ABLATİF OLMAYAN ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: ENDİKASYONLARI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2011: 1 1 Dr. Burak Uz Dr. Hakan Göker Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hematoloji Bilim Dalı, Ankara e-mail: hgoker1@yahoo.com Tel: 0312 305 15 43 Anahtar Sözcükler Miyeloablasyon, ablatif olmayan hazırlık rejimi, graft-versus host hastalığı, antijen sunan hücre, tüm vücut ışınlama ABLATİF OLMAYAN ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: ENDİKASYONLARI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR ÖZET Yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi ile yapılan allojeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonu, belirli endikasyonlarda olmak şartıyla akut ve kronik lösemiler, lenfomalar, ve multiple miyelom gibi hematolojik neoplazilerde uygulanmaktadır. Ayrıca, renal hücreli karsinom ve göğüs kanseri başta olmak üzere solid tümörler, çeşitli metabolik ve otoimmün hastalıklarda da tercih edilebilmektedir. İşlem öncesi hastaların seçimi, uygulanacak hazırlık rejimi ve dozları, işlem sonrası dönemde meydana gelebilecek komplikasyonlar ve bunlarla mücadele yöntemleri bu makalenin konusunu oluşturmaktadır. Giriş Günümüzde miyeloablatif kemoterapiyi takiben uygulanan otolog veya allojeneik kök hücre transplantasyonu, seçilmiş hematolojik neoplazilerde temel bir tedavi yöntemi haline gelmiştir. Yüksek doz tedavi ile hem rezidüel hastalığı ortadan kaldırmak hem de hastanın immün sistemini baskılayarak allograftın reddini engellemek amaçlanmaktadır. Fakat miyeloablatif dozda- 154

ABLATİF OLMAYAN ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: ENDİKASYONLARI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR 155 ki tedaviler uzamış pansitopeni ve immünsupresyona yol açarak istenmeyen komplikasyonlara (nötropenik ateş, kanama) yol açabilir. Ayrıca böbrek, karaciğer, bağırsak ve akciğerlerde de çeşitli yan etkilere neden olabilir. Bununla birlikte allograftlama, tümör hücresi içermeyen allograftların kullanılmasına ve graft-versus-leukemia (GVL) etkilerine rağmen, otograftlamaya nazaran daha kötü sağkalım oranlarına sahiptir. Bunun temel nedeni ise transplantasyonla ilişkili mortalite (TRM) oranlarının daha yüksek oluşudur. Allojeneik graft-versus-tümör (GVT) etkisi ve daha az toksik dozlar kullanılarak, lenfoma ve diğer hematolojik neoplazilerin tedavisinde daha iyi sonuçlar elde edilebilir (1). 2000 li yıllardan önce mini veya mikro-transplant adıyla anılan indirgenmiş yoğunluklu ya da yoğunluğu azaltılmış (RIC= reduced intensity regimen) allojeneik (Allo) hematopoetik kök hücre naklinde (HKHN), kullanılan ilaçlar daha düşük doz ve sürede kullanılmaktadır. Buradaki temel amaç, toksisiteyi azaltmak ve graftın immün etkisinden yararlanabilmektir (2). Daha az toksik hazırlık rejimleri ile yeterli immünsupresyon sağlanarak, allojeneik engrafman oluşumu ve sonrasında meydana gelen GVT etkisi ile maliniteyi ortadan kaldırmak amaçlanmaktadır (1). İmmünsupresif tedavinin erken dönemlerde kesilmesi (transplant yapılan hastanın klinik durumuna göre +60-90. günden itibaren tedricen azaltılarak 2-3 ay içinde) ve/veya donör lenfosit infüzyonu (DLI) ile bu etki maksimize edilebilir. Fakat ileri yaş ve siklosporin (CsA) tedavisinin erken dönemde kesilmesine bağlı olarak %15-20 civarında ortaya çıkan ciddi akut graft-versus host hastalığı (GVHH), bu hastalarda DLI yı imkansız hale getirmiştir. Diğer taraftan periferik kan HKHN hastalarının yaklaşık yarısında kronik GVHH yi indüklemektedir. Bu durum her ne kadar hastalık kontrolünü sağlamada iyileştirici bir faktör olsa da, hastanın yaşam kalitesini oldukça kötü etkilemektedir (2). Yoğunluğu azaltılmış allojeneik hematopoetik kök hücre naklinin (RIC- AlloHKHN), miyeloablasyon uygulanamayacak (yaşlı, performansı kötü, fungal enfeksiyon öyküsü olan) bazı hematolojik maliniteli hastalarda uygulanabilecek bir tedavi yöntemi olduğu belirtilmiştir (3). 2001 de yapılan 2. Avrupa Kemik İliği Transplantasyonu (EBMT) Çalıştayı nda, RIC-HKHN nin 50 yaş üzerinde tercih edilebileceği, fakat 50 yaş üzerindeki sonuçların 50 yaş altına nazaran daha kötü olduğu vurgulanmıştır (2). Tercih edilen kök hücre kaynağı periferik kan, donör tipi ise HLA uyumlu kardeştir (4). GVHH profilaksisi için daha ziyade CsA + metotreksat (MTX) veya CsA + MMF (mikofenolat mofetil) tercih edilmektedir. GVHH riskini azaltmak içinse bazı programlarda anti-timosit globulin (ATG) veya CAMPATH kullanılabilir. RIC-HKHN uygulanan toplamda 154 akut lösemi ve 270 kronik lösemi hastası incelendiğinde; ortalama yaşın 50, TRM nin akut lösemi grubunda %20, kronik lösemi grubunda %22, III-IV. derece akut GVHH insidansının sırasıyla %10 ve %14, yaygın kronik GVHH insidansının ise her iki grupta da %40 olduğu belirtilmiştir (2). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

156 HematoLog 2011: 1 1 2003 yılındaki 3. EBMT Çalıştayı nda ise temel olarak 3 konu üzerinde durulmuştur. Yaş, GVHH ve DLI infüzyonları. Bunlardan yaşın sağkalım üzerindeki etkisinin negatif yönde olduğu, GVHH etkisinin araştırılması gerektiği ve minimal rezidüel hastalığa karşı DLI nın kuvvetli bir araç olduğu yönünde kanıtlar elde edilmiştir. 1800 ün üzerinde hasta içeren çalışmaların sonuçlarına göre, III-IV.derece akut GVHH insidansı %11, yaygın kronik GVHH insidansı %22, TRM oranı (1. yılda) %20, sağkalım %60 ve relaps oranı %31 dir. Transplantasyon anındaki hastalık durumu da çok önemlidir. 2001 deki sonuçlarla karşılaştırıldığında özellikle yaygın kronik GVHH sıklığındaki yarıya yakın azalma dikkat çekicidir. Hazırlık rejimlerinde benzer olarak fludarabin (FLU) le birlikte azaltılmış dozda miyeloablatif bir ajan (busulfan, TBI, thiotepa veya melphalan) kullanılmıştır. Çoğu transplatasyon (%77) HLA eş uyumlu kardeşlerden yapılmış ve temel kök hücre kaynağı olarak periferik kan tercih edilmiştir (%90) (4). Antijen Sunan Hücreler (APC) Hayvan deneylerinden elde edilen sonuçlara göre, artan yaşla birlikte akut GVHH sıklığının artmaktadır. Bu durum artmış gastrointestinal sistem hasarı ve tümör nekroze edici faktör α düzeyleriyle ilişkili olabilir. Alıcının yaşı ile birlikte vericinin yaşı da GVHH gelişiminde önemlidir. Vericinin yaşı arttıkça akut GVHH sıklığı da artmaktadır. CD8 akut GVHH de, CD4 ise kronik GVHH de kilit mediatörlerdir. Vericinin APC leri kronik GVHH nin uyarılmasından sorumluyken, rezidüel alıcı APC leri ise CD8 T hücreleri tarafından yönetilen akut GVHH nin başlatılması için gereklidir. Farklı olarak, hem alıcı hem de verici APC leri CD4 aracılı kronik GVHH yi başlatabilirler (5). GVHH ve DLI sonrası GVL nin başlatılmasından alıcı tipte APC ler sorumludur, erken ve uzun dönem kimeralardaki düzenlemeden regulatuar T hücreleri sorumludur (6). GVHH ye bağlı hedef organ hasarı, hedef hücrelerde alloantijen ekspresyonunu gerektirmemektedir. İnflamatuar sitokinlerin engellenmesi ile CD4 aracılı GVHH nin efektör fazı önlenebilir (7,8). GVHH RIC-HKHN sonrası II-IV. derece akut GVHH gelişme sıklığının konvansiyonel transplantasyondan farklı olmadığı yönünde yayınlar vardır. II-IV. derece GVHH riski %31, III-IV. derece GVHH riski %11, yaygın kronik GVHH insidansı ise %25 tir. Bununla birlikte, II-IV. derece akut GVHH sıklığının daha az, fakat tedavi gerektiren kümülatif kronik GVHH sıklığının ise benzer olarak bulunduğu bir çalışmada, transplantasyondan 6-12 ay sonra non-ablatif grupta daha yaygın cilt ve daha ciddi bağırsak morbiditesi ile karşılaşılırken, karaciğer morbiditesi ise daha az gelişmiştir (9). Tercih edilen profilaksi CsA ve MTX kombinasyonu olmakla birlikte, CsA ve MMF veya yalnızca CsA şeklinde

ABLATİF OLMAYAN ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: ENDİKASYONLARI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR 157 de olabilir. Bununla birlikte, bazı programlarda T-hücre antikorlarının (ATG, alemtuzumab) kullanıldığı ve GVHH riskinin azaldığı bildirilmektedir. Bir Fransız çalışmasında, ATG dozu >2,5 mg/kg dozda kullanıldığında II- IV. derece akut GVHH sıklığının yarı yarıya azaldığı, buna karşılık kök hücre kaynağı olarak periferik kan tercih edilenlerde kronik GVHH sıklığının 3 kat arttığı tespit edilmiştir. Ayrıca GVHH gelişiminin daha düşük relaps oranları ile birlikte olduğu anlaşılmıştır. Bir İngiliz çalışmasında ise alemtuzumab kullanımının düşük akut ve kronik GVHH sıklığı ile birlikte olduğu bildirilmiştir. Buna göre II-IV. derece akut GVHH %14, III-IV. derece akut GVHH %4 ve kronik GVHH sıklığı ise %5 olarak bildirilmiştir (4). Başta Alemtuzumab olmak üzere T-hücre antikoru içeren hazırlama rejimlerinde, fırsatçı enfeksiyonların ve özellikle %85 lere varan insidansıyla CMV enfeksiyonunun unutulmaması gereklidir (10). İn vivo T-hücre deplesyonu (TCD) ile GVHH nin eliminasyonu, karşımıza antitümöral etkinliğin kaybı olarak çıkabilir. Manipüle edilmemiş periferik kan elemanlarının kök hücre kaynağı olarak kullanılması ise hastayı akut ve kronik GVHH gelişimi riskine maruz bırakabilir. Bu durumda ise transplantasyon öncesi T-hücre antikorlarının kullanımı ve transplantasyon sonrası erken dönemde DLI infüzyonu gündeme gelebilir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ DLI RIC-HKHN işleminin allojeneik etkisini arttırabilmek amacıyla; kök hücre kaynağı olarak periferik kan kullanımı, GVHH profilaksisinin erken dönemde kesilmesi ve DLI infüzyonu uygulanabilir. İndolan düşük dereceli lenfomalarda DLI infüzyonları sonrası, yüksek dereceli lenfomalara oranla daha fazla tam remisyon oranları gözlenmektedir. DLI işleminin çeşitli dezavantajları da bulunmaktadır. Bunlar: 1. DLI, minimal rezidüel malign hücrelere karşılı etkili bir yöntem iken, bulky ve hızlı büyüyen tümörlerde etkisi sınırlıdır. 2. DLI, GVHH gelişmeyen ve identik ikiz gibi davranan bazı hastalarda etkisizdir. 3. Ciddi GVHH tablosu olması halinde DLI yüksek risk taşır ve antitümör etkisi minimaldir. 4. Mismatch HKHN sonrası DLI yüksek risklidir. Bununla birlikte DLI etkisini arttırmak amacıyla; 1. HLA uyumlu transplantlarda DLI dozlarını arttırma, 2. DLI öncesi hastayı siklofosfamid (CY) veya FLU ile tedavi etme, 3. Donör lenfositleri içine intihar geni karıştırma, 4. Donörün peptid immünizasyonu sonrası tümör hücrelerine hedefli DLI kullanma,

158 HematoLog 2011: 1 1 5. Tam uyumlu donörlerden allojeneik natural killer (NK) ve NK-T-hücresi kullanarak, GVHH ye yol açmadan NK hücrelerinin GVL etkilerini açığa çıkarma gibi işlemler denenmiştir (4). Yaşın Etkisi 60 yaş üzerindeki hastalarda da RIC-HKHN uygulanabilir bir yöntemdir. Hazırlık rejimi olarak; FLU 150 mg/m 2 + BU 10 mg/kg (miyeloid neoplazilerde), FLU 150 mg/m 2 + MEL 140 mg/m 2 (lenfoid neoplazilerde) kullanılmaktadır. Aynı rejimin uygulandığı genç hastalara kıyasla, mortalite daha yüksek, sağkalım ise daha düşüktür. Bu nedenle 60 ve üzeri yaş grubunda hazırlık rejimlerinde daha fazla doz azaltması yapılması ve kronik GVHH kontrolünün daha iyi sağlanması önem arzetmektedir (4). EBV ve EBV İlişkili Lenfoproliferatif Hastalık EBV reaktivasyonu için risk faktörleri arasında ATG kullanımı ve CD34+ sayısının >1,36 x 10 6 hücre/kg olması (11) sayılabilir. TCD yapılan allojeneik transplant hastalarında, EBV viral yükü arttıkça EBV ilişkili lenfoproliferatif hastalık (LPD) riski artmaktadır. Allo-HKHN sonrası EBV ilişkili LPD riskini arttıran diğer faktörler; TCD, ATG kullanımı ve kronik GVHH dir. Allojeneik HKHN sonrası dönemde yüksek riskli hastalarda preemptif rituximab kullanımı ile EBV ilişkili LPD gelişiminin önlenebileceğine dair vaka sunumları mevcuttur (12). Parsiyel TCD uygulanmış Allo-HKHN sonrası, EBV spesifik CD8+ T hücrelerinin yeniden ortaya çıkışı 3-6 ayı bulmaktadır. Bu durum ATG kullanımı ile geciktirilebilir. Allojeneik HKHN sonrası erken dönemde (2-3. ayda) CD8+ T hücreleri ortaya çıkmamış olacağından, özellikle yüksek (>1000 genom/ml) EBV viral yüküne sahip bireylerde, bu dönemde EBV ilişkili LPD gelişme riski artacaktır (4). İmmünsupresif İçeren Hazırlama Rejimleri Bu rejimler kök hücre üzerinde uzun dönem toksik etkileri olmayan CY, FLU ve T-hücre karşıtı antikorlardan oluşur. KLL ve düşük dereceli lenfoma hastalarında FLU ve CY bazlı RIC rejimi kullanılmış ve kemosensitif ve düşük tümor yüküne sahip hastalarda RIC-HKHN nin engrafman sağlayabileceği ve GVL etkisi ile tedavi edici rolü olabileceği gösterilmiştir (13). RIC Hazırlık Rejimleri Busulfan (BU) ve tüm vücut ışınlaması (TBI) gibi hem kök hücre hem de tümör hücreleri üzerinde sitotoksik etkiye sahip ajanlar kullanılmaktadır. FLU kombinasyonlarda genellikle yer almaktadır. EBMT Çalıştayı nda 4 temel rejimden bahsedilmektedir (2).

ABLATİF OLMAYAN ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: ENDİKASYONLARI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR 159 TBI (200 cgy) Yüzdokuz hastalık geniş bir Alman serisinde, TBI 200 cgy ve IV (intravenöz) FLU 90 mg/m 2 den oluşan hazırlık rejimi sonrası HLA identik kardeşlerden manipüle edilmemiş periferik kan transplantasyonu yapılmıştır. CsA ve MMF ile GVHH profilaksisi uygulanmıştır. Kronik GVHH sıklığının yüksekliği (%50) manipüle edilmemiş periferik kan kullanımı, ileri yaş (50) ve CsA dozunun erken azaltılması/kesilmesine bağlanmıştır (14). Günümüzde çeşitli bilimsel gruplar tarafından aşağıda belirtilen hazırlık rejimleri de kullanılmaktadır (2): TBI 500 cgy + CY 60 mg/kg (Fransız SFGM Grubu) TBI 400 cgy + FLU 90 mg/m 2 + CY 60 mg/kg (Münih Grubu) TBI 100 cgy + tiyotepa (THIO) 10 mg/kg + CY 100 mg/kg (Genoa Grubu) Melfalan (MEL) 200 mg/m 2 Otolog KİT TBI 200 cgy + FLU 90 mg/m 2 (MM hastaları için) TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ BU (8 mg/kg) + FLU (125-160 mg/m 2 ) + ATG Slavin ve ark. 26 hastalık serilerinde, BU 8 mg/kg, FLU 125 mg/m 2 ve ATG den oluşan hazırlık rejimini takiben HLA identik kardeşlerden periferik kök hücre transplantasyonu uygulamışlardır. Bu protokolle kronik GVHH sıklığının daha düşük oluşu (%34) dikkat çekicidir (15). THIO (10 mg/kg) + CY Ramiola ve ark. 33 hastalık serilerinde hazırlık rejimi olarak THIO 10 mg/kg (-5. günde) ve CY 100 mg/kg (-3 ve 2. günlerde; 50 mg/kg) kullanmışlardır. HLA-identik kardeşlerden allojeneik transplantasyon sonrası akut GVHH sıklığındaki düşüklük (%2), muhtemelen post-graft CsA ve MTX tedavilerinin erken dönemde kesilmemesine bağlanmıştır. Bu hazırlık rejiminin bir varyasyonu olan THIO 10 mg/kg + CY 60 mg/kg + FLU 60 mg/m 2 kombinasyonu, İtalyan GITMO Grubu tarafından düşük dereceli lenfomalarda kullanılmaktadır ve %6 gibi oldukça düşük TRM oranları ile ilişkili bulunmuştur. THIO 10 mg/kg + FLU 120 mg/m 2 kombinasyonu ise miyelodisplazili hastalarda tercih edilmektedir (2). MEL (140 mg/m 2 ) + FLU + CAMPATH 1H Kottaridis ve ark. çoğu yüksek risk faktörü taşıyan ve önemli bir kısmında (19 hasta) öncesinde başarısız transplant öyküsü olan 44 hastadan oluşan serilerinde, hazırlık rejimi olarak CAMPATH-1H 20 mg/gün (-8 ve 4. günler arasında), FLU 30 mg/m 2 (-7 ve 3. günler arasında) ve MEL 140 mg/m 2 (-2. günde) uygulamışlardır. Transplant sonrası vakaların büyük kısmında (%86) GVHH profilaksisi amacıyla CsA kullanılmıştır. GVHH yaşanmaması hazırlık rejiminde CAMPATH 1H kullanılmasının bir sonucu olarak yorumlanmıştır. Bu monoklonal antikor (anti CD-52), hem alıcı hem de donör hücrelerinde

160 HematoLog 2011: 1 1 TCD yaparak daha düşük GVHH insidansına ve daha sık miks kimerizme yol açmaktadır (16). Diğer Ajanlar Alemtuzumab MEL + alemtuzumab kombinasyonu ile daha yaşlılarda ve/veya akraba dışı donörlerde ve başarısız otolog transplantasyon sonrası allojeneik transplantasyon yapılması mümkündür. Daha önce de belirtildiği gibi, alemtuzumab sonrası akut ve kronik GVHH sıklığı oldukça azalmıştır (4). Hangi Hazırlık Rejimi Daha Avantajlı? Bu dört hazırlık rejimi kendi aralarında karşılaştırıldığında karşımıza şu sonuçlar çıkmaktadır (Tablo 1). TBI ve THIO + CY rejimlerinde ortalama hasta yaşı daha yüksektir (sırasıyla, 50 ve 52). III-IV. derece akut GVHH ve yaygın kronik GVHH insidanslarının THIO + CY rejiminde oldukça düşük (sırasıyla, %2 ve %25), MEL + FLU + CAMPATH 1H rejiminde ise olmadığını görmekteyiz. TRM oranları ise %15 civarındadır. Bu umut verici bilgiler ışığı altında, ileri evre hastalığı olan yaşlı hastalarda %15 mortalite ile allograftın tercih edilebileceği söylenebilir (2). RIC-HKHN ve Klinik Pratikteki Uygulamaları Akut Lösemiler / MDS 37 AML ve MDS hastasından oluşan bir seride, BU 10 mg/kg + FLU 150 mg/ m 2 ile hazırlık rejimini takiben, II-IV. derece akut GVHH %5, yaygın kronik GVHH %47, aktüeryal 3 yıllık TRM %9, relaps riski %35 ve sağkalım %56 olarak saptanmıştır. Akut ve kronik GVHH nin relaps yönünden kuvvetli bir koruyucu etkisi olduğu anlaşılmıştır. Tablo 1 Azaltılmış Yoğunluklu (RIC) Hazırlama Rejimleri Ortalama Yaş Akut GVHH Kronik GVHH Tüm Zamanlarda TRM 2. Yılda PFS Ortalama Takip TBI (200 cgy) + FLU 90 mg/m 2 50 %50 %15 %43 241 gün BU (8 mg/m 2 ) + FLU (125-160 mg/m 2 ) + ATG 33 %15 %34 %15 240 gün THIO (10 mg/m 2 ) + CY 52 %2 %25 %14 814 gün MEL (140 mg/m 2 ) + FLU + CAMPATH 1H 41 %0 %0 %8 %66 365 gün Kısaltmalar: GVHH: Graft-versus-host hastalığı; TRM: Tumor related mortality; PFS: Progression-free survival; TBI: Total body irradiation; FLU: Fludarabin; BU: Busulfan; ATG: Anti-timosit globulin; THIO: Tiotepa; CY: Siklofosfamid; MEL: Melfalan

ABLATİF OLMAYAN ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: ENDİKASYONLARI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR 161 HLA uyumlu kardeşten allojeneik transplantasyon uygulanan 728 MDS hastasının sonuçları incelendiğinde, 518 hastaya konvansiyonel yoğunlukta, 210 hastaya ise RIC rejim verildiği, RIC-Allo-HKHN yapılan hastaların ortalama yaşı 11 yaş daha fazla olmasına rağmen (53 vs. 42), II-IV. derece akut GVHH, kronik GVHH, TRM ve 1 yıllık sağkalım oranlarında anlamlı bir farklılık olmadığı anlaşılmıştır. RIC allograftlarda daha yüksek relaps oranları görülmüştür (%26 vs. %36). 45 yaş altındaki hastalarda ise konvansiyonel rejimlerle daha iyi sonuçlar alındığı bildirilmiştir (4). CIBMTR verilerine göre 1998-2008 yılları arasında AML tanısı ile HLA uyumlu kardeşten RIC-Allo-HKHN yapılan hastaların 6. yıldaki yaşam olasılığına bakıldığında; erken, orta ve ileri evre hastalığı olanlarda sırasıyla %42, %34 ve %14 olarak hesaplanmıştır. Akraba dışı vericiden RIC-Allo-HKHN yapıldığında ise erken, orta ve ileri evre hastalığı olanlarda yaşam olasılığı sırasıyla %34, %28 ve %17 olarak bildirilmiştir (17). Yine CIBMTR verilerine göre 20 yaş altında MDS tanısı olup RIC-Allo-HKHN uygulanan hastaların 6. yıldaki yaşam olasılıkları hastalık durumu ve nakil tipine göre incelendiğinde; erken evrede ve HLA uyumlu kardeşten yapılan nakilde %30, erken evrede ve akraba dışı vericiden yapılan nakilde %41 iken; ileri evrede ve HLA uyumlu kardeşten yapılan nakilde %36, ileri evrede ve akraba dışı vericiden yapılan nakilde ise %22 ler civarında hesaplanmıştır (17). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ MM MM hastalarında RIC-HKHN sonrası TRM oranları giderek düşmektedir (11). Bir EBMT çalışmasında hastalara ilk olarak MEL 200 mg/m 2 ile otolog transplantasyon yapılmış sonrasında, eğer uygun HLA uyumlu kardeşleri varsa, TBI 200 cgy + FLU veya MEL 140 mg/m 2 ile hazırlık rejimini takiben allojeneik transplantasyon uygulanmıştır (2,4). II-IV. derece akut GVHH %45, yaygın kronik GVHH %22, TRM %15, tüm zamanlarda sağkalım (OS) %85 ve tüm zamanlarda yanıt oranı (OR) %96 olarak saptanmıştır. Bir başka çalışmada, otograft sonrası FLU + MEL hazırlık rejimi ile uygulanan RIC allograftın iyi tolere edildiği bildirilmiştir. Sadece kronik GVHH geliştiren hastalarda kuvvetli bir graft versus miyelom etkisi tespit edilmiştir. Bu durum kemorezistan hastalığı olanlar için geçerli değildir. Günümüzde RIC-HKHN, tüm tedavilere dirençli miyelom hastalarında son çare olarak klinik araştırma kapsamında ele alınabilir (4). Hodgkin Hastalığı ve Non-Hodgkin Lenfoma Relaps/refrakter Hodgkin Hastalığı nda yüksek doz tedavi sonrası otolog kök hücre transplantasyonu standart bir yöntem haline gelmiştir. Bununla birlikte, uzun dönem hastalıksız sağkalım (DFS) oranlarına bakıldığında, kemosensitif hastalığı olan veya ikinci tam remisyonda olan hastalarda bu oran %66-100 iken, kemorezistan hastalığı olanlarda %0-32 lere gerilemektedir. Relaps/refrakter hastalarda allojeneik transplantasyon da kullanılmaktadır.

162 HematoLog 2011: 1 1 Otolog ve alojeneik transplantasyon karşılaştırıldığında, yaşam oranlarında anlamlı değişiklik gözlenmezken, allojeneik nakilde daha düşük relaps oranları ve daha yüksek TRM oranları saptanmıştır (1). Non-Hodgkin lenfomalar ise daha heterojen bir grup olup, düşük dereceli, orta dereceli ve agresif lenfomalar olarak kabaca sınıflandırılabilir. Düşük dereceli lenfomalarda ortalama yaşam süresi 7-10 yıl arasındadır ve konvansiyonel doz kemoterapiler ile kür sağlamak mümkün değildir. Diğer taraftan agresif lenfomalarda konvansiyonel kemoterapi ile yaklaşık %45 hastada kür sağlanabilir. Kür sonrası başarısızlık durumunda ise tekrar kür elde etmek için en etkili yöntem otolog transplantasyondur (1). Lenfoma hastalarında RIC-HKHN öncesi 4 temel faktör belirleyici olmaktadır. Bunlar; 1. Transplant anında hastalığın durumu, 2. Kemosensitivite, 3. Yaş, 4. Önceki başarısız otograft varlığı RIC-HKHN öncesi hastalığın remisyonda olması veya minimal rezidüel hastalığa sahip olma istenen bir özelliktir. İlerlemiş hastalığı olan veya yüksek dereceli lenfoma hastalarında RIC-HKHN sonrası relaps oranı yüksektir. Bu oran 2. yılda %60 civarındadır (1). RIC-HKHN öncesi kemosensitif hastalığı sahip olma (<55) ve genç yaşta olma iyi prediktif faktörler arasındadır. 2. yılda PFS, kemosensitif hastalığı olanlarda %30 iken, kemorezistan hastalığı olanlarda %10 dur. Otolog transplantasyon öyküsüne sahip olma OS üzerinde negatif bir etkiye sahiptir (4). Yüksek doz kemoterapi ve otolog transplantasyon ile tümörü küçültüp arkasından birkaç ay içerisinde RIC-HKHN yapılabilir (tandem transplantasyon). Carella ve ark. kötü risk faktörleri olan ve öncesinde ağır tedaviler alan ve otolog transplantasyonla kür olasılığı zayıf olan 15 hastaya FLU + CY ile hazırlık rejimi sonrası tandem transplantasyon uygulamışlar ve 11 hastada tam remisyon elde etmişlerdir (18). Allograftlama öncesi yoğun sitoredüktif tedavi ile GVL etkisi gelişene kadar hastalık baskı altında tutulabilir (1). CIBMTR 2010 verilerine kemosensitif foliküler lefoma hastalarında HLA uyumlu kardeşten RIC-Allo-HKHN sonrası 6 yıldaki yaşam olasılığı %65 lere çıkmaktadır. Kemosensitif DBBHL için 5. yıldaki yaşam olasılığı %42 civarında iken, kemosensitif mantle hücreli lenfomada 6. yıldaki yaşam olasılığı %47 lere çıkmaktadır (17). Sonuç olarak, başlangıç tedavilerine yanıt vermeyen erken evre lenfoma hastaları ile kötü prognoza sahip lenfoma hastalarında RIC-HKHN nin tercih edilmesi daha doğru gibi gözükmektedir. Diğer tedavi modalitelerinde olduğu gibi, RIC-HKHN nin de hastalık sürecinin erken evrelerinde kullanılması ile daha başarılı sonuçlar elde edilebilir (1).

ABLATİF OLMAYAN ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: ENDİKASYONLARI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR 163 Kronik Miyeloid Lösemi Günümüzde RIC-Allo-HKHN, tirozin kinaz tedavilerine dirençli akselere faz ve blastik faz KML hastaları ile T315I mutasyonu taşıyan KML hastalarında uygulanmaktadır. RIC-HKHN uygulanan 186 KML hastasında, 100. gün TRM %6,1 iken, bu oran 2. yılda %23,3 e çıkmıştır. TRM oranlarındaki bu artıştan geç kronik GVHH gelişimi sorumlu olabilir. FLU + BU + ATG hazırlık rejimi, 1. yılın sonunda en düşük TRM oranına (%11,6) sahip bulunmuştur. Tüm zamanlarda sağkalım (OS) %58 ve 3. yıldaki progresyonsuz sağkalım (PFS) %37 olarak saptanmıştır. ATG kullanımı daha düşük kronik GVHH ile ilişkili bulunmuştur (19). Kronik Lenfositik Lösemi KLL hastaları genellikle düşük dereceli lenfoma hastaları için düzenlenmiş programlara dahil edilmektedir. Hazırlık rejimi olarak FLU ve bir alkilleyici ajan kombinasyonu (MEL veya BU) kullanılmaktadır (2). Çeşitli çalışmalarda RIC-Allo-HKHN uygulanan yaklaşık 150 KLL hastasında PFS %69 civarında bulunmuştur (20-24). Faulkner ve ark. RIC rejimi olarak BEAM-alemtuzumab (karmustin, etoposid, sitozin arabinozid, melfalan ve alemtuzumab 10 mg/ gün 5 ve 1. günler arasında) kullanmışlar ve bu rejimin yüksek yanıt oranı, minimal toksisite, düşük riskte GVHH insidansı ve uzamış donör engrafman oranları ile birlikte olduğunu bildirmişlerdir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Yüksek Riskli Lösemi ve MDS Relaps lösemi veya transforme olmuş MDS de remisyon sağlamak çok zordur. Bu hastalarda hazırlık rejimi olarak BU 8 mg/kg, THIO 10 mg/kg veya TBI 200 cgy rejimlerinin tercih edildiği görülmüştür (2). Malign Olmayan Bozukluklar/Otoimmün Hastalıklar Bu konuyla ilgili yapılan hayvan çalışmalarında temel düşünce, self-reaktif lenfositlerin immün ablatif bir hazırlık rejimi ile ortadan kaldırılmasını takiben (miyeloablasyondan ziyade lenfoablasyonla), hastalığa dirençli kök hücrelerin otolog veya allojeneik yolla transplantasyonudur. Engrafman sonrası oluşan yeni immünolojik denge ortamında, otoimmün hastalığa karşı toleransa yol açan genetik bir yatkınlığın geliştiği düşünülmektedir (25). Bu amaçla Gaucher hastalığı, aplastik anemi, Fankoni anemisi, beta talasemi major ve osteopetrozis gibi hastalıklarda kullanıldığında, RIC-HKHN ile yüksek sağkalım ve DFS elde edildiğine dair bilgiler mevcuttur (4). Solid Tümörler Son yıllarda solid tümörlerin tedavisinde RIC-HKHN nin rolü artmaktadır. Bu konuda ilk iki sırayı renal hücreli kanser ve göğüs kanseri almaktadır. Özellikle renal hücreli kanserlerde TBI 200 cgy sonrası bazı başarılı sonuçlar

164 HematoLog 2011: 1 1 bildirilmiştir. Childs ve ark. CY ve FLU dan oluşan hazırlama rejimi sonrası GVHH profilaksisi için CSA kullanmışlardır. Nötrofil engrafmanı ortalama 10. günde gelişmiştir. II-IV. derece akut GVHH, major toksisiteden sorumlu olup hastaların %61 inde ortaya çıkmıştır (26). Ayrıca melanom, kolon, over ve safra yolu neoplazilerinde kulanılan protokoller oluşturulmuştur. Melanomdaki sonuçlar daha az umut vericidir (2). Metastatik göğüs kanseri hastalarında RIC-HKHN kabul edilebilir düzeyde TRM oranları ile birliktedir. Çoğunun kemorezistan hastalığı olmasına rağmen, akut veya kronik GVHH gelişen hastalarda, relapsa kadar geçen zamanın daha uzun olduğu ve bunun da graft- versus-göğüs kanseri etkisi ile açıklanabileceği vurgulanmıştır (4). Bununla birlikte, metastatik göğüs kanseri hastalarında RIC-HKHN uygulaması henüz deneyseldir. Akraba-Dışı Donör Graftlar HLA uyumlu akraba dışı vericiden RIC-HKHN yapılması, konvansiyonel HKHN açısında uygun olmayan hastalarda uygulanabilir bir tedavi seçeneğidir. FLU (90 mg/m 2 ) ve TBI (2 Gy) ile hazırlık rejimini takiben RIC-HKHN uygulanan 89 hastanın alındığı bir çalışmada, transplantasyon sonrası dönemde MMF ve CsA kullanılmıştır. Donör T hücre kimerizmi, kalıcı engrafman oranları, PFS ve OS oranları G-CSF ile indüklenmiş periferik kan mononükleer hücre alıcılarında, kemik iliği alıcılarına oranla daha yüksek bulunmuştur (27). RIC-HKHN nin Komplikasyonları GVHH RIC-HKHN ile GVHH sıklığı, miyeloablatif rejimlere nazaran daha az olmakla birlikte görülebilmektedir ve işlemin en önemli komplikasyonudur. GVHH nin önlenebilmesi için MTX ile birlikte CsA veya FK-506 kullanılmaktadır. Yeni ajanlardan olan MMF de kombinasyonlarda kullanılabilir. ATG veya CAM- PATH 1H gibi antikorlar da transplantasyon öncesinde kullanılabilir (1). Kök hücrenin kaynağı da GVHH sıklığını belirlemektedir. Buna göre, HLA uyumlu kardeşlerle karşılaştırıldığında, akraba dışı vericilerden elde edilen graftlarda daha fazla graft reddi, GVHH ve GVT reaksiyonları gözlenmektedir (1). Transplantasyon sonrası dönem de önemli bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. İmmünolojik dengenin transplantasyondan ancak aylar sonra geliştiği göz önünde bulundurulacak olursa, immünsupresif tedavinin erken dönemde azaltılması veya erken DLI yapılması erken ve ciddi GVHH gelişimine yol açabilir (1). Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalları Kök Hücre Ünitesi Deneyimi Merkezimizde 2001-2009 yılları arasında akut lösemi tanılarıyla takip edilen ve Allo-HKHN uygulanan hastalar retrospektif bir analizle incelendiğinde; or-

ABLATİF OLMAYAN ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: ENDİKASYONLARI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR 165 talama yaşı 34,4 (17-55) olan 51 hastanın, %42,4 ü ALL, %57,6 sı AML tanısına sahipti. Miyeloablatif transplantasyon için uygun olmayan 51 hastaya RIC uygulandı. Genellikle FLU bazlı hazırlık rejimleri kullanıldı. Sıklıkla IV FLU 30 mg/m 2 (6 gün) + IV BU 0,8 mg/kg 6 saatte bir (2 gün) + IV ATG Fresenius 8-10 mg/kg (2-4 gün) uygulandı. İlk 100 günlük mortalite oranı %3,38, Kaplan- Meier ile hesaplanan 60 aylık OS %59,5 idi. Sonuçlar RIC-HKHN hematolojik neoplaziler başta olmak üzere, solid tümörler ve malign olmayan/otoimmün hastalıklarda kullanım endikasyonuna sahip bir yöntem haline gelmiştir. İşlem için yaş sınırı artmış olmakla birlikte, yaş faktörünün etkisi halen belirgin olmaya devam etmektedir. Kalıcı engrafman hastaların çoğunda düşük doz radyasyonla veya radyasyon olmaksızın sağlanabilmektedir. Uzun süreli tam donör kimerizmi hastaların çoğunda elde edilmektedir. RIC-HKHN sonrası, özellikle de kemik iliği kullanıldığında, graft rejeksiyonu olabilmektedir. Transplantasyon sonrası dönemde akut ve kronik GVHH ile enfeksiyonlar karşımıza çıkabilmektedir. Solid tümörlerde, moleküler remisyon sağladığı düşünülen graft-versus-tümör etkisinden söz edilebilir (4). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Kaynaklar 1. Kogel KE, McSweeney PA. Reduced-intensity allogeneic transplantation for lymphoma. Current Opinion in Oncology. 2002; 14: 475 483. 2. Bacigalupo A. Second EBMT Workshop on reduced intensity allogeneic hemopoietic stem cell transplants (RI-HSCT). Bone Marrow Transplantation. 2002; 29: 191 195. 3. Bacigalupo A. Hematopoietic stem cell transplants after reduced intensity conditioning regimen (RI-HSCT): report of a workshop of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2000; 25: 803 805. 4. Bacigalupo A. Third EBMT/AMGEN Workshop on reduced-intensity conditioning allogeneic haemopoietic stem cell transplants (RIC-HSCT), and panel consensus. Bone Marrow Transplantation. 2004; 33: 691 696. 5. Anderson BE, McNiff JM, Jain D, Blazar BR, Shlomchik WD, Shlomchik MJ. Distinct roles for donor- and host-derived antigen-presenting cells and costimulary molecules in murine chronic graft-versus-host disease: requirements depend on target organ. Blood. 2005; 105(5): 2227-2234. 6. Xia G, Truitt RL, Johnson BD. Graft-versus-leukemia and graft-versus-host reactions after donor lymphocyte infusion are initiated by host-type antigen-presenting cells and regulated by regulatory T cells in early and long-term chimeras. Biol Bloo Marrow Transplant. 2006; 12(4): 397-407. 7. Shlomchik WD, Couzens MS, Tang CB, McNiff J, Robert ME, Liu J, et al. Prevention of graft versus host disease by inactivation of host antigenpresenting cells. Science. 1999; 285: 412 415. 8. Teshima D, Ordemann R, Reddy P, Gagin S, Liu C, Cooke KR, et al. Acute graft vs host disease does not require alloantigen expression on host epithelium. Nat Med. 2002; 8: 575 581.

166 HematoLog 2011: 1 1 9. Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, Flowers ME, Maloney DG, Sandmaier BM, Maris MB, Storb R. Graft-versus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2003; 102(2): 756-762. 10. Kline J, Pollyea DA, Stock W, Artz A, Rich E, Godley L, Zimmerman T, Thompson K, Pursell K, Larson RA, van Besien K. Pre-transplant ganciclovir and post transplant high-dose valacyclovir reduce CMV infections after alemtuzumab-based conditioning. Bone Marrow Transplant. 2006; 37(3): 307-310. 11. Gratama JW, Cornelissen JJ. Clinical Utility of tetramer-based immune monitoring in allogeneic stem cell transplantation. BioDrugs. 2003; 17(5): 325-338. 12. Gruhn B, Meerbach A, Hafer R, Zell R, Wutzler P, Zinti F. Pre-emptive therapy with rituximab for prevention of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease after heatopoietic stem cell transplanation. Bone Marrow Transplant. 2003; 31(11): 1023-1025. 13. Khouri IF, Keating M, Korbling M Przepiorka D, Anderlini P, O Brien S, et al. Transplant lite: induction of graft versus malignancy using fludarabine based non ablative chemotherapy and allogeneic blood progenitor cell transplantation as treatment for lymphoid malignances. J Clin Oncol. 1998; 16: 2817 2824. 14. Storb R, Yu C, Sanmeier BM, McSweeney PA, Georges G, Nash RA, et al. Mixed hemopoietic chimerism after marrow allografts. Transplantation in the ambulatory care setting. Ann NY Acad Sci. 1999; 872: 372 375. 15. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker M, Cividalli G, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood. 1998; 91: 756 763. 16. Kottaridis PD, Milligan DW, Chopra R, Chakraverty RK, Chakrabarti S, Robinson S, et al. In vivo CAMPATH-1H prevents graft-versus-host disease following nonmyeloablative stem cell transplantation. Blood. 2000; 96: 2419-2425. 17. www.cibmtr.org. Current Uses and Outcomes of Hematopoietic Stem CellTransplantation 2010. CIBMTR Summary Slides. 18. Carella AM, Cavaliere M, Lerma E, Ferrara R, Tedeschi L, Romanelli A, et al. Autografting followed by nonmyeloablative immunosuppressive chemotherapy and allogeneic peripheral-blood hematopoietic stem-cell transplantation as treatment of resistant Hodgkin s disease and non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol. 2000; 18: 3918 3924. 19. Crawley C, Szydlo R, Lalancette M, Bacigalupo A, Lange A, Brune M, et al. Outcomes of reduced-intensity transplantation for chronic myeloid leukemia: an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Blood. 2005; 106(9): 2969-76. 20. Faulkner RD, Craddock C, Byrne JL, Mahendra P, Haynes AP, Prentice HG, et al. BEAM-alemtuzumab reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for lymphoproliferative diseases: GVHD, toxicity, and survival in 65 patients. Blood. 2004; 103: 428 434. 21. Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, Schwerdtfeger R, Kiehl M, Beyer J, et al. Evidence of a graftversus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol. 2003; 21: 2747 2753. 22. Khouri IF, Lee MS, Saliba RM, Andersson B, Anderlini P, Couriel D, et al. Nonablative allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: impact of rituximab on immunomodulation and survival. Exp Hematol. 2004; 32: 28 35.

ABLATİF OLMAYAN ALLOJENEİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: ENDİKASYONLARI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR 167 23. Dreger P, Brand R, Hansz J, Milligan D, Corradini P, Finke J, et al. Treatment-related mortality and graft-versus-leukemia activity after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia using intensity-reduced conditioning. Leukemia. 2003; 17: 841 848. 24. McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA, Sandmaier BM, Molina AJ, Maloney DG, et al. Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graftversus-tumor effects. Blood. 2001; 97: 3390 3400. 25. Burt RK, Verda L, Oyama Y, Statkute L, Slavin S. Non-myeloablative stem cell transplantation for autoimmune diseases. Springer Semin Immunopathol. 2004; 26(1-2): 57-69. 26. Childs RW, T Igarashi. The identification of renal cell carcinoma as a target for allogeneic based cancer immunotherapy. Exp Nephrol. 2002; 10(3): 227-234. 27. Maris MB, Niederwieser D, Sandmaier BM, Storer B, Stuart M, Maloney D, et al. HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for patients with hematologic malignancies. Blood. 2003; 102: 2021 2030. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ