Mediastinal Gray Zone/ (DBBH Hodgkin) Lenfomalar Doç. Dr. Mustafa ÖZTÜRK GATA Tıbbi Onkoloji BD Antalya 12.05.2012 3.Ulusal Lenfoma Myeloma Kongresi
36 hastanın retrospektif incelemesi Histolojik görüntü MBBHL - immunofenotipik özellikler KHL uymaktadır (CD15 ve CD30 kuvvetli ekspresyonu ve zayıf/negatif CD20 ekspresyonu) Bazı olgularda histolojik görüntü Klasik HL ya uymasına rağmen immünfenotipik özellikler MBBHL ya uymaktadır. Bazı Klasik HL hastalarının 12 ay gibi kısa sürelerde progrese olduğu ve MBBHL nın klinik özelliklerini gösterdiği.
Hematoksilen/eosin boyası ve immünofenotipik incelemeler arasında görülen diskordans. mediastinal gray zone lymphoma
2008 Dünya Sağlık Örgütü (WHO) hemopoetik ve lenfoid tümörlerin klasifikasyonu: B cell lymphoma, unclassifiable, - Features intermediate between diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) and Burkitt lymphoma (BL) - Features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma (CHL).
Nodular lenfosit predominan Hodgkin lenfoma (NLPHL) ve T-cell/histiosit-rich large B cell lymphoma. EBV+ lenfoproliferayonlarla giden Hodgkin lenfoma ve yaşlılarda görülen EBV-pozitif DLBCL.
Diffüz Büyük B hücreli lenfoma NHL ların en sık histolojik subtipi (%25) İnsidans: 7/100.000 Median görülme yaşı 64 (siyahi amerikanlarda daha genç yaşlarda) DBBHL: heterojen patoloji T hücreden zengin büyük B hücreli lenfoma Mediasten kökenli primer DBBHL İntravasküler lenfoma Lenfomatoid granulomatozis, EBV+
Mediastinal DBBHL-Klinik özellikler İlk kez 1980 de 184 adult NHL olgusu ile ilgili reviewda hastalardan 17 sinin mediastinal kitle şeklinde prezente olduğu ve daha agresif seyrettiği vurgulandı. (Lichtenstein AK et al (1980) Primary mediastinal lymphoma in adults. Am J Med 68(4):509 514) Timik B hücrelerinde köken aldığı düşünülmektedir Genç bayanlarda mediastinal kitle şeklinde prezente olur İntratorasik yapılara baskı bulguları ön plandadır
DBBHL-İmmünfenotipik özellikler PMBBHL lar ise B hücre belirteçlerini eksprese ederler, CD20(+), CD79a(+) dirler. Ancak tümör hücre yüzeyinde immünglobulin ekspresyonu bulunmamaktadır. B hücre transkripsiyonel faktörleri PAX5, BOB1, OCT2 kuvvetli olarak eksprese edilir. Germinal merkez belirteçleri olan CD10, BCL6, ve CD23 %85 oranda pozitif olarak saptanır.
KHL-İmmünfenotipik özellikler İmmünfenotipik özellikler açısından KHL CD30(+), CD 45(-), CD15 ise %85 olguda pozitiftir B hücre antijenlerinin ekspresyonu zayıf ve heterojendir. Genellikle CD79a(-), CD20 ve PAX5 in düşük düzeyde eksprese olduğu görülmektedir.
MGZL-İmmünfenotipik özellikler GZL lar pleomorfik tümörlerdir. PMBBHL ve KHL ya benzeyen yönleri vardır. Genellikle CD45, CD20, CD30 ve CD79a eksprese ederler ve bazı olgularda CD15 pozitiftir. Hücre yüzeyinde immünglobulin ekspresyonu bulunmamaktadır. B hücre transkripsiyonel faktörleri olan PAX5, BOB1, OCT2 çoğu olguda pozitiftir.
Erkek predominans (M:F ratio; 20:13) Median yaş 32 Mediastinal tutulumda prezentasyon yaşı (median yaş: 29.5 yıl) Mediastinal tutulum yoksa prezentasyon yaşı (med.yaş: 55 yıl) 2p16.1 amplifikasyonu %33 JAK2/PDL2 : 9p24.1 lokusü %55 CIITA: 16p13.13 loküsü %27 8q24 (MYC) aberrasyonu %27 2p16.1, 9p24.1ve 8q24 genetik aberrasyonlar mediastinal tutulumu olanlarda daha sık (p anlamsız) Cyclin E pozitifliği (%75-93) p63 ekspresyonu (%50 ler düzeyinde)
HOXA5, MMP9, EPHA7 ve DAPK1 gibi genlerlerdeki metilasyon değişiklikleri mediastinal GZL, Klasik HL ve primer mediastinal DBBHL %100 olarak ayırabiliyorlar. haematologica 2011; 96(4)
haematologica 2011; 96(4)
Hodgkin Lenfoma-NS Klinik özellikler ve tedavi Birçok çalışmada HL-NS mediasten tutulumu ayrı bir çalışma grubu olarak incelenmemiş 80 hasta, bulki mediastinal hastalık, 6 kür MOPP/ABVD sonrası mantle-field radyoterapi. 15 yıllık takipte DFS %76 (evre I ve II de) J Clin Oncol. 1997;15:3338 46
Hodgkin Lenfoma-NS Klinik özellikler ve tedavi Mediastinal tutulumu olan HL-NS tipte MOPP tek başına yeterli değil. (J Clin Oncol. 1991;9:227 35.) Bulki tutulum olmayan evre IA-IIIA olgularda 6 kür ABVD=6 kür ABVD+RT (Toplam sağ kalım) (Straus DJ, Blood. 2004;104:3483 9) Bulki tutulum olanlarda ABVD+RT önerilen tedavi şekli. PET destekli çalışmalar halen devam ediyor Doz yoğun tedavilerle gelecekte RT uygulanmadan iyi sonuçlar elde edilebilir.
Primer Mediastinal DBBHL Klinik özellikler ve tedavi Genç bayanlarda, mediasten tutulumu Rituximab öncesi MACOP-B ve VACOP-B, CHOP gibi tedaviler benzer etkinlikte, RT ye ihtiyaç duyulmakta. Günümüzde R-CHOP sonrası RT önerilen tedavi şekli Son yıllarda DA-EPOCH-R (RT siz) ile iyi sonuçlar elde edildiğine dair bilgiler var. (EFS %95, OS %100) Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M. Untreated Primary Mediastinal B-cell (PMBL) and Mediastinal Grey Zone (MGZL) Lymphomas: Comparison of biological features and clinical outcome following DA-EPOCH-R without radiation [abstract]. Submitted, 11th International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano; 2011.
Mediastinal GZL- Klinik özellikler ve Tedavi Kötü klinik seyir. Bu konuda karşılaştırmalı klinik çalışma son derece azdır. Tedaviye cevabın düşük olması bu tümörlerin damarlanmasının zayıf olması ve ortası nekrotik balki kitleler oluşturması olarak yorumlanıyor. Kesin biyolojik etkenler tam olarak bilinmemektedir. İlk klinik çalışma NCI ın MGZL lı 11 hasta ve PMBBHL lı 35 hasta üzerinde DA-EPOCH-R rejimi kullanılmış. MGZL genel olarak daha agresif klinik seyir izlemektedir. (4 yıllık median follow upta, EFS %45, OS%75). Hastalıksız sürvinin arttırılması için hastaların %37 sinde RT ye ihtiyaç duyulmaktadır.
Mediastinal GZL- Klinik özellikler ve Tedavi Yeni tedavi hedefleri Neoplastik B hücre plastisitesinin modülasyonu Eberle FC, Rodriguez-Canales J, Wei L, et al. Methylation profiling of mediastinal gray zone lymphoma reveals a distinctive signature with elements shared by classical Hodgkin s lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Haematologica 2011;96:558 66. Tümör mikroçevre çalışmaları Yeni biyolojik yolakların hedeflenmesi Yüksek grade li lenfomaların tedavilerinde yapılan uygulamalar (YDK, intensif KT rejimleri)
Vaka 1: 30 yaşında bayan, öksürük şikayeti ile başvurdu Toraks BT de anterior mediastende kitle Biyopsi: HL-NS, evre IIB 6 kür ABVD ve 25Gy tutulu alan RT Tam cevap (unconfirmed), 2 ay gibi kısa süre içinde sol supraklaviküler bölgede nüks. Tekrar biyopsi: mikrokopik inceleme HL- NS. Ancak immünfenotipik inceleme daha çok mediastinal BBHL yı destekler nitelikte CD20, CD30 ve MUM1 pozitif, CD15 negatif, BOB1 pozitif, OCT2 parsiyel pozitif MGZL tanısı konularak 2 kür EPOCH-R tedavisi, PR, sonrasında YDK+OKİT uygulanaraek CR elde edilmiş.
Vaka 2: 22 yaşında erkek, sol sırt ağrısı ve boyunun sol tarafında şişlik şikayeti. Boyundan LN Biyopsisi: RS hücreleri, CD15(+), CD20(-), CD30 (-), evre IIB HL 4 kür ABVD sonrası stabil hastalık Mediastinal kitleden tekrar Bx: CD 20 ve MUM1 (+) CD15, CD30, EBER ve EBV-LMP (-) 2 kür EPOCH-R tedavisi sonrasında YDK+OKİT uygulanaraek CR elde edilmiş. Sonrasında 25 Gy mediastene RT almış 5 ay sonra ilk relaps. YD Mtx ve Ara-C.
SONUÇ Klinik, morfolojik ve immünfenotipik özellikler açısından KHL-NS, PMBBHL ve MGZL nın birbiriyle örtüşen yönleri olmaktadır. Bu benzerliklere rağmen tedaviye cevap ve prognoz açısından temel farklılıklar bulunmaktadır. PMBBHL tedavisinde DA-EPOCH-R la çok iyi sonuçlar elde edilirken RT ye çoğu olguda gerek duyulmamaktadır. Mediastinal KHL-NS tipte bulki hastalık varsa kombinasyon KT yanında RT halen önerilmektedir. Mediastinal GZL da ise hastalığın kötü seyirli olması nedeniyle Rituksimablı kombinasyon KT leri yanında RT nin eklenmesi akılcı bir yaklaşımdır.