T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ HİPERLİPİDEMİ TEDAVİSİ GÖREN HASTALARIN HASTALIK VE TEDAVİLERİ HAKKINDAKİ BİLGİ DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Hzırlyn İhsn BÜYÜK Dnışmn Doç. Dr. M. Betül AYCAN Frmkoloji Anbilim Dlı Bitirme Tezi Myıs 2013 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çlışmdki tüm bilgilerin, kdemik ve etik kurllr uygun bir şekilde elde edildiğini beyn ederim. Aynı zmnd bu kurllr ve dvrnışlrın gerektirdiği gibi, bu çlışmnın özünde olmyn tüm mteryl ve sonuçlrı tm olrk ktrdığımı ve referns gösterdiğimi belirtirim. İhsn BÜYÜK

ii YÖNERGEYE UYGUNLUK Hiperlipidemi Tedvisi Gören Hstlrın Hstlık ve Tedvileri Hkkındki Bilgi Düzeylerinin Değerlendirilmesi dlı bitirme ödevi Erciyes Üniversitesi Lisnsüstü Tez Önerisi ve Tez Yzm Yönergesi ne uygun olrk hzırlnmıştır. Hzırlyn İhsn BÜYÜK Dnışmn Doç. Dr. M. Betül AYCAN Frmkoloji Anbilim Dlı Bşknı Doç. Dr. M. Betül AYCAN

iii Hiperlipidemi Tedvisi Gören Hstlrın Hstlık ve Tedvileri Hkkındki Bilgi Düzeylerinin Değerlendirilmesi dlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisnsüstü Tez Önerisi ve Tez Yzm Yönergesi ne uygun olrk hzırlnmış ve Frmkoloji Anbilim Dlınd Bitirme Ödevi olrk kbul edilmiştir. Tezi Hzırlyn İhsn BÜYÜK Dnışmn Doç. Dr. M. Betül AYCAN Frmkoloji Anbilim Dlı Bşknı Doç. Dr. M. Betül AYCAN ONAY : Bu bitirme ödevinin kbulü Eczcılık Fkültesi Deknlığı nın... trih.. syılı krrı ile onylnmıştır. ve / / Prof. Dr. Müberr KOŞAR Dekn

iv TEŞEKKÜR Bu tezin hzırlnmsınd bn destek oln ve hiçbir zmn yrdımlrını esirgemeyen dnışmnım Doç Dr. M. Betül AYCAN Anket çlışmlrımd yrdımcı oln rkdşlrım, Hytım boyunc mddi ve mnevi desteğini esirgemeyen Aileme Sonsuz teşekkürlerimi sunrım. İhsn BÜYÜK Myıs 2013, KAYSERİ

v HİPERLİPİDEMİ TEDAVİSİ GÖREN HASTALARIN HASTALIK VE TEDAVİLERİ HAKKINDAKİ BİLGİ DÜZEYLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ İhsn BÜYÜK Erciyes Üniversitesi, Eczcılık Fkültesi Frmkoloji Anbilim Dlı Bitirme Ödevi, Myıs 2013 Dnışmn: Doç. Dr. M. Betül AYCAN ÖZET Lipitler orgnizmd önemli fonksiyonlrd görev ldıklrı ve hücre membrnının ypı tşı olduklrındn metbolizmlrının doğru işleyişi önemlidir. Bir yndn yüksek morbidite ve mortlite hızı, diğer yndn yüksek tedvi hrcmlrı ve iş gücü kybı nedeni ile hem hsty hem de toplum sosyoekonomik yük getirmesinden dolyı hiperlipidemi önemli bir sğlık sorunudur. Hiperlipidemili hstlrd, ciddi diyet uygulmlrı, kompliksyonlrın vrlığı, ilç kullnım zorluğu yşm klitesinin zlmsın neden olmktdır. Bu çlışm 2012 ekim ve 2013 şubt ylrı rsınd 30 hiperlipidemi hstsın nket uygulnrk, hstlık ve tedvileri hkkındki bilgi düzeylerinin değerlendirilmesi mcıyl gerçekleştirildi. Çlışmd 12 kdın 18 erkek hsty 16 soruluk nket uygulndı. Ankette hstlr sosyodemogrfik özellikleri, kn lipit düzeyleri, genetik ytkınlık gibi hstlık bilgileri ile uygulnn tedvi yöntemi ve kullndıklrı ilçlr hkkınd bilgiler istendi. Sonuçlr, syı olrk ve yüzde cinsinden ifde edilerek değerlendirildi. LDL seviyeleri yüksek hstlrın %6,66 sının LDL sinin sınırd yüksek (130-159 mg/dl) olduğu, %56.66 sının LDL sinin yüksek (160-189 mg/dl) olduğu, geriye kln hstlrın LDL seviyelerinin çok yüksek (190 mg/dl<) olduğu belirlendi. Hstlrın %56.66 sının çeşitli sebepler beyn ederek bir sorunl krşılştıklrınd bşvurduklrı kişinin eczcı olduğu belirlendi. Sonuç olrk, 60 yş üstü erkek hstlrın dh fzl hiperlipidemi sorunuyl krşılştıklrı ve hirelipitemili hstlrınd yş, BKİ yüksekliği, genetik fktörler, fiziksel ktivite zlığını gibi nedenlerin önemli risk fktörleri olduğu, LDL ve trigliserit düzeylerinde ilç ve diyete rğmen tedvilerinin yeterli bşrıy ulşmdığı sonucun vrılmıştır. Anhtr kelimeler: Hiperlipidemi, Tedvi bilgisi, Hstlık bilgisi

vi EVALUATION OF THE KNOWLEDGE LEVELS OF PATIENTS BEING TREATED FOR HYPERLİPİDEMIA ABOUT THEIR DISEASES AND TREATMENTS İhsn BÜYÜK Erciyes University, Fculty of Phrmcy Deprtment of Phrmcology Grdution Project, My 2013 Advisor: Doç. Dr. M. Betül AYCAN ABSTRACT Correct functioning of lipid metbolism is crucil due to their involvement in importnt functions of orgnism nd building-blocks of cell membrnes. Hyperlipidemi is mjor helth problem due to the high morbidity nd mortlity rte, nd socioeconomic burden with high tretment costs nd work loss. In ptients with hyperlipidemi, severe dietry prctices, presence of complictions, drug use cuses decrese in the qulity of life chllenges. In this study we conducted survey between October 2012 nd Februry 2013 on 30 hyperlipidemi ptients, in order to evlute the level of knowledge bout the disese nd tretments. A questionnire, including 16 quesions, ws pplied to 12 femle nd 18 mle ptients. Some informtion bout the disese such s their sociodemogrphic chrcteristics, blood lipid levels, genetic predisposition nd bout the tretment method nd informtion bout drug, which they use, ws requested. The results were evluted s number nd is expressed in percent. 6.66% of ptients with high levels of LDL defined the LDL of the borderline high (130-159 mg / dl), which is 56.66% defined the LDL of the high (160-189 mg / dl), which is very high LDL cholesterol levels in the remining ptients (190 mg / dl <) ws found. 56.66% of ptients sid tht they consult to the phrmcist due to vrious resons when they hve problem. As result, we obtined some results such s men, who re over the 60 ge, hve more hyperlipidemi problems. Age, high BWI, genetic fctors nd low physicl ctivity re importnt fctors for ptients with hyperlipidemi nd lthough diet nd medicine tretment, ptients cnnot rech stisfctory success bout LDL nd triglyceride levels. Key words: Hyperlipidemi, Tretment knowledge, Disese knowledge

vii İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... i YÖNERGEYE UYGUNLUK... ii KABUL ONAY... iii TEŞEKKÜR... iv ÖZET... v ABSTRACT... vi İÇİNDEKİLER... vii TABLOLAR LİSTESİ... ix ŞEKİLLER LİSTESİ... x KISALTMALAR... xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. LİPİD FİZYOLOJİSİ VE BİYOKİMYASI... 3 2.1.1. Lipitlerin Ypısı ve Fonksiyonlrı... 3 2.1.2. Apolipoproteinler... 4 2.1.3. Lipit Metbolizmsınd Rol Oynyn Enzimler... 7 2.1.4. Lipit Metbolizmsınd Rol Oynyn Reseptörler... 8 2.1.5. Lipoproteinler... 9 2.1.6. Lipoprotein ()... 16 2.2. DİSLİPİDEMİ VE HİPERLİPİDEMİ TANIMLARI VE TANISI... 17 2.2.1. Dislipidemi... 17 2.2.2. Hiperlipidemi... 18 2.3. HİPERLİPİDEMİ NİN İLİŞKİLİ OLDUĞU BAZI HASTALIKLAR... 23 2.3.1. İnme, Ateroskleroz ve Hiperlipidemi İlişkisi... 23 2.3.2. Primer Hiperlipidemi Tipleri ve Böbrek Hstlığı... 24 2.3.3. Obezite ve Dislipidemiler... 24 2.4. HİPERLİPİDEMİ NİN TEDASİ... 24

viii 2.4.1. Beslenme İle Tedvi ve Fiziksel Etkinlik... 25 2.4.2. İlç Tedvisi... 26 2.4.3. Diğer Yklşımlr... 30 3. GEREÇ VE YÖNTEM... 31 4. BULGULAR... 33 5. TARTIŞMA VE SONUÇ... 43 6. KAYNAKLAR... 46 EKLER... 54 ÖZGEÇMİŞ... 55

ix TABLOLAR LİSTESİ Tblo 2.1. Bşlıc poproteinler ve görevleri... 5 Tblo 2.2. Lipoproteinlerin fizikokimysl özellikleri... 10 Tblo 2.3. Primer lipoprotein bozukluklrınd Fredrick-Levy-Lee sınıflmsı... 19 Tblo 2.4. Primer lipit ve lipoprotein bozukluklrı... 19 Tblo 2.5. Sekonder lipit ve lipoprotein bozukluklrı... 20 Tblo 2.6. NCEP ATP III e göre lipit düzeylerinin sınıflndırmsı... 21 Tblo 2.7. LDL kolesterol hedeflerini belirlemede mjör risk fktörleri... 22 Tblo 2.8. NCEP ATP III E Göre 10 yıllık KKH riski çısındn sınıflndırm... 22 Tblo 2.9. Hiperlipidemi tedvisi için güncellenmiş ATP III önerileri... 23

x ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 2.1. Bir lipoproteinin şemtik görünümü (VLDL)... 10 Şekil 2.2. Şilomikron metbolizmsı... 11 Şekil 2.3. HDL Sentezi... 15 Şekil 2.4. HDL metbolik meknizmsı (Tersine Kolesterol Tşınmsı)... 16 Şekil 4.1. Hstlrın Cinsiyete Göre Dğılımı... 33 Şekil 4.2. Hstlrın Yş Göre Dğılımı... 34 Şekil 4.3. Klp-dmr rhtsızlığı durumun göre dğılım... 34 Şekil 4.4. Hstlrın beden kitle indekslerine göre dğılımlrı... 35 Şekil 4.5. Ailesinde klp, şeker ve hiperlipidemi hstlığı vrlığın göre dğılımı... 35 Şekil 4.6. Hstlrın fiziksel ktivite ypm sıklıklrın göre dğılım... 36 Şekil 4.7. Hstlr ilçl tedviye bşlmdn önce diyet durumun göre dğılım... 36 Şekil 4.8. Hstlrın ilçl tedvi esnsınd diyet durumlrın göre dğılım... 37 Şekil 4.9. Hstlrın sigr kullnımlrı durumun göre dğılım... 37 Şekil 4.10. Kn lipit düzeyleri yüksek Hstlrın LDL ve trigliserid seviyelerine göre dğılımı... 38 Şekil 4.11. LDL si yüksek hstlrın LDL seviyelerinin dğılımı çısındn değerlendirilmesi... 39 Şekil 4.12. Hstlrın kullndıklrı ilçlr göre değerlendirilmesi grfiği... 39 Şekil 4.13. Hstlrın kn lipit düzeylerini kontrol ettirme zmnlrın göre dğılımı 40 Şekil 4.14. Hstlrın tnı konduktn sonr geçen sürelerine göre dğılımı... 40 Şekil 4.15. Hstlrın herhngi bir problemle krşılştıklrınd bşvurduklrı kişinin değerlendirilmesi... 41 Şekil 4.16. Hstlrın ilç kullnımı esnsınd yn etki ile krşılşıp, krşılşmmlrın göre dğılım... 41 Şekil 4.17. Tedvi esnsınd hstlr ilç değişikliği ypılıp, ypılmdığının değerlendirilmesi... 42

xi KISALTMALAR ACAT BKİ CETP CPK HDL HTGL IDL KAH KKH LCAT LDL LP(A) LPL LRP : Açil-Koenzim A Trnsferz : Beden Kitle İndeksi : Kolesterol Ester Trnsferz Protein : Kretinin Fosfokinz : Yüksek Dnsiteli Lipoprotein : Heptik Trigliserid Lipz : Ort Dnsiteli Lipoprotein : Koroner Arter Hstlığı : Koroner Klp Hstlığı : Lesitin- Kolesterol Açil Trnsferz : Düşük Dnsiteli Lipoprotein : Lipoprotein () : Lipoprotein Lipz : LDL Reseptörü İle İlişkili Protein NCEP ATP III : Ulusl Kolesterol Eğitim Progrmı Uzmn Pneli'nin Üçüncü Rporu TG VLDL : Trigliserid : Çok Düşük Dnsiteli Lipoprotein

1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Krdiyovsküler hstlıklr gelişmiş ülkelerde ölümün en önemli nedeni olmy devm etmektedir(1). Son yirmi yıld ypıln hyvn deneyleri, epidemiyolojik ve klinik çlışmlrl terosklerotik dmr hstlığı etiyoptogenezi büyük ölçüde ydınltılmıştır. Bugünkü görüşler, belirli bir genetik ltypıy ship kişilerde çevresel risk fktörlerinin etkisi ile terosklerozun bşldığı, ilerlediği ve klinik olylr yol çtığı şeklindedir. Aterosklerotik dmr hstlığın yol çn bğımsız risk fktörleri birçok çlışmd tnımlnmış ve birbirleri ile sinerjistik etki göstererek koroner rter hstlığı gelişimini hızlndırdıklrı nlşılmıştır(2). Bu fktörlerin bşınd d bir risk fktöründe rnn özelliklerin hepsini tşıyn hiperlipidemi gelmektedir. Çünkü deneysel çlışmlrd hiperlipidemi oluşturrk dmr duvrınd terosklerotik lezyonlrın yrtılbilmesi bir yn, hiperlipidemi düzeyi ile hstlık ilişkisinin çok ykın prlellik göstermesi ve en önemlisi tedvi ile terosklerotik sürecin geri dönüşüm göstermesi bu risk fktörünün tedvisini çok önemli bir konum oturtmktdır(3,4). Kolesterol düzeyi ile koroner rter hstlığı mortlitesi rsındki ilişki lineer bir berberlik gösterir, totl kolesterolde her 20 mg/dl lik rtış koroner klp hstlığı mortlitesinde %12 lik bir rtm ile sonuçlnır(5). Diyet ve yşm trzı değişiklikleri hiperlipidemi tedvisinde vzgeçilmez temel yklşımı oluşturmkl birlikte, bunlrın etkisi sınırlı klmkt ve çoğu kez istenen lipit değerlerine inilememektedir. Bu nedenle lipit düşürücü ilçlrın kullnımı çoğu olgud gerekli hle gelmektedir. Hiperkolesterolemik hstlrd kullnılbilecek bşlıc ilç gruplrı; sfr sidi bğlyn ilçlr, fibrik sit türevleri, HMG CoA Redüktz inhibitörleri (sttinler) ve nikotinik sittir. Sttinler bu ilç gruplrı rsınd yüksek etkinlikleri, sık kullnılmlrı, KAH n bğlı morbidite ve mortliteyi ypıln çok merkezli çlışmlr göre en fzl zltmlrı ve nisbi güvenilirlikleri ile ön pln çıkmktdır(6,7). Hiperlipemi tedvisinde mç; hstnın semptomlrını gidermek vey zltmk, kompliksyonlrı önlemek ve yşm klitesini rtırmktır. Bu mc ulşmk için genel

2 tedvi yklşımı; hstnın eğitimi, egzersiz ve fiziksel ktivite, diyet ve frmkolojik tedvi şeklindedir. Ypıln gözlemlerde Kyseri de birçok hiperlipidemi hstsının bulunduğunun ve hstlrın tedvilerinde istenilen sonucun lınmdığının nlşılmsı üzerine hiperlipidemi tedvi gören hstlr sosyodemogrfik özelliklerinin, hstlık bilgilerinin ve hiperlipidemi tedvi şeklini içeren 16 sorudn oluşn bir nket uygulnmıştır. Bu çlışmd temel olrk hiperlipidemi tedvisi gören 30 hiperlipidemi hstsı ile yüzyüze görüşülüp, hstlık ve tedvileri hkkındki bilgi düzeylerinin değerlendirilmesi mçlnmıştır.

3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. LİPİD FİZYOLOJİSİ VE BİYOKİMYASI Lipitler hidrofobik olduklrı için sud çözünmeyen vey çok z çözünen orgnik moleküllerdir. Lipitler hücrelerin bütünlüğünü koruyn ve hücreye destek sğlyn hücre zrının ypısınd bulunurlr ve sitoplzmnın spesifik orgneller hlinde bölümlere yrılmsınd işlev görürler. Ayrıc, lipitlerden özellikle trigliseridler besin deposu olrk fonksiyon gösterirler. Kolesterol drenl steroidler, seks hormonlrı ve sfr sitlerinin ypı tşını oluştururlr. Prostoglndinler ve fosfotidilinositol ise hücre içi ve dışı iletişimden sorumlu görevlilerdir. 2.1.1. Lipitlerin Ypısı ve Fonksiyonlrı Lipitler yğ sitleri ve kompleks lipitler olmk üzere iki grupt incelenir. ) Yğ sitleri: Krbon tomlrının uzunluğu, çift bğın syısı ve durumu yönünden frklılık gösteren çok fzl syıd yğ sidi bulunmktdır. Yğ sitleri temelde iki grupt incelenir: 1) Doymuş yğ sitleri: Krbon tomlrı hidrojen ile tmmlnmış, çift bğ içermeyen yğ sitleridir. 2) Doymmış yğ sitleri: Krbon tomlrı hidrojen ile tmmlnmmış bir vey dh fzl çift bğı içeren yğ sitleri. Doymuş ve doymmış yğ sitlerinin frkı, doymuş yğ sitleri içeren diyetlerin dh terojenik olmsıdır(8). Yğ sitlerinin bir bölümü serbest yğ sidi olrk plzmd bulunurken, bir kısmı ise kompleks lipitlerin oluşturmk için diğer orgnik moleküllerle birleşir. Yğ sitleri bşlıc eneıji kynğı ve kompleks lipitlerin ypı tşı olrk fonksiyon gösterir(9). b) Kompleks lipitler: Kompleks üç n bşlık ltınd incelenir,

4 1) Trigliseridler (TG): TG ler bir molekül gliserol ün üç molekül yğ sidi ile esterleşmesinden oluşur. TG ler plzmd en çok bulunn kompleks lipitlerdir ve yğ sitlerinin depo şekli olrk görevi üstlenmektedirler. TG ler yğ dokusunun içinde sklnırlr. TG ler şilomikronlrın ve çok düşük dnsiteli lipoprotein (VLDL) 'nin ypısıd d yer lırlr. TG lerin, hidrolize olmsıyl enerji kynğı oln serbest yğ sitleri meydn gelir. 2) Fosfolipitler: Fosfolipitleri temelde fosfotidik sitler meydn getirir. Fosfotidik sit bir molekül gliserol ün üç hidroksil grubundn ikisinin yğ sitleri ile esterleşmesi, birinin ise fosft ile bğlnmsındn oluşur. Fosfotidik sit memelilerde kolin, serin ve etnolmin ile esterleşir. Sonuçt fosftidilkolin, fosftidilserin ve fosftidiletnolmin isimli fosfolipitler oluşur. Diğer dı lesitin oln fosftidilkolin plzmd en çok bulunn fosfolipittir(10). Fosfolipitlerde hidrofob ve hidrofil moleküllerinin berber bulunur, bu syede su-lipit sınırınd görev yprlr. Fosfolipitler hücre membrnlrının ve lipoproteinlerin yüzey tbklrınd d bulunurlr. 3) Kolesterol: Kolesterol sekiz krbon içeren bir yn zincire bulundurn dört hlklı bir hidrokrbondur. Kolesterol orgnizmd eneıji kynğı olrk görev ypmz. Fkt hücre memrnlnın ess öğesi ve steroid hormonlrın (drenl ve seks hormonlrı) ypı tşı olrk önemli görevler lırlr. Ayrıc, kolesterol krciğerde üretilip sfrdn slgılnn ve yğlrın bğırskt emilimi ve prçlnmsın ktkı sğlyn sfr sitlerinin n ypısını oluşturur. Kolesterol tüm lipoproteinlerde bulunur. Kolesterol düşük dnsiteli lipoprotein (LDL) nin en önemli ypı tşıdır. Lipoproteinlerdeki kolesterol dh çok kolesterol esterleri şeklindedir(11). Kolesterol esterlerinden oln kolesterol linolet, lesitin- kolesterol çil trnsferz (LCAT) enzimi trfındn plzmd oluşturulur. Kolesterol linolet plzmdki lipoproteinlerde en çok bulunn kolesterol esteridir. Kolesterol olet ise hücre içi bir enzim oln çil-koenzim A trnsferz (ACAT) ın bir ürünü olup, lipoproteinlerdeki kolesterol esterlerinin dh z bir bölümünü meydn getirir(11). 2.1.2. Apolipoproteinler Lipoproteinlerin yüzey proteinlerine polipoprotein (poprotein=po) denir. Apoproteinler lipoprotein prtikülünün ypısl krrlılığını sğlrlr. Ayrıc poproteinler lipit tşınmsınd ve lipoprotein metbolizmsınd önemli görevler

5 üstlenir. Apoproteinler lfbedeki büyük hrflerle ifdelendirilir. Tblo 2.l.'de bşlıc poproteinler ve görevleri görülmektedir (8,9,10,11). Tblo 2.1. Bşlıc poproteinler ve görevleri (8,9,10,11) Apoprotein Ypısın Girdiği Lipoprotein Metbolik Fonksiyon Apoprotein A-I HDL Şilomikron * HDL'nin ypısl proteini * LCAT için ktivtör HDL Apoprotein A-II Şilomikron Apoprotein A-IV HDL Şilomikron Apoprotein B-48 Şilomikron Apoprotein B-VLDL 100 EDL LDL - Bilinmiyor * Olsılıkl po'lerin HDL ve şilomikronlr rsınd trnsferini kolylştırır. * Şilomikronlnn ince brskt sentezinde ve sekresyonund rol lır. * VLDL'nin krciğerde sentezinde ve sekresyonund rol lır. * VLDL, IDL ve LDL'nin ypısl proteinidir. * LDL reseptörü için ligndtır. Apoprotein C-I Tüm lipoproteinler - Bilinmiyor Apoprotein C-II Tüm lipoproteinler * LPL'm ktivtörü. Apoprotein C-III Tüm lipoproteinler * LPL'm inhibitörü. * Olsılıkl şilomikron ve VLDL klıntılrının krciğer trfındn uptke ini inhibe eder. Apoprotein E Tüm lipoproteinler * Çeşitli lipoproteinlerin LDL reseptörüne ve krciğerdeki po-e reseptörlerine bğlnmsı için lignd görevi ypr. Apoprotein A-I: Apo A-I, yüksek dnsiteli lipoprotein (HDL)' de bulunn mjör proteindir ve HDL'nin protein kitlesinin %70-80'ini oluşturur. Apo A-I hem krciğer hem de ince bğırsklrd üretilir. Apo A-I plzmdki serbest kolesterolleri esterleştiren LCAT enzimini ktive eder. Apo A-I plzmd HDL prçcıklrının bütünlüğünün korunmsınd d önemli rol oynr ve böylece HDL'nin dolşımdki yşm süresini uztır. Apo A-I'in eksik olduğu bireyler tespit edilmiş ve bu bireylerde HDL'nin olmdığı izlenmiştir(14).

6 Apoprotein A-II: Apo A-II, HDL'de bulunn ikinci önemli poproteindir. Apo A-I gibi, Apo A-II de hem krciğer hem de ince bğırsklrd üretilir. Apo A-II'nin fonksiyonu tm olrk bilinmemektedir. Apoprotein A-IV: Apo A-IV, HDL ve şilomikronlrın minör komponentleridir. Sdece ince bğırsklrd sentezlenir. Apo A-IV ün LCAT'ın ktivsyonund rol oyndığı snılmktdır(8). Apoprotein B-48: Apo B-48, şilomikronlrın üretimi ve slgılnmsınd temel oln bir poproteindir. Apo B-48, Apo B-100 'ün mino terminl ucunun %48 i ile ynı mino sit zincirine ship olduğundn Apo B-48 dını lmıştır. Olsılıkl Apo B-100 ile ynı genin ürünleridir. Apo B-48 bğırsk trfındn sentez edilir. Şilomikron ve şilomikron prççıklrının ypı tşı oln bir proteindir. Fkt şilomikronlrın metbolizmsınd vey şilomikronlrın krciğer trfındn plzmdn rındırılmsınd görev lmz(8). Apoprotein B-100: Apo B-100 VLDL, ort dnsiteli lipoprotein (IDL) ve LDL'nin bşlıc poproteinidir. Apo B-100 VLDL'nin %30, IDL'nin %60, LDL'nin ise %90 protein ypısını oluşturur. Apo B-100 bşlıc krciğerde üretilir. Apo B-100 VLDL'nin krciğerden sentezinde ve slgılnmsınd önemli rol oynr. Ayrıc Apo B-100 'ün LDL reseptörü için lignd bğlyıcı görevi vrdır(9). Apoprotein C-I: Apo C-I krciğerde üretilir. Apo C-I VLDL, IDL ve HDL'nin minör komponentidir ve görevi kesin olrk bilinmemektedir. Apoprotein C-II: Apo C-II krciğerde üretilir. Apo C-II lipoprotein lipz (LPL) enzimini ktive eder. LPL şilomikron ve VLDL'deki TG leri hidrolize eder. Apo C-II eksikliğinde hipertrigliseridemi meydn gelir. Apoprotein C-III: Apo C-III krciğerde sentezlenir. Apo C-III VLDL'nin mjör komponentidir ve VLDL'nin protein ypısının %40'ını oluşturur. Apo C-III IDL, HDL ve şilomikronlrın d oluşumd görev ypr. Bzı çlışmlrd Apo C-III'ün LPL ktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir. Sonuç olrk tüm Apo C'lerin plzm şilomikron ve VLDL klıntılrının krciğer trfındn uzklştırılmsını inhibe ettiği düşünülmektedir(15). Apoprotein E: Apo E krciğerde üretilir ve tüm lipoproteinlerin oluşumund görev

7 lır. Apo E krciğer trfındn klıntı lipoproteinlerin plzmdn rındırılmsınd görev lır. Apo E nin etki meknizmsı kesin olrk bilinmemektedir(11,16,17). 2.1.3. Lipit Metbolizmsınd Rol Oynyn Enzimler Lipoprotein lipz (LPL): LPL molekül ğırlığı 55.000 kd oln ve dipoz dokudki yğ hücreleri, iskelet ve klp ksındki miyositler trfındn üretilen bir glikoproteindir. Bu enzim, serbest yğ sidlerinin dokulr trfındn kullnılmlrı için serbest bırkılmsını sğlr. TG lerin hidrolizinde ktlizör görevi ypr. LPL slgılndıktn sonr endotel hücrelerine tşınır. LPL dipoz doku, kciğer ve dlelerdeki kpiller duvrdki luminl yüzeylere bğlnır. Kpiller endotel hücrelerinin luminl yüzeyinde, şilomikron ve VLDL'deki TG leri hidrolize eder. Ypıln çlışmlrd LPL'nin dh sonr klıntı lipoprotein prçcıklrı ile birleştiği ve bu lipoproteinler ile birlikte dolşım ktıldığı görülmüştür. LPL olsılıkl şilomikron ve VLDL klıntılrının krciğer vsıtsıyl dolşımdn temizlenmesinde önemli görevler üstlenmektedir. LPL eksikliğinde önemli hipertrigliseridemi (tip I hiperlipidemi) hstlığı oluşmktdır(12,18,19). Heptik trigliserid lipz (HTGL): HTGL, LPL gibi lipz grubundn bir enzimdir. Fkt HTGL'nin spesifik özellikleri vrdır. HTGL krciğerde üretilir ve heptik sinüsoidlerdeki endotel hücrelerinin luminl yüzeyine bğlnır. HTGL kısmen ktbolize edilmiş VLDL vey IDL'den TG lerin uzklştırılmsınd görev ypmktdır. Ayrıc HTGL VLDL'nin LDL'ye dönüşümünde de görev üstlenmektedir(15). Bzı çlışmlrd HTGL'nin şilomikron rtıklrının metbolizmsınd d görev ldığı gösterilmiştir(11). Bunlrdn bşk, HTGL'nin HDL'nin prçlnmsınd d görev ldığı düşünülmektedir. HTGL'nin eksik olduğu bireyler fzl rstlnmmkl birlikte bu bireylerde ciddi hipertrigliseridemi ile birlikte şilomikron ve VLDL rtıklrınd rtış gözlenmektedir. Yüksek TG düzeyleri oln bireylerin büyük çoğunluğunun tersine, HTGL yetersizliği oln bireylerde HDL düzeyleri normldir(18,19). Çünkü büyük ihtimlle HTGL eksikliğinde HDL'nin prçlnmsı yvşlmktdır. Lesitin-kolesterol çil trnsferz (LCAT): LCAT molekül ğırlığı 70.000 kd oln ve krciğerde üretilen bir proteindir. LCAT, lesitinden serbest kolesterole linoletın trnsferinde görev ypr ve kolesterol linolet esterinin oluşmsını sğlr. Apo A-I

8 serbest kolesterolün esterleşmesinde LCAT için kofktör olrk görev ypmktdır(18,19). Kolesterol ester trnsferz protein (CETP): CETP, moleküler ğırlığı 67.000 kd oln, büyük miktrı krciğerde sentezlenen ve plzmd HDL ile berber dolşn bir proteindir. CETP kolesterol esterlerinin, HDL'den TG bkımındn zengin, düşük dnsiteli lipoproteinlere (öncelikle VLDL, IDL ve rtıkln) geçişini kolylştırır. LDL deki kolesterol esterleri de şilomikron ve VLDL'deki TG ler ile yer değiştirirler ve bunun sonucu küçük, yoğun LDL oluşur. CETP ktivitesi olmyn bireylerde HDL kolesterol ve po A-I düzeylerinde belirgin yükselme gözlenmiştir(20). 2.1.4. Lipit Metbolizmsınd Rol Oynyn Reseptörler LDL reseptörü: LDL reseptörü, heptositler dhil birçok hücre üzerinde bulunur. Bu reseptörler hem pob-100 hem de po-e içeren lipoproteinleri (yni LDL ve şilomikron rtıklrını) bğlybilmektedir. Apo B-100 ve po E, LDL reseptörünün bğlnm lnı (lignd binding domin) dı verilen özgün bir bölgesine bğlnır. LDL reseptörlerinin olmmsı vey kusurlu olmsı ilesel hiperkolesterolemi olrk bilinmektedir(13,16,17,21,22,). Şilomikron klıntısı (po E) reseptörü: Apo E reseptörü, son dönemlerde vrlığındn bhsedilen ikinci reseptördür. Apo E reseptörü, ypı olrk LDL reseptörüne benzeyen, büyük bir protein oln LDL reseptörü ile ilişkili protein (LDL receptor-relted protein=lrp) denilen bir proteindir. LRP'nin LDL reseptör ilesinin bir üyesi olduğu görülmüştür. LRP molekül ğırlığı 600.000 kd oln LDL reseptörü ypısının syısız kopylnmsındn oluşn bir proteindir. LRP po E içeren lipoproteinleri büyük bir ilgi ile bğlmktdır. Fkt LDL'yi önemli ornd bğlmz. Apo E reseptörünün şilomikron ve VLDL klıntılrının plzmdn rındırılmsınd önemli olduğu düşünülmektedir(11,23,24). LRP sdece po E içeren lipoproteinlerle değil, ynı zmnd bu konuyl hiç ilgisi olmyn bir protein oln lf-2 mkroglobulin ile de reksiyon girmektedir. Alf-2 mkroglobulin protezlrın plzmdn temizlenmesinde önemli rol oynyn geniş spektrumlu bir endopeptidz inhibitörüdür(25.26).

9 2.1.5. Lipoproteinler Lipoproteinler yüzlerce lipit ve protein molekülünden oluşn küresel prtiküllerdir. Çok küçük prççıklr olduklrı için nck elektron mikroskobu ile görülebilirler. Fkt TG den zengin lipoproteinler plzmd yüksek konsntrsyonlr ulştığınd, plzm bulnık bir hle gelir. Lipoproteinlerin ypısınd bulunn bşlıc lipitler kolesterol, TG ve fosfolipittir. TG ler ve kolesterol esterleri sud çözünmeyen lipitlerdir. Bu nedenle lipoproteinlerin çekirdeğini meydn getirirler. Fosfolipitler ve esterleşmemiş (serbest) kolesterol ise sud çözünebilen lipitlerdir. Bu nedenle lipoprotein prtiküllerinin yüzeyini oluştururlr. Lipoprotein prtikülünün yüzey tbksını oluşturn diğer bir birey de poproteinler (polipoproteinler) dir. Apoproteinler lipit trnsportu ve lipoprotein metbolizmsınd önemli rol oynmktdırlr. Şekil 2.l.'de bir lipoproteinin şemtik görünümü yerlmktdır. Lipoproteinler boyutlrın, yoğunluklrın, fonksiyonlrın, içerdikleri poproteinlere ve elektroforetik motion (devinim)lrın göre 5 grub yrılırlr: 1. Şilomikronlr. 2. Çok düşük dnsiteli lipoproteinler (VLDL). 3. Ort dnsiteli lipoproteinler (IDL). 4. Düşük dnsiteli lipoproteinler (LDL). 5. Yüksek dnsiteli lipoproteinler (HDL). Trigliseridler ve Kolesterol Esterleri Şekil 2.1. Bir lipoproteinin şemtik görünümü (VLDL) (8,9,13)

10 Bu sınıflndırm lipoprotein metbolizmsının ve lipoproteinler ile teroskleroz rsındki ilişkinin tm olrk nlşılbilmesi için kullnılmktdır. Lipoproteinleri fizikokimysl özellikleri tblo 2.2.'de gösterilmektedir. Tblo 2.2. Lipoproteinlerin fizikokimysl özellikleri (8,9) Lipoprotein Dnsite M. Ağırlık Çpı Lipit yüzdesi (%) TG Bşlıc K/dL (Dlton) (nm) Kolesterol Fosfolipit poproteinleri Şilomikron 0.95 1/4 400x10 75-1200 80-95 2-7 3-9 B-48, Al, AIV (E, cı, cn, cm HDL trnsferi ile) VLDL 0.95-1.006 10-80 xl06 30-80 55-80 5-15 10-20 BI00, E, C IDL 1.006-1.019 5-10 xl06 25-35 20-50 20-40 15-25 B100, E LDL 1.019-1.063 2.3 xl06 18-25 5-15 40-50 20-25 B100 HDL 1.063-1.210 1.7-3.6 xl05 5-12 5-10 15-25 20-30 Al, AD, C, E 1. Şilomikronlr: Şilomikronlr plzm lipoproteinlerinin en büyük moleküllü olnlrıdır ve plzmnın ultrsntrifüj ile kolylıkl yrılbilirler. Bunlr yklşık %98-99 lipit (%85-90'ı TG) ve %1-2 proteinden oluşmktdır. Şilomikronlr postprndil olrk plzmd bulunurlr ve gece yemek yenmediği tkdirde ertesi gün plzmd görülmezler. Şilomikronlr plzmd dolştıklrı için çeşitli poproteinler (po B-48, A-I, A-IV, E ve C'ler) içerirler. En belirgin poproteini, bğırsktn sentez edilen po B-48'dir. Şilomikronlnn kynğı bşlıc duodenum ve proksiml jejunum olmk üzere ince bğırsklrdır. Şilomikronlnn metbolizmsınd LPL enzimi önemlidir. LPL enzimi şilomikronlrdn serbest yğ sitlerinin slgılnmsını ktlize eder ve böylece şilomikronlr TG den fkir fkt kolesterolden zengin şilomikron klıntılrı hline dönüşür. Şilomikron klınıtılrı krciğer trfındn plzmdn temizlenir. Bu klıntılrın temizlenmesinde LDL ve po E reseptörleri rol lmktdır(8,9). Şekil 2.2. de şilomikronlnn metbolizmsı özetlenmektedir.

11 Şekil 2.2. Şilomikron metbolizmsı (8,9,13) 2. Çok düşük dnsiteli lipoproteinler(vldl): VLDL %85-90 (%55 TG, %20 kolesterol, %15 fosfolipit) ve %10-15 proteinden oluşn bir lipoproteindir. VLDL nin temel poproteini po B nin heptik formu oln po B-lOO dür. Bun ek olrk, VLDL po E ve po C poproteinlerini de kpsr. VLDL nin pre-bet vey lf-2 elektroforetik devinimi bulunmktdır. Bu nedenle önceleri pre-bet lipoproteinler dı verilmiştir. VLDL bşlıc krciğer trfındn sentez edilir. VLDL nin üretimi heptositlere dh fzl serbest yğ sidi götürülmesiyle uyrılbilir. VLDL nin TG leri, LPL nin ve dh z ölçüde HTGL nin etkinliği ile hidrolize edilir. VLDL sürekli olrk kolesterol çısındn giderek zenginleşen küçük prtiküllere çevrilir (Şekil 2.2.). VLDL nin ktbolizm ürününe IDL denmektedir. LDL nin VLDL den frkı po C lerin büyük kısmını kybetmesidir. IDL HTGL nin ktıldığı son süreçle LDL ye çevrilir. LDL plzmd bulunn bşlıc kolesterol tşıyıcı lipoproteindir ve sdece po B-100 içerir.

12 VLDL nin yklşık %50 si LDL ye çevrilir. VLDL nin geri kln %50 si ise VLDL klıntılrı ve IDL olrk doğrudn doğruy krciğer trfındn temizlenir. LDL nin LDL reseptörleri trfındn lınmsın po B-100 rcılık eder(8,9,11). 3. Ort dnsiteli lipoproteinler(idl): IDL norml koşullrd plzmd çok düşük konsntrsyonlrd bulunur. Büyüklük ve içerik bkımındn VLDL ve LDL rsınd yer lmktdır. Bşlıc poproteinleri po B-100 ve po E dir. LDL, lipzlrın etkisiyle plzmd oluşn VLDL ktbolizmsının ürünü olup LDL nin ypı tşıdır. Şekil 2.2. de görüldüğü gibi IDL, y HTGL trfındn işlenmeye devm edilir y d LDL reseptörü trfındn plzmdn temizlenir. EDL genellikle bir tür VLDL rtığı olrk görülür ve terojenik olduğu kbul edilir(8,9,11). 4. Düşük dnsiteli lipoproteinler(ldl): LDL, plzmdki bşlıc kolesterol tşıyıcı lipoproteindir. Plzmdki toplm kolesterolün yklşık %70 i LDL de bulunmktdır. LDL yklşık %75 lipit (%35 kolesterol ester, %10 serbert kolesterol, %10 TG ve %20 fosfolipit) ve %25 proteinden oluşmktdır (Tblo 2.2.). Eser miktrlrdki po E dışınd bu prtiküllerde sdece po B-100 bulunur. LDL nin bet elektroforetik devinimi bulunmktdır ve önceleri bet-lipoproteinler dı verilmiştir. LDL, lipzlrın rcılık ettiği VLDL hidrolizinin son ürünüdür (Şekil 2.2.). Lipzlr trfındn VLDL prtiküllerinin TG çısındn zengin çekirdeği yrılınc, gereksinim fzlsı yüzey ypı tşlrının bir kısmı HDL ye trnsfer edilir. Bu nedenle yüzey lipitleri ve proteinleri yeniden şekillendirilir. Bunun sonucund po B-lOO ün dışınd hemen hiçbir poprotein bulunmdığı, küçük ve kolesterolden zengin bir prtikül oln LDL meydn gelir. LDL nin yklşık %75 i krciğer prenkim hücreleri trfındn lınmktdır. Diğer birçok doku küçük miktrlrd LDL lır. Bu lımın yklşık 2/3 ne LDL reseptörü rcılık eder. Alımın geri kln bölümü yeterince tnımlnmmış olup, olsılıkl reseptörün rcılık etmediği bir süreç ile olmktdır(8,9,11).

13 Kndki LDL düzeyini yükselten iki n meknizm vrdır: 1. VLDL biosentezinin rtmsı; - Serbest yğ sitlerinin krciğere girişinin rtmsı, - Diyetle dh fzl yğ lımı ve sonuçt krciğere dh fzl yğ girişi. 2. LDL ktbolizmsmın zlmsı; - Heptik ve ekstrheptik dokulrd orty çıkn LDL reseptörü syısının zlmsı (hücreler metbolizm gereksinimi için yeterli miktrd kolesterole ship olduklrınd reseptör syısını zltırlr), - Apo B-100 ile norml reksiyon giremeyen kusurlu LDL reseptörlerinin olmsı, - LDL reseptörleri ile norml reksiyon giremeyen kusurlu po B-100 olmsı(27). Son birkç yıldır LDL prtiküllerinin boyut, yoğunluk ve kompozisyon bkımındn heterojen olduklrı nlşılmıştır. Değişik nlitik teknikler kullnılrk frklı toplumlrd çeşitli tiplerde LDL ltgruplrı belirlenmiştir. Bu elektroforez tekniklerine göre iki frklı lt grup tespit edilmiştir. Bu lt gruplr fenotip A ve fenotip B ismi verilmiştir(28,29,30) Fenotip A, büyük LDL prtikülü ile krkterizedir. Fenotip B ise küçük LDL prtiküllerini göstermektedir. Bugüne kdr ypıln çlışmlrd olgulrın %85-90 ı fenotip A vey fenotip B den herhngi birine girdiği gösterilmiştir. Geri kln %10-15 lik grup ise intermedite fenotipe shiptir. LDL nin B fenotipi sıktır ve genel populsyonun yklşık %30 und tespit edilmektedir(31). Ypıln diğer çlışmlrd ise moleküler ğırlığın göre LDL 7 lt grub yrılmıştır. LDL fenotip B ve düşük moleküler ğırlıklı LDL nin dh terojen olduğu gösterilmiştir(32). Günümüzde LDL nin terojenitesini belirleyen diğer bir fktörün de, LDL nin oksitlenme derecesi olduğu ileri sürülmektedir. Potnsiyel olrk fizyolojik önemi oln kimysl modifiksyon oksidsyondur. Bu tür kimysl modifiksyonun LDL nin terojen lipoproteinlere dönüştürülmesinden sorumlu oln uyrıcı olbileceğini vrsyn knıtlr vrdır(16,33,34).

14 5. Yüksek dnsiteli lipoproteinler (HDL): HDL lipoproteinleri dh küçük prtiküllerdir ve yoğunluklrı 1.063-1.21 g/ml dir. HDL kendi içinde HDL2 (yoğunluğu 1.063-1.125 g/ml) ve HDL3 (yoğunluğu 1.125-1.210 g/ml) olrk iki lt grub yrılır. HDL prtikülleri yklşık %50 lipit (%25 fosfolipit, %15 kolesterol esteri, %5 serbest kolesterol ve %5 TG) ve %50 protein içerir. HDL'nin bşlıc poproteinleri po A-l (%65), po A-II (%25) ve dh küçük miktrlrd po A-IV, po C ve po E dir. E- poproteinleri özellikle HDL'nin' bir lt sınıfi oln HDLı de bulunur. Plzmdki po E nin yklşık %50 si HDLı formund bulunmktdır. HDL nin diğer sınıflrınd po E yoktur. Dolyısıyle LDL reseptörü ile birleşmezler. HDLı, po E ve po C deposu olrk işlem görür. HDL'nin lf elektroforetik devinimi vrdır ve bu nedenle önceleri lf-lipoprotein dıyl nılmıştır(8,9,10,11). HDL sentezine it bşlıc üç kynk tespit edilmiştir (Şekil 2.3.): 1. Krciğer olgunlşmmış HDL denilen bir po A-I fosfolipit diski slgılr. 2. Bğırsklrdn küçük bir po A-I HDL prtikülü doğrudn sentez edilir. 3. HDL, şilomikronlrdn ve VLDL den gelen yüzey mddesinden üretilir. (Şilomikronlr ve VLDL, LPL trfındn etkilenerek, TG ten zengin çekirdeği hidrolize olur. Bu şekilde orty çıkn fosfolipit ve serbest kolesterolden oluşn yüzey mddesi po A-I ile birlikte küçük HDL diskini oluşturur). HDL diskleri hücrelerden ve diğer lipoproteinlerden lipit ve özellikle serbest kolesterol toplrlr (Şekil 2.3.). Bu durum serbest kolesterol bkımındn zenginleşmiş po A-I fosfolipit disklerini meydn getirir. LCAT kolesterolü esterleştirir. Bunun sonucund HDL'nin çekirdeğini oluşturn kolesterol esterleri meydn gelir. Esterleşen kolesterol miktrı rttıkç, disk HDL3 denilen küçük bir prtikül hline dönüşür (küçük olgun HDL). HDL3 trfındn lınn ve esterleştirilen serbest kolesterol miktrı rttıkç prtikülün boyutu büyür ve HDL2 meydn gelir. HDL2 kolesterol yönünden dh d zenginleşir ve po E de kznırs HDLı dını lır. HDLı po E içermesi nedeniyle, HDL'nin LDL reseptörlerine bğlnmsın yol çr (8,9,10,11). HDL lipitlerin, lipoproteinler ve hücreler rsınd yeniden dğıtılmsınd işlev görür. Bu proteinler ters kolesterol tşımsı dı verilen bir sürece ktılırlr(22). HDL

15 kolesterolü hücrelerden lrk y tılmk üzere krciğere, y d kolesterole gereksinim duyn diğer hücrelere tşır (Şekil 2.3.). Kolesterol dğıtımının yeniden düzenlendiği bir bşk yol d CETP nin rol ldığı meknizmdır (Şekil 2.4.). CETP, kolesterol esterlerini HDL2 hlinden VLDL, IDL ve klıntılrı hline dönüştürür. Bu şekilde kolesterol dolylı olrk şilomikron ve VLDL klıntılrı yoluyl krciğere ulştırılır(8,9,10,11). Şekil 2.3. HDL Sentezi (8,9,10,11,13) Şekil 2.4. HDL metbolik meknizmsı (Tersine Kolesterol Tşınmsı) (8,9,10,11,13)

16 HDL2, HTGL trfındn d yeniden şekillendirilir. HTGL, HDLVnin TG lerini ve bzı fosfolipitlerini hidrolize ederek bu prtikülleri HDL3 hline dönüştürür. HDL3 iyi bir kolesterol tşıyıcısı olrk görev ypck prtiküller hlinde yenilenir. Ateroskleroz için koruyucu rolü olduğu bilinen HDL i zltn bşlıc fktörlerşunlrdır: l) Sigr. 2) Obezite. 3) Hreketsiz yşm. 4) Androjenler ve ndrojenik etkili steroidler. 5) Bet blokör jnlr. 6) Hipetrigliseridemi. 7) Genetik fktörler (primer hipolflipoproteinemi) (17,35). 2.1.6. Lipoprotein () Lipoprotein () (Lp()), po B-100 içeren bir LDL prtikülüne, polipoprotein () (po()) dı verilen çok büyük moleküllü bşk bir proteinin disülfit bğlrıyl bğlnmsındn oluşn bir lipoproteindir. Lp() nın dnsitesi 1.05-1.1 g/ml rsınd değişmektedir. Lp() nm boyutlrı d protein-lipit ornın ve protein içeriğine göre değişir(36,37). Lp() lipit, protein ve krbohidrttn oluşn, LDL kolesterole çok benzeyen, fkt ondn frklı olrk po() denen bir protein içeren terojenik bir lipoproteindir. Lp() nın kolesterolden zengin bir çekirdeği vrdır. Bu çekirdeği kplyn po B-100 e po() tek bir disülfît bğı ile bğlnmıştır. Lp() 6. Kromozomun uzun kolund lokusu bulunn tek genle kodlnn bir glikoproteindir. Temel lipit kolesterol esteri olmsın rğmen LDL den dh fzl ornd TG içerir(36,37). Lp() nın yırımın yrdımcı oln bölümü po() kısmıdır. Utermn ve rkdşlrı,

17 insnlrdki po() nın moleküler kitlesine ve krbohidrt içeriğine göre 7 frklı izoformunun olduğunu tespit etmişlerdir. Çoğu kişide bir y d iki po() izoformu olmsın rğmen, bzı kişilerde hiç po() bndı tespit edilemez. Bu izoformlrın po() y it ypısl gen lokusundki frklı lleller trfındn oluşturulduğun innılmktdır(31). Apo() izoformlrının moleküler kitlesi ile Lp() nın plzm konsntrsyonlrı rsınd ters bir ilişki vrdır. Küçük izoformlr genellikle dh seyrek görülür ve yüksek Lp() konsntrsyonlrı ile birliktedir. Bunun tersine büyük izoformlr dh sıktır fkt Lp() konsntrsyonlrı dh düşüktür(24,39). Apo(), plzminojen ile büyük ornd minosit benzerliği gösteren üç frklı ypısl bölgeden oluşur. Bu bölgeler kringle 4, kringle 5 ve protez bölgeleridir. Kringle 4 bölgesi çok syıd tekrrlmlr gösterir. Bunlrın syılrı değişkendir ve genetik olrk tespit edilir. Kringle 4 bölgesi, po() mn ve sonuçt Lp() nın hcminin frklı oluşundn sorumludur. Apo() ile plzminojen rsındki minosid dizilişi %75-94 ornınd ynıdır. Plzminojende fzllık olrk üç frklı kringle bulunmktdır. Bu üç kringle ı prektivsyon bölümü tkip etmektedir. Aynı şekilde her iki proteinin de geni 6. kromozomun uzun kolun ykın olrk bulunmktdır(39,40). Lp() ess olrk krciğerden sentez edilmektedir. Lp() nın yıkım meknizmsı ve yıkım yeri ise tm olrk belli değildir. Bzı yzrlrın LDL reseptörlerinin Lp() metbolizmsınd rol ldığını svunmsın rğmen, ypıln çlışmlrd LDL reseptörlerinin rolü olmdığı gösterilmiştir(41). Lp() nın metbolizmsınd yıkım yeri olrk böbrekler önemlidir. Kronik böbrek yetmezlikli hstlrd Lp() düzeyi rtmktdır(37). 2.2. DİSLİPİDEMİ VE HİPERLİPİDEMİ TANIMLARI VE TANISI 2.2.1. Dislipidemi Kndki lipit seviyelerinin norml dışınd olmsıdır. Hipolipidemiler çok ndir krşılşıln durumlrdır.

18 Abetlipoproteinemi, Hipolflipoproteinemi, LCAT enzim eksikliği, Tngier hstlığı Hiperlipidemiler (42). 2.2.2. Hiperlipidemi Lipitler orgnizmd önemli fonksiyonlrd görev ldıklrı ve hücre membrnının ypı tşı olduklrındn metbolizmlrının doğru işleyişi önemlidir. Hiperlipidemi lipit metbolizmsının primer bozukluğu şeklinde vey sekonder bozukluklr bğlı olrk görülebilmektedir. Eşlik eden tıbbi bir sebebe bğlı olmyıp muhtemelen genetik geçiş gösteren lipit bozukluklrı primer lipit bozukluklrı olrk dlndırılır. Primer bozukluklr tek bşın hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi vey hiperkolesterolemi+hipertrigliseridemi kombinsyonu ve HDL kolesterol düşüklüğü şeklinde seyredebilmektedir (Tblo 2.3.)(43,44,45,46,47). Tblo 2.3. Primer lipoprotein bozukluklrınd Fredrick-Levy-Lee sınıflmsı (43,44,45,46,47) Tip Artmış lipoprotein Kolesterol Trigliserid I Şilomikron N vey + ++ II LDL + + IIb LDL, VLDL + + III ß-VLDL + + IV VLDL N vey + + V VLDL, Şilo N vey + ++ N: norml, (+): rtmış (yüksek)

19 Tblo 2.4. Primer lipit ve lipoprotein bozukluklrı (43,44,45,46,47) Ailesel lipoprotein lipz eksikliği Ailesel Apo CII eksikliği Ailesel HDL eksikliği Ailesel hipertrigliseridemi Ailesel disbetlipoproteinemi Ailesel hiperkolesterolemi Ailesel defetif Apo B Ailesel kombine hiperlipidemi Poligenik hiperkolesterolemi Ailesel Apo AI defekti Ailsel hipolflipoproteinemi Ailesel hiperlflipoproteinemi Tngier hstlığı Ailesel LCAT eksikliği Kedigözü hstlığı Ailesel CETP eksikliği Abetlipoproteinemi Eşlik eden diğer sebeplere bğlı görülen sekonder lipit bozukluklrının belirlenmesi ise ltt ytn durumun düzeltilmesiyle tedvi edilebilir olmlrı çısındn önemlidir (Tblo 2.5) (43,44,45,46,47). Tblo 2.5. Sekonder lipit ve lipoprotein bozukluklrı (43,44,45,46,47) Obezite İnsülin direnci/tip 2 diybet Tip 1 diybet (kontrolsüz) Alkol Hipotiroidizm Gebelik Nefrotik sendrom Kronik böbrek yetmezliği Obstrüktif krciğer hstlığı Akromegli

20 Glikojen depo hstlığı Anoreksiy nevroz Lipodistrofiler Akut intermittn porfiri Östrejenler, progestinler Androjenler Glukokortikoidler Tizid diüretikleri Bet-blokerler Siklosporin İzotretinoin Amerik Birleşik Devletleri'nde 2001 yılınd yyınlnn "Yetişkinlerde Yüksek Kn Kolesterolünün Tespiti, Değerlendirilmesi ve Tedvisi Üzerine Ulusl Kolesterol Eğitim Progrmı Uzmn Pneli'nin Üçüncü Rporu (NCEP ATP III)" 20 yş ve üzeri kişilerde en zındn her beş yıld bir plzm lipit profilinin ölçülmesini önermektedir. Kolesterol ölçümleri öğünlerden etkilenmez, nck yemek sonrsınd şilomikronlrın rtışın bğlı olrk trigliserid düzeyleri rtr, bu nedenle trigliserid ölçümleri 10-12 stlik çlık sonrsınd ypılmlıdır. Çoğu lbortuvrd totl kolesterol, HDL ve trigliseridler ölçülmekte, bundn sonr Friedewld formülü ile LDL hesplnmktdır(48). Friedewld formülü: LDL kolesterol = Totl kolesterol - [HDL kolesterol + (trigliserid/5)] Plzm trigliserid seviyesinin 400 mg/dl'nin üzerinde olduğu durumlrd LDL düzeyi bu formülle doğru şekilde hesplnmz. Bu durumd rdışık ultrsntrifüj gibi yöntemlerle yrı yrı ölçüm ypmk gerekir. Primer lipit metbolizmsı bozukluklrının tnısı için plzm Lp() seviyesini, polipoproteinleri ve DNA mutsyonlrını belirleyen özel testler de mevcuttur. Totl ve HDL kolesterol rsındki frk olrk tnımlnn non-hdl kolesterol düzeyi, çlık fktörü dikkte lınmksızın elde edilebilir ve KKH için trigliserid kdr iyi bir belirteç olrk önerilmektedir.

21 Ölçümlerle elde edilen lipit değerleri, her hst için ypılck bireysel risk fktörü değerlendirilmesi sonrsınd yorumlnmlıdır. NCEP ATP III kılvuzun göre lipit ve lipoprotein düzeylerinin sınıflndırılmsı Tblo 2.6.'d görülmektedir (43,48,49). Tblo 2.6. NCEP ATP III e göre lipit düzeylerinin sınıflndırmsı (43,48,49) Serum lipit konsntrsyonu (mg/dl) LDL kolesterol: <100 100-129 130-159 160-189 >190 Totl kolesterol: <200 200-239 >240 HDL kolesterol: <40 >60 Trigliseridler: <150 150-199 200-499 >500 Sınıflm Norml İstenen düzey Sınırd yüksek Yüksek Çok yüksek İstenen düzey Sınırd yüksek Yüksek Düşük Yüksek Norml Sınırd yüksek Yüksek Çok yüksek En terojenik lipoprotein oln LDL kolesterol, tedvide primer hedef olrk lınmlıdır. Hstnın LDL kolesterol hedefinin belirlenmesi için NCEP ATP III kılvuzund beş mjör risk fktörü belirlenmiştir (Tblo 2.7.) (43,48). Tblo 2.7. LDL kolesterol hedeflerini belirlemede mjör risk fktörleri (43,48) Sigr kullnımı Hipertnsiyon (kn bsıncı>140/90 mmhg vey ntihipertnsif ilç kullnımı Düşük HDL kolesterol düzeyi (erkekte 40 mg/dl<; kdınd<45 mg/dl) Yş (erkek>45 yş; kdın>55 yş) HDL>60 mg/dl ise yukrıdki risk fktörlerinden biri eksilmiş syılır.

22 Semptomtik krotis rter hstlığı, periferik rter hstlığı vey bdominl ort nevrizmsı gibi terosklerotik hstlıklrın bulunmsı y d dibetes mellitus vrlığı, KKH eş değeri olrk kbul edilmektedir. Mjör risk fktörlerinin ynı sır KKH y d eş değeri durumlrın bulunup bulunmmsın göre hstlr 10 yıllık KKH riski çısındn üç yrı risk ktegorisinde sınıflndırılır (Tblo 2.8.) (43,48). Tblo 2.8. NCEP ATP III E Göre 10 yıllık KKH riski çısındn sınıflndırm (43,48) Risk ktegorisi KKH vey eş değeri hstlık vrlığınd İki vey dh fzl risk fktörü vrlığınd 0-1 risk fktörü vrlığınd 10 yıllık KKH riski >%20 <%20 <%1 NCEP ATP III: Yetişkinlerde Yüksek Kn Kolesterolünün Tespiti Değerlendirilmesi ve Tedvisi Üzerine Ulusl Kolesterol Eğitimi Progrmı Uzmn Pnelinin Üçüncü Rporu, KKH: Koroner Klp Hstlığı. Abdominl obezite, hipertrigliseridemi, hipertnsiyon, düşük HDL düzeyi ve çlık glukozund yükselmeyle orty çıkn metbolik sendrom protrombotik ve proinflmtuvr bir durum olup NCEP ATP III kılvuzu metbolik sendromu KKH riskini zltm çısındn LDL kolesterolün rdındn ikinci hedef olrk göstermektedir. Kılvuzlrd yukrıd bhsedilenler dışınd KKH çısındn ek risk fktörleri olrk obezite, fiziksel inktivite, doymuş yğ sitlerinden zengin beslenme, homosistein yüksekliği, protrombotik ve proinflmtuvr fktörler ve bozulmuş glukoz tolernsı d tnımlnmkt ve tespit edildiklerinde tedvi edilmeleri gerektiği vurgulnmktdır. Hstlr risk fktörleri ve lipit düzeylerine göre sınıflndırıldıktn sonr her ktegori için NCEP ATP III kılvuzund önerilen LDL kolesterol ve non-hdl kolesterol hedefleri ile ilç tedvisi bşlm eşikleri, 2004 yılınd güncellenmiştir(53). Geçen sürede tmmlnn beş büyük çlışmnın güncel sonuçlrı, riskli olgulrd LDL kolesterol seviyelerinin dh erken dönemde ve hyt boyu düşürülmesini

23 desteklemektedir. Hiperlipidemi tedvisi için NCEP ATP III önerilerinin güncellenmiş hli Tblo 2.9.'d verilmiştir(43,48,49,50,51). Tblo 2.9. Hiperlipidemi tedvisi için güncellenmiş ATP III önerileri (43,48,49,50,51) KKH risk ktegorisi: Önerilen Opsiyonel İlç tedvisi için LDL hedefler hedefler kolesterol eşiği LDL (mg/dl) LDL (mg/dl) Önerilen (mg/dl) Yüksek risk: KKH vey eş değeri <100 <70 100 vrlığı Hfif yüksek risk: 2 risk fktörü <130 <100 130 ve 10 yıllık KKH riski %10-20 Ort derecede risk: 2 risk fktörü <130 160 ve 10 yıllık KKH riski< %10 Düşük risk: 0-1 risk fktörü vrlığı <160 190 2.3. HİPERLİPİDEMİ NİN İLİŞKİLİ OLDUĞU BAZI HASTALIKLAR 2.3.1. İnme, Ateroskleroz ve Hiperlipidemi İlişkisi Plzmd bunlr lipit-protein kompleksi hlinde bulunur ve tşınırlr. Düşük dnsiteli lipoprotein (LDL) ve ort dnsiteli lipoproteinle (IDL) şilomikron klıntılrının plzmd yüksek düzeyde bulunmsıyl birlikte yüksek dnsiteli lipoproteinlerin (HDL) zlmsı terosklerozd önemli bir risk fktörü olrk görülmektedir. HDL, LDL nin hücre duvrın girişini engelleyerek koruyucu etki ypr. Hiperkolesterolemi koroner klp hstlığı için önemli ve değiştirilebilir risk fktörü olmkl birlikte iskemik inme sıklığı ile ilişkisi zyıftır(66). Bu ilişki hemorjik inmede gözlenmezken trombotik inmede dh belirgindir. Son yıllrd özellikle sttin grubu ilçlrın kullnımıyl ve seri ultrsonogrfik ölçümlerle hem krotis terosklerozunun ilerlemesinin zldığı hem de inme gelişim sıklığının zldığı görülmüştür. Bu çlışmlrın met-nlizine göre sttin grubu ilçlrl inme riskinde %31 lik bir zlm meydn gelmektedir(67).

24 2.3.2. Primer Hiperlipidemi Tipleri ve Böbrek Hstlığı Sık rstlnıln primer hiperlipidemi tiplerinde şikr böbrek hstlığı insidnsı tm bilinmemekle berber ndirdir(68).bu hstlrd mikrolbuminüri görülme sıklığının rtmdığı bildirilmiştir (69).Anck dislipidemik kişilerde yşl ilgili renl fonksiyon kybının lipitleri norml oln kişilere göre dh hızlı olduğu rpor edilmiştir(70). Bir otopsi çlışmsınd teroskleroz ile glomerüloskleroz rsınd nlmlı birlikteliğe dikkt çekilerek etyolojik fktörler rsınd d önemli ilişkinin olduğu iddi edilmiştir(71). Bzı dislipidemi durumlrınd ise şikr böbrek hstlıklrı gözlenebilmektedir. Ndir görülen LCAT enzim eksikliğinde esterifıye kolesterol oluşturulmz ve lipit yüklü norml HDL rtışı olur. Bu hstlrd glomeruler bzl membrnd ve mezngiumd LDL ye benzer depozitler ve glomerüloskleroz görülür. Knd kolesterol seviyesi yükselmediği hlde Apo E düzeyinin rttığı nefrotik sendroml seyreden bu hstlrd glomeruler kpillerlerde nevrizml diltsyon, mezngi prolifersyon ve glomerüloskleroz gözlenmiş ve bu tbloy "Lipoprotein Glomerüloptisi" dı verilmiştir(72). Bir lipit metbolizm bozukluğu sonucu gelişen Fbry hstlığınd d dokulrd sfingomyelin depolnmsı ve erken renl hstlık bulgulrı bir rddır(68). 2.3.3. Obezite ve Dislipidemiler Obeziteye koroner klp hstlığı gelişimine zemin hzırlyn çok syıd dislipidemi tblosu eşlik eder. Bunlr rsınd hiperkolesterolemi, çlık ve tokluk trigliserid düzeyleri yüksekliği, HDL kolesterol düzeyi düşüklüğü ve polipoprotein B düzeyi yüksekliği syılbilir. Ağırlıkt meydn gelen her %10 luk rtışın kn kolesterol düzeyini 10-15 mg/dl rttırmktdır. Obez bireylerin hiperkolesterolemi riskleri norml kişilerle krşılştırıldığınd riskin 20-75 yş grubund 1.5 kt, 20-45 yş grubund 2 kt dh yüksek olduğu bilinmektedir(73). 2.4. HİPERLİPİDEMİ NİN TEDAVİSİ Hiperlipidemi olgulrının cilen tedvi edilmesi, kut pnkretitin eşlik ettiği durumlr dışınd gerekli değildir. Hiperlipidemi tedvisinde sigryı bırkm, doğru beslenme, fiziksel ktivite rtışı gibi ilçsız tedvilere öncelik verilmesi mliyeti oldukç zlttığındn, ülkemiz gibi gelişmekte oln ülkelerin ekonomilerinde oldukç önemlidir.

25 Hiperlipidemi, KKH için primer risk fktörü olduğundn, özellikle KKH riski tşımynlr, diyet ve egzersiz tedvisi önem kznmktdır. Amerikn Diybet Birliği, ikincil hstlık olrk diybetin eşlik ettiği durumlrd KKH riskinin dh fzl rtmsı nedeniyle diybetli hstlrd özellikle sıkı bir hiperlipidemi tedvisini önermektedir(38,39,40). 2.4.1. Beslenme İle Tedvi ve Fiziksel Etkinlik Hiperlipidemi tedvisinin her şmsınd beslenme ve yşm trzı değişiklikleri en bşt yer lır. NCEP ATP III klvuzu, tedvi edici yşm trzı değişiklikleri içinde yer ln diyette, trns yğ sitleri de dhil olmk üzere doymuş yğlrın günlük klorinin %7'sini geçmemesini ve yiyeceklerle lınn günlük kolesterol miktrının 200 mg'ın ltınd tutulmsını önermektedir. Trns yğ sitleri; ticri kızrtmlrd, unlu mmüllerde ve mrgrinlerde kullnıln kısmen hidrojenize edilmiş bitkisel yğlr içerisinde bulunur. Bunlr LDL kolesterolü rtırır, HDL kolesterolü ise düşürür. Kilo vermek için 800 kcl ve ltındki çok düşük klorili diyetlerin birçok olumsuz yn etkisi olbilir, bu tip şırı diyetler genellikle bşrısızdır. Alkol trigliserid düzeylerini rtırır. Bu noktd hipertrigliseridemi ve krciğer hstlığı gibi durumlrın göz önünde tutulmsı uygun olur. Mrgrine benzer formdki bitkisel sterollerin günde 2 grmı geçmeyen miktrlrd lınmsıyl LDL kolesterolün %10 civrınd düşürülebildiği gösterilmiştir. Blık yğındki omeg-3 yğ sitlerinin yrrlı etkileri vrdır, nck şırı miktrd omeg-6 yğ sidi lımı bzı hyvn çlışmlrınd knser riskini rttırdığı gözlenmiştir(39,41,42). İdel kiloyu yklmk ve kilo lımını engellemek için fiziksel ktivite ile günlük en z 200 kcl hrcnmsı önemlidir. Hftd 4-6 kez 30-60 dkik tempolu yürüyüş, yüzme, bisiklet y d hstnın efor kpsitesine göre koşu gibi ktivitelerin düzenli ve sürekli şekilde ypılmsı, hst ktiviteye lıştıkç şiddetinin rtırılmsı önerilir(39). Hemen ilç tedvisi bşlnmsı gerektiren durumlr dışınd beslenme ve yşm trzı değişiklikleriyle yklşık 12 hftlık bir sürede hedef değerlere ulşılmmışs beslenme ve yşm trzı değişikliklerine ilç tedvisi eklenmelidir. Tedvide ess hedef LDL kolesterolün düşürülmesidir(39,37,42).

26 Ndiren trigliserid düzeyinin 1000 mg/dl'nin üzerinde olduğu durumlr, KKH'den ziyde kut pnkretit riski tşır ve böyle durumlrd prenterl beslenme ile trigliserid düzeyi hızl düşürülmeye çlışılmlıdır. Akut pnkretit olmksızın şiddetli hipertrigliseridemilerde çok düşük yğ içeren diyetin ynı sır trigliserid düşürücü jnlrın kullnılmsı gerekebilir (37,42). Tip 2 diybetli ve/vey obez hstlrd özellikle diyet + egzersiz + ilç tedvisinin berber uygulnmsı önerilmektedir(43,44,45,46,47). 2.4.2. İlç Tedvisi Lipit düşürücü ilçlr ess olrk primer hiperlipidemilerin tedvisinde kullnılır. Sekonder hiperlipidemilerde ise primer etkenin düzeltilmesi esstır. Lipit düşürücü ilçlr, terosklerotik risk fktörlerinden sdece birini yok ettiğinden diğer risk fktörlerinin önlenmesinde ntitrombotik ve ntikogüln jnlrın eklenmesi gerekebilir. Kombine ilç tedvisi LDL kolesterol ve VLDL kolesterolün birlikte yükseldiği vey LDL kolesterolün tek ilçl düşürülemediği durumlrd gerekli olbilir(53). Lipit düşürücü ilçlr etkilerine göre lipoprotein sentezini zltnlr ve lipoprotein ktbolizmsını rtırnlr olmk üzere iki grupt toplnır. İlç seçimi ve tedvinin izlemi hstnın lipit profiline göre belirlenmelidir. Lipit düşürücü ilçlrın ömür boyu kullnım gerekliliği ve mliyet yüksekliğinin ynı sır, yn etkileri de göz önüne lınrk bşlnmsı gereklidir(53). Lipoprotein Ktbolizmsını Artırn İlçlr Sfr sidi bğlyn reçineler: Sfr sitlerini bğlyıp yeniden emilmelerini önleyerek etki gösterir. Kolestirmin, kolestipol ve neomisin bu grupt yer lmktdır. Kolestirmin ve kolestipol, bğırsklrd sfr sitlerine bğlnrk enteroheptik dolşımı engellemektedir. Böylece ilç dışkıd yok olrk, sfr sitleri vücuttn tılmktdır. Bu ilçlr hiperkolesterolemi hstlrın dh uygundur, çünkü VLDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini tedvi sırsınd rtırbilirler. Bğırskt bulunn K vitmini ile etkileşerek hipoprotrombinemiye sebep olbildikleri gibi, ilç etkileşimleri çısındn d (fenilbutzon, vrfrin, tizidler, propnolol, penisilin G, tetrsiklin,