Pankreas Kanserinde Adjuvan Radyoterapi Uygulanmamalı Dr. Meral Kurt Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD
Pankreas Kanserinde Adjuvan KRT? Hayır Pankreas kanserinde görülme sıklığında belirgin bir artış vardır ve batı toplumlarında kansere bağlı ölüm sıralamasında 4. sırada yer alır (1). Ekzokrin pankreas kanserlerinde nadir olarak kür sağlanır ve 5 yıllık sağ kalım oranı %5 den azdır (1). Yüksek mortalite oranı risk faktörlerinin anlaşılır olmamasından kaynaklanmaktadır (2). (1)Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2008; 58:71-96 (2)Silverman DT et al. Br J Cancer 1999;80(11):1830-7.
Pankreasın Anatomisi Pankreas üst abdomende lomber ilk iki vertebra seviyesinde retroperitoneal bölgede uzanır. Çevredeki organlar olan mide, duodenum, jejenum, böbrek, dalak ve büyük damarlar ile yakın ilişkilidir ve direk tümör yayılımına bağlı bu organlar tutulabilir.
Pankreasın yoğun lenfatik ağı duodenumun lenfatikleri ile birçok bağlantı yapar. Bölgesel drenajı süperior ve inferior pankreatikoduodenal, porta hepatis, çöliak ve süperior mezenterik lenf nodlarınadır. Tümörün posteriora yayılımı ile paraaortik nodlarda da tutulum görülebilir.
Ana venöz dönüşü portal sistem ile karaciğere olur. Vena kava veya dallarının venöz drenajı ile posteriordaki dokuların içine uzanarak akciğerler ve plevra sıklıkla tutulur. Cisim ve kuyruk karsinomlarında jeneralize peritoneal tutulum, baş kısmına lokalize kanserlerden daha fazla görülür.
Cerrahi Rezeksiyon Operatif rezeksiyon kür şansı olan primer tedavi modalitesidir. Ancak hastaların sadece %20 si rezeksiyona uygun lokalize hastalığa sahiptir (3). Lokalize hastalığa sahip; <2cm tümörlü, lenf nodu yayılımı olmayan, pankreasın ötesine geçmemiş ve radikal cerrahi rezeksiyon yapılabilen hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranı %20-25 dir (4). (3)Howlader N et al. SEER Cancer Statistics Review 2010. (4)Chang DK et al. J Clin Oncol 2009;27(17):2855-62.
Adjuvan Tedavi İhtiyacı Cerrahi sonrası lokal ve uzak yenileme sık olarak görülür ve hastalığın ilerlemesi hastaların %80 de cerrahi sonrası ilk bir yıl içinde gerçekleşir (5, 6). Tekrarlamaların %75 i tümör yatağı ve abdominal kaviteyi içeren lokorejyoneldir. Fakat bu hastaların %50-80 de eş zamanlı uzak metastaz da görülür (4, 7). Genişletilmiş lenf nodu disseksiyonunun sağ kalıma katkısı yoktur ve cerrahi komplikasyon oranını artırmıştır (8). (4)Chang DK et al. J Clin Oncol 2009;27(17):2855-62 (5) Mu DQ et al. World J Gastroenterol 2004;10:906-9 (6) Shibata K et al. Pancreas 2005;31:69-73 (7)Tepper J et al. Cancer 1976;37(3):1519-24 (8)Farnell MB et al. Surgery 2005;138(4):618-28
GITSG(9) Bir yıl 5FU idame tedavisi alan hastalarda kemoradyoterapi ile sağ kalım avantajı var Medyan sağ kalım 11 vs 20 ay, 5 yıllık sağ kalım %18 vs %8. Ancak -Hasta alımı kötü -Erken sonlandırılmış -Hasta sayısı az -RT dozu düşük ve uygulama şekli split kurs (9) Kalser MH et al. Arch Surg 1985:120;899-903
EORTC(10) Kemoradyoterapi ile sağ kalım yararı sağlanmadı (KT idamesi yok) Pankreas kanserli hastalarda medyan sağ kalım 17.1 vs 12.6 ay, p=0.099 Ancak -Sadece 120 hasta pankreas kanserli -RT dozu düşük ve split kurs (10) Klinkenbijl JH et al. Ann Surg 1999:230;776-82
ESPAC-1(11) 2X2 faktöriyel dizaynlı N=289 hastaya KRT uygulandı Kemoradyoterapi kolunda medyan sağ kalım daha kötü (17.9 vs 15.9 ay, p=0.05) Kemoterapi kolunda medyan sağ kalım izlem koluna göre daha iyi (20.1 vs 15.5 ay, p=0.009) Ancak -Hasta ve hekim tedavi şemasını seçebiliyor -Hekim RT toplam dozunu seçebiliyordu -RT dozu düşük ve split kurs Dört grup ayrı ayrı incelendiğinde katkı gösterilememiş (11) Neoptolemos JP et al. NEJM 2004:350;1200-10 (12) Neoptolemos JP et al. Ann Surg 2001:234(6);758-68
ESPAC-1(12)
ESPAC-1(12) medyan sağ kalım R1=10.9 vs R0=16.9ay
ESPAC-1(12)
Pankreas kanserinde adjuvan tedavilerin Meta-analizi Gruplar arasında istatistiksel anlamlı farklılık mevcut
KRT ile ölüm riskinde azalma yok (p=0.43), medyan sağ kalım 15,8 vs 15,2 ay KRT ile 2 ve 5 yıllık sağ kalım %30 vs %12, uygulanmadığında %34 vs %17
Long-term survival and metastatic pattern of pancreatic and periampullary cancer after adjuvant chemoradiation or observation: long-term results of EORTC trial 40891. Ann Surg. 2007 Nov;246(5):734-40. Smeenk HG, van Eijck CH, Hop WC, Erdmann J, Tran KC, Debois M, van Cutsem E, van Dekken H, Klinkenbijl JH, Jeekel J. Abstract BACKGROUND: The role of adjuvant chemoradiation in pancreatic cancer remains unclear. This report presents the long-term follow-up results of EORTC trial 40891, which assessed the role of chemoradiation in resectable pancreatic cancer. METHODS: Two hundred eighteen patients were randomized after resection of the primary tumor. Eligible patients had T1-2 N0-N1a M0 pancreatic cancer or T1-3 N0-N1a M0 periampullary cancers, all histologic proven. Patients in the treatment group (n = 110) underwent postoperative chemoradiation (40 Gy plus 5-FU). Patients in the control group (n = 108) had no further adjuvant treatment. FINDINGS: After a median follow-up of 11.7 years, 173 deaths (79%) have been reported. The overall survival did not differ between the 2 treatment groups (Chemoradiation treatment vs. Controls: death rate ratio 0.91, 95% CI: 0.68-1.23, P value 0.54). The 10-year overall survival was 18% in the whole population of patients (8% in the pancreatic head cancer group and 29% in the periampullary cancer group). INTERPRETATION: These results confirm the previous short-term analysis, indicating no benefit of adjuvant chemoradiation over observation in patients with resected pancreatic cancer or periampullary cancer. Patients with pancreatic cancer may survive more than 10 years. Only 1 of 31 cases recurred after year 7. Uzun dönem takipte rezekte pankreas kanserli hastalara adjuvan kemoradyoterapi uygulanmasının gözleme üstünlüğü gösterilememiştir
CONKO-001(13,14) Rezekte pankreas kanserli 368 hasta 6 ay için -Gemsitabin -Gözlem Kollarına randomize edildi. Hastalıksız sağ kalım yararı mevcut (13.4 vs 6.9 ay, p<0,001) Sağ kalım yararı gösterilemedi (22.1 vs 20.2 ay, p=0.06) ASCO 2008 Sağ kalım yararı bildirildi (Medyan sağ kalım 22.8 vs 20.2 ay, p=0.005, 5 yıllık OS %21 vs %9) (13) Oettle H et al. JAMA 2007:297;267-77 (14) Neuhaus P et al. J Clin Oncol 2008:26;Suppl15,Abstract
Radikal rezeksiyonu tam yapılmış pankreatik kanserli hastalarda kemoterapi yararı 5-FU/LV ile Gemsitabinde birbiri ile uyum göstermektedir
US Intergroup Adjuvant:RTOG-97-04 (15)
US Intergroup Adjuvant:RTOG-97-04 (15) Kemoradyoterapi her iki kolda da 5-FU (250 mg/m2/gün) sürekli infüzyonu ile eş zamanlı 50.4 Gy konvansiyonel şema ile uygulanıyor 1- Sağkalım 2-Lokorejyonel hastalık kontrolü 3-CA-19.9 un prediktif değeri araştırılıyor Ancak çalışma gözlem kolu içermemektedir ve hastaların 1/3 de margin pozitiftir. (15) Regine et al. JAMA 2008:299;1019-26
US Intergroup Adjuvant:RTOG-97-04 (15)
Rezekte pankreas kanserli hastalarda adjuvan 5-FU bazlı KRT ye gemsitabin eklenmesinin sağ kalıma anlamlı katkısı gösterilemedi
US Intergroup Adjuvant:RTOG-97-04 (15) Çok değişkenli analizde çalışma kolu ve nodal tutulum sağ kalımı etkiliyor
US Intergroup Adjuvant:RTOG-97-04 (15) Lokal yenilemeler %23-28 Uzak metastaz %70-77
RTOG-9704 diğer çalışmalarla karşılaştırıldığında medyan sağ kalım ve 3 yıllık sağ kalım oranları benzer
US Intergroup Adjuvant:RTOG-97-04 (16) CA 19.9 <180 sağ kalım daha iyi, HR;3.53, ölüm riskinde %72 azalma sağlıyor (16) Berger AC et al. J clin Oncol 2008:26(36);5918-22
Rezekte Pankreas Kanserinde Cerrahi Sınırın Önemi (4) Pankeas başı lokalizasyonlu karsinomlarda en sık olarak SMA/retroperitoneal margin pozitiftir(%58) Cerrahi sınır 1.5 mm olduğunda uzun süreli sağ kalım sağlanabilir (4)Chang DK et al. J Clin Oncol 2009;27(17):2855-62.
GERCOR-FAZII ÇALIŞMA (17) Medyan hastalıksız sağ kalım ve tüm sağ kalım farkı saptanmadı. İlk lokal rekürrens KRT kolunda daha az sıklıkta görüldü. Ancak G4 toksisite KRT kolunda %4.7 Yalnız KRT kolunda 3 hastada tedavi ile ilişkili G3 geç toksisite görüldü (17) Van LaethemJL et al.j Clin Oncol 2010:28(29);4450-56
YIL 2012 NEREDEYİZ
RETROSPEKTİF Eş zamanlı 5-FU veya Gemcitabin kullanılmış 2 yıllık takipte %69 tekrarlama mevcut. En sık başarısızlık yeri karaciğer %49. Medyan sağ kalım 25 ay Cerrahi sınırı pozitif ve lenf nodu tutulumunda sağ kalım kötü Post operatif yüksek CA19.9 seviyesi sağ kalım için prediktif
YIL 2012 NEREDEYİZ Excision repair cross complementing gene 1 (ERCC1) ve ribonucleotide reductase 2 adjuvan tedavi uygulanan hastalarda relapsız sağ kalım ve tüm sağ kalımda bağımsız negatif prediktör (PROSPEKTİF) Yazarlar rezektabl pankreas kanserinin tedavisinde bireyselleştirilmiş adjuvan tedavi planı oluşturmaya yardımcı olacağını umuyorlar
GELECEKTEN BEKLENTİMİZ Treatment options under clinical evaluation: Gemcitabine and capecitabine (ESPAC-4 ). Gemcitabine and erlotinib (CONKO-005 ). Gemcitabine and erlotinib with or without 5-FU/capecitabine-based chemoradiation (RTOG-0848 ). Preoperative chemotherapy and/or radiation therapy.