olarak PET-BT çekilmesi yaklaşık %10-15 hastada ilave metastaz tesbit edilmesini ve tedavi algoritmasının değişmesini sağlayacaktır Ancak peritoneal tutulumu göstermede yetersizdir J Clin Gastroenterol 1998,Cancer 1995, AJNR 1995
Cerrahi Evreleme
Cerrahi Evreleme Özefagus tümörlerinde LN evrelemesinde torakoskopinin kullanılması yüksek doğruluk oranına sahiptir Ancak EUS-FNA yönetiminin kullanılması bu cerrahi yönteminin geniş kullanımını engellemiştir Evreleme torakoskopisinin teknik olarak zor olmasıda göz önüne alındığında rutin olarak klinik pratikte kullanılmamaktadır Varghese Ann Thorac Surg 2013
Cerrahi Evreleme Bentrem et al, Ann Surg Oncol, 2005
Cerrahi Evreleme Society of Thoracic Surgeons Guidelines Class IIB öneri: Lokal ileri (T3/T4) özefagus adenokarsinomu veya ÖGJ Siewert tip III tümörde evreleme laparaskopisi önerilmekte USA ve Avrupa ekolü evreleme amaçlı laparaskopiyi T3 T4 GÖB tümörlerinde önermekteyken, UK distal özefagus tümörleri için önermektedir Varghese Ann Thorac Surg 2013
Kısaca.. ÖGB tümörlerinde EUS Tm ün T ve N ini değerlendirmede diğer tetkiklere kıyasla daha fazla bilgi sağlayabilir BT: Hem uzak metastaz taramasında hemde bölgesel lenf nodlarını göstermede yardımcıdır BT: Tümörün T sini göstermede yetersiz kalmaktadır
Kısaca.. PET-BT: Tümörün T ve Bölgesel N ini göstermede duyarlılığı düşük olmak ile birlikte uzak metastaz taramasında BT ye ilave bilgiler elde etmemizi sağlar Periton metastazlarını göstermede duyarlılığı son derece düşük bir tetkiktir Tanısal laparaskopi periton metastazını göstermede en duyarlı yöntemdir ancak invaziv bir işlemdir
2006 2013 yılları arasında Oxford OesophagoGastric Centre da takip edilen veya bölgesel hastanelerden bu merkeze sevk edilen 953 özefagus veya ÖGJ tümörlü hastada prospektif yapılıyor. 918 PET-BT Tüm hastalara (n:953) bazal BT 798 EUS 397 Laparaskopi Findlay et al. The British journal of surgery 2015
Findlay et al. The British journal of surgery 2015
Neoadjuvan Tedavi Sonrası Klinik Evreleme
Neoadjuvan Tedavi Sonrası Klinik Evreleme ycevre olarak adlandırılır Tedavi öncesi kullanılan yöntemler tamamı ya da modifikasyonları tedavi sonrasıda klinik ve patojik kanıtları elde etmek içinde kullanılabilir EUS ve PET benzer tanısal doğruluğa sahip Ann Thorac Surg 1999;67, Cancer 2004
Neoadjuvan Tedavi Sonrası Klinik Evreleme EUS, tedavi sonrası T sınıflandırmasında yetersizdir (doğruluk oranı:%47-27) En önemli sorun yüksek evrelemedir, çünkü EUS KT/RT nin neden olduğu enflamasyon ve firosizden kanseri ayırt edemez Ann Thorac Surg 2012, Ann Thorac Surg 1999;67, Cancer 2004
Neoadjuvan Tedavi Sonrası Klinik Evreleme EUS tedavi sonrası LN sınıflaması için doğruluğu %49-71. KT+RT sonrası LN çok küçüldüğünden EUS kriterlerinin bunlara uygulanmasıda güçleşmekte Ann Thorac Surg 2012, Ann Thorac Surg 1999;67, Cancer 2004
Neoadjuvan Tedavi Sonrası Klinik Evreleme Neoadjuvan sonrası EUS değerlendirmede doğru evrlemede doğruluk oranı %25 lerdedir Ann Thorac Surg 2012, Ann Thorac Surg 1999;67, Cancer 2004
Neoadjuvan Tedavi Sonrası Klinik Evreleme Prospektif çalışma: 48 hastalık özefagus ve ÖGB tm lü hasta. Hastaların %85 i adenokarsinom Cerfolio et al, Ann Thorac Surg 2012
Neoadjuvan Tedavi Sonrası Klinik Evreleme NCCN Guideline
Kısaca.. Neoadjuvan KRT veya KT sonrası gelişen enflamasyon nedeni ile EUS, BT ve PET-BT tümör ve evreleme ayırıcı tanısını yapmada yetersiz kalmaktadır Neoadjuvan öncesi gerekli tetkikleri yapılan bir hastada neoadjuvan sonrası sadece BT çektirmek yeterli olabilir Önemli olan neoadjuvan tedaviye yanıtı patolojik olarak konfirme etmektir
nyozdemir@yahoo.com