MYELODİSPLAST SPLASTİK SENDROM TEDAVİ PRENSİPLER PLERİ Doç.. Dr. Fevzi ALTUNTAŞ Erciyes Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi 5 Temmuz 2008, Konya
Primum Non Nocere Thomas Sydenham (1624-1689 1689) * DOĞRU TEŞHİS! (Diagnosis must be accurate) * GÜVENLİ ve ETKİN TEDAVİ! (Therapy must be safe as well as effective) * TEDAVİ HASTALIKTAN KÖTÜ OLMAMALI! (The treatment should not be worse than the disease)
Destek Tedavisi
MDS: Kan transfüzyonu Kan transfüzyonlar zyonları Düşük riskli hastalarda temel tedavi yaklaşımı Anemi semptomlarında iyileşme sağlamakta Hb düzeyinin artması ile yaşam am kalitesi artmakta Transfüzyon desteği nasıl yapılmalı? CMV (-) = CMV (-) KAN ÜRÜNÜ Kan ürünleri IŞINLANMALI LOKOSİT AZALTILMIŞ KAN ÜRÜNÜ Kanayan hasta: PLT Lokosit azaltılmış ve ışınlanmış
MDS: Destek Tedavisi Demir şelasyonu: Düşük risk Çok transfüzyon alanlar:~ 20-40 RBC Desferioxamine (sc) veya Deferasirox (oral) Antibiyotik +/- GCSF Tekrarlayan, refrakter infeksiyonlarda
Hematopoetik büyüme faktörleri kimlere verilmelidir? Hangi hastaya ve ne koşulda hematopoetik büyüme faktörleri tedavisi başlan lanmalıdır? Kimler hematopoetik büyüme faktörleri tedavisinden daha fayda görebilir? g Yanıt ihtimali daha yüksek Düşük risk MDS RA ve RARS Tedavi öncesi aylık transfüzyon gereksinimi < 2 ünite Serum EPO düzeyi <500 U/L olan hastalar
MDS: Hematopoetik büyüme faktörleri Sağkal kalım üzerine etkisi yok Yaşam am kalitesini iyileştirir Tranfüzyon gereksinimini azaltmakta MDS hastalarının n %20% 20 30 u u yanıt t vermekte RARS de daha iyi yanıt Yanıt t ihtimali % 38
MDS de Aneminin EPO ve G-CSF G ile tedavisine karar verme modeli Değişken Değer Skor Transfüzyon ihtiyacı Serum EPO düzeyi <2 Ü/ay > 2 U/ay <500 U/L > 500 U/L 0 1 0 1 ASH education Book 2005, p:161-166
MDS de Aneminin EPO ve G-CSF G ile tedavisine karar verme modeli Total skor yanıt 0 %74 1 %23 2 %7 ****Ayda 2 Ü nin üzerinde transfüzyon ihtiyacı ve serum EPO düzeyi 500 U/L ün üzerinde ise EPO tedavisi başarısı düşük
MDS anemi Tedavisinde Darbepoetin (12+ hafta) Hasta (düşük/orta-1) Doz, g/hf, sc HI-Eritroid Major/Minor HI-E hf / GCSF HI-E idame Mannoni 40 (36) 300 60% 47/13% 25% (2/8 pts) 14/16 hasta Musto 37 (33) 150 40% 35/5% -- 13/17 hasta Mannoni et al. Blood 2004:69 Musto et al. Br J Hematol 2004;128:204
İmmün modulatuar ilaçlar lar
MDS: Lenalidomide tedavisi 43 düşük riskli, transfüzyon bağımlı veya asemptomatik MDS RA= 20 RARS= 13 RAEB= 8 RAEBT= 1 KMML= 1 Sitogenetik: Anormal: 20 (12 si; 5q-) Normal: 23 IPSS: Düşük / orta-1= 38 Orta-2 / Yüksek= 5 Önceki tedavi başarısızlığı : Epo 77%, talidomide 30% List et al, New Eng J Med 2005; 352: 549
TEDAVİ= Lenalidomide Doz= 10-25 mg/gün, oral Eritroid yanıt= Major eritroid yanıt= yaklaşık olarak %50 RA/RARS = %50-75 tam yanıt 5q-sendromu = %83 tam yanıt Normal karyotip = %60 tam yanıt IPS düşük/orta-1 = %60 tam yanıt Sitogenetik yanıt= 5q-sendromu= %75 tam sitogenetik yanıt Yan etki= %50-75 hematolojik (nötropeni, trombositopeni) Lenalidomidin 5q- sendromu tedavisinde FDA onayı var List et al, New Eng J Med 2006; 355: 1456-65 65
MDS Talidomid etkinliğini ini araştıran ran çalışmalar Araştırıcı N Doz OR Drop out Raza 83 100-400 %19 %38 Strupp 65 100-500 %56 %15 Musto 40 100-300 %20 %37 Moreno 73 200-1000 %11 %56 Bortolheior 13 100-300 %38 %38 Bouscary 53 200-800 %19 %64 Musto et al Leuk Res 2004;28:325
İMMUNSUPRESİF F TEDAVİ
İmmunsupresyon = CsA MDS-RA sitopenik olgular (n=17) yanıt = %82 (n=14/17) Anemi düzelme Transfüzyon bağımlılığında azalma 4 hastada = her 3 seride tam düzelme Küçük serilerden oluşan çalışmaların yarısından fazlasında benzer oranlarda düzelme HLA Clas-II (HLA-DR): CsA yanıt daha iyi
PNH (+) klon varlığı: immun supresif tedaviye yanıt çok iyi
İmmunsupresyon = ATG NIH Çalışması: 133 MDS hastası; çoğu RA ve orta-1 IPSS risk grubu ATG tek başına Düşük transfüzyon yükü olan ve HLA DR15 (+) olan genç hastalarda yanıt daha iyi Yanıt veren hastalar= Transfüzyon bağımsız hale gelmiş ve Daha iyi sağ kalım oranı göstermiş Trizomi 8 olguların immunsupresif tedaviye yanıtı çok daha iyi İngiliz çalışması; 20 düşük riskli hasta ATG tek başına Yanıt= yaklaşık %50 transfüzyon bağımsız Yanıt süresi = ortanca 16 ay
Immunosupresif Tedavi : ATG±CSA IPSS Orta-1 1 MDS Hastalar Özellik Hasta Yanıt Yüksek olasılık 46 (55%) 70% Düşük olasılık 38 (45%) 0 Toplam 84 38% 60 yaş 51 (54%) 55% >60 yaş 42 (46%) 10% Toplam 93 34% Sloand et al, ASH 2005 05 abstract #2519
İmmunsupresif tedavi İmmunsupresif tedavi Yüksek olasılıklı yanıt = HLA-DR 2/15(+) PNH klon (+) Hipoplastik Genç hastalar (60 yaş altı) MDS-RA Az transfüzyon öyküsü olan hastalar Trizomi 8 olgularında da iyi yanıt
HİPOMETİLE EDİCİ AJANLAR
Hipermetilasyon ve MDS Hipermetilasyon tumor supresör genlerin promotor bölgesinde olur p16ink4a ve p15ink4b çeşitli neoplasmlarda inaktive olduğu bilinen iki gendir... p15ink4b gen promotorunun hipermetilasyonu ile MDS de AML ye dönüşüm arasında ilişki olduğu gösterilmiştir Quesnel et al. Leukemia and lymphoma 1999; vol 35
HİPOMETİLASYON MDS; P14, P15 ve P16 gibi tumor supresor gen ve CDK inhibitörleri gen inaktivasyonu vardır Hipometilasyon yapıcı ajanlar (desitabin ve azasitidin) bu genlerin yeniden aktivasyonunu sağlayarak (tümör supresyon gen aktivasyonu) hücre proliferasyonu ve malign transformasyon önler
MDS de Sağkalım ve p15 Metila lasyon Durumu 100 80 p survival 60 40 Metile Un-metile 20 P =.049 0 0 20 40 60 80 100 120 140 t (months) Quesnel B, et al. Blood. 1998;91:2985-90.
HİPOMETİLASYON 5-azasitidin= azasitidin 5-aza-2 -deoksisitidin= Desitabin DNA metil transferaz inhibisyonu normal veya hipometile yeni DNA sentezlenmesi aberan metilasyonla sessizleşmiş genin yeniden ekspresyonu
5-azasitidin Randomize, konrollü klinik çalışma sonucu FDA onayı almıştır Azasitidin ile destek tedavisi kıyaslandığında; Transfüzyon ihtiyacında azalma Lösemik transformasyon zamanında geçikme Yaşam kalitesinde iyileşme Ancak yaşam avantajı sağladığı gösterilememiş Vidaza ile RAEB-1 ve RAEB-2 de daha iyi sonuçlar alınmış Silverman, L. R. et al. J Clin Oncol 2002; 20:2429-2440
5-azasitidin vs Destek tedavisi AML transformasyon veya ölüm zamanı Silverman, L. R. et al. J Clin Oncol 2002; 20:2429-2440
5-azasitidin vs Destek tedavisi Sağkalım Silverman, L. R. et al. J Clin Oncol; 20:2429-2440 2002
HİPOMETİLASYON: 5-Azasitidin 75 mg/m2/gün SC x 7 gün (4 haftada bir) x 4 OR= >% 60 TR= >% 6 Yan etki= Bulantı, kusma ve myelosupresyon
HİPOMETİLASYON: Desitabin Desitabin 40-50 mg/m2/gün x 3 gün (6 haftada bir) 4-8 siklus OR= % 49 * Myelosupresyon! *! Sitogenetik remisyon Desitabin 20 mg/m 2, 1 saat IV x 5 gün (ayda bir) veya 10 mg/m2/gün IV x 10 gün (ayda bir) OR = % 72 TR= % 34 Düşük doz Desitabin 5 mg/m2/gün x 10 gün (ayda bir)
Decitabine yanıt t : Subgruplar Toplam yanıt oranı (CR+PR) IPSS subgrupları Orta-1 Orta-2 Yüksek Risk Önceki MDS tedavisi Evet Hayır De novo MDS Evet Hayır Decitabine (n = 89) 14% 18% 17% 15% 17% 17% 16% Destek tedavisi (n = 81) 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% Study D-0007
SİTOTOKSİK K TEDAVİ
Sitotoksik tedavi Düşük doz ARA-C = 10-20 mg/m2/gün, devamlı IV infüzyon yada 12 saatte bir SC uygulama Remisyon sürelerinin kısa, sitopenilerin düşük dozlarda bile ağır olması ve uzun sürmesi, tedaviye ilişkin kayıpların sık bildirilmesi bu tedavi kararını daha da güçleştirmektedir Belli oranda yanıtlar oluşturabilir Metaanaliz sonucu = toplam yanıt %37 fakat kısa süreli JCO 2007;20:2481
Sitotoksik tedavi AML de kullanılan kombinasyon KT rejimleri İleri yaş nedeniyle sınırlı kullanım Yanıt = Daha az MDS de = %40-60 iken AML de = %70-80 Nüks oranları= Daha fazla MDS de = %90 iken AML de = %65-80 Remisyonda kalma süresi = Daha kısa Yüksek doz KT uygulanan çoğu yüksek riskli MDS hastaları= Hastaların %10 u = 3 yıl yaşamakta Normal karyotip yada iyi sitogenetik bulgulara sahip Genç RAEB olguları
Sitotoksik tedavi 2008-Özet= Yoğun KT kararı; 1. Genç 2. Yüksek riskli 3. Uygun vericisi olmayan hastalar için düşünülmelidir
KÖK K HÜCRE H TRANSPLANTASYONU
MDS: ALLOJENİK K KHT MDS için kür sağlayabilecek tek tedavi yöntemidir Hastaların çoğunun ileri yaş Kısıtlı sayıda yapılabilmekte Az sayıda hasta uygun donor bulabilmekte KHT Sonuçları; %40-60 uzun süreli DFS veya tam kür RAEB de nüks oranı yüksek ve başarı düşük Tedaviye bağlı MDS de başarı daha düşük HLA tam uyumlu kardeşten yapılan nakil daha başarılı Transplantasyona bağlı morbidite - mortalite = %30-50
MDS: ALLOJENİK K KHT Genç, Genel durumu iyi, ek hastalığı olmayan, RA ve RARS, iyi sitogenetik özelliklere sahip, düşük-orta risk grubu (IPS) ve hastalığın erken dönemlerinde sonuçlar daha iyi
MDS: ALLOJENİK K KHT Düşük k riskli MDS hastalarında tanıdan sonra erken dönemde d yapılan KİT K T daha başar arılı? Düşük riskli ve orta-1 MDS hastasında ne zaman allo-kht yapılmalı? Normalde rutinde önerilmiyor Yeni sitogenetik anomali ortaya çıktıysa Klinik önemli sitopeni gelişiminde Yüksek risk grubuna çıktıysa
MDS: OTOLOG KHT Vericisi olmayan orta - yüksek riskli hastalarda KT yi takiben oto-kht; Düşük TRM Alternatif bir tedavi yaklaşımı
DİĞER TEDAVİ SEÇENEKLER ENEKLERİ
ARSENİK K TRİOKS OKSİD 0.25 mg/kg/gün x 5 gün (hafta) x 2 hafta 2 hafta ara Küçük çalışmalarda etkinliği araştırılmış; Talidomid ile kombine kullanıldığı çalışmada 7/28 (%25) Hematolojik yanıt Tek ajan olarak kullanıldığı çalışmada ise 13/50 (%25) yanıt Yanıtlar çoğunlukla eritroid seride ancak transfüzyon bağımlılığını azaltamamış Yan etki= önemli myelosupresyon, QT uzama, AV tam blok, hipoksi ve sırt ağrısı
Farnesil transferaz inhibitörleri Tipifarnib= Ras ın potent oral inhibitörü MDS patofizyolojisinde rol alan diğer sinyal yollarını module etmekte Klonal supresyon yaratmakta MDS de (ve AML) faz-i ve faz-ii çalışmalar; %23 ü tam veya kısmi yanıt Çok merkezli Faz-II çalışmada; RAEB li hastalar (yaşlı AML hastaları)= %44 hematolojik yanıt 5.5 ay süren yanıt Tedavi ile ilişkili mortalite %7 Toksisite= myelosupresyon, halsizlik ve mental konfüzyon
AMİFOST FOSTİNE ORGANİK THİOLLER=AMİFOSTİNE= Ethyol Hematopoetik progenitör hücreyi koruduğu İnflamatuar sitokin oluşumunun suprese ettiği Sitoprotektif bir ajan olduğu Hücrelerin çoğalmasını uyardığı Apoptoza yatkınlığı azaltır = Anti-apoptozis Doz= 200 mg/m2 x 3 / hafta İyi tolere edilmekte MDS li hastalarda hematolojik yanıt?
MDS diğer tedavi yöntemleriy Pridoksin = INF= Sadece RARS lı hastaların bir bölümünde faydalı olabilmekte Diferansiye edici etkiye sahip MDS de bozuk olan NK hücre aktivitesini uyarabilmekte Retinoidler= Diferansiye edici etkisi gösterilen retinoidlerin MDS deki uygulamalarından sağlıklı bir yorum yapmak güçtür Vitamin-D= (1-25dihidroksi D) 2 ug/gün, oral kullanıldığında hiperkalsemi gelişmeden hafif bir trombosit ve lokosit artışı sağladığı bildirilmektedir ATRA+alfatokoferol+EPO kombinasyonları
MDS diğer tedavi yöntemleriy Hiposellüler ilikli MDS olgularında; 3 aylık bir testesteron enanthane 7-10 mg/im/hafta yararlı olabilir Danazol kullanımın trombositopenide düzelmeler sağladığı bildirilmektedir Kortikosteroid tedavisi önerilmemektedir
ALT GRUPLARA GÖRE G VE RİSK TABANLI TEDAVİ
MDS: Terap Terapötik k olarak hedeflenen alt tipler RARS GCSF + Epo 5q Sendromu Lenalidomide Hipoplastik MDS/PNH (+) veya HLA-DR15+ Immunosuppresyon (ATG, CSA)
Del (5q) anomalisi: Lenalidomide Non-del (5q) ve semptomatik anemi: Serum Epo <500: NCCN MDS Önerisi: IPSS düşük/orta-1 -/+ RS = Epo/Darbepoetin +/- GCSF Serum Epo >500: HLA-DR15+ MDS/ Hipoplastik MDS/ PNH klonu (+) MDS= ATG -/+ CSA HLA-DR15(-) = Azasitidine / Decitabine Trombositopeni, nötropeni= Azasitidine / Decitabine Non-responsive/progressive hastalık/diğer sitopeniler Azasitidine / Decitabine, ATG KHT düşün (orta-1; yaş, PS bağımlı) Klinik çalışma
NCCN MDS Önerisi: IPSS orta-2/y 2/Yüksek KHT adayı (yaş, PS, verici varlığı) Sibling, MUD KHT: Standart vs Nonmyeloablative Azasitidine (Decitabine) / Induksiyon KT Klinik Çalışma KHT adayı değil (yaş, PS) Azasitidine (Decitabine)/ Induksiyon KT Klinik Çalışma
MDS Tedavi Seçenekleri enekleri Düşük Risk Yüksek Risk (Low, Int-1) (Int-2,High) Genç Hasta Klinik çalışma Büyüme faktörleri ATG Kemoterapi Thalidomid MTIs (e.g. AZA) CC5013 KİT Klinik çalışma MTIs (e.g.,aza) KİT Yaşlı Hasta Klinik çalışma Büyüme faktörleri ATG Thalidomid MTIs (e.g., AZA) CC5013 Klinik çalışma MTIs (AZA) Source: E. Estey, MD, R. Stone, MD, A. List, MD, S Gore, MD Araştırma alanı