UTERUS SARKOMLARI. 1995-2003 yılları arasında tedavi ve takipleri yapılan hastaların retrospektif değerlendirilmesi

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR. MUSTAFA ÜNSAL UTERUS SARKOMLARI 1995-2003 yılları arasında tedavi ve takipleri yapılan hastaların retrospektif değerlendirilmesi (Uzmanlık Tezi) Dr.Şükran ESKİCİ İstanbul - 2006 1

Uzmanlık eğitimim süresince, çalışmalarıma katkıda bulunan S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Başhekimi Sayın Dr. Hayri ÖZGÜZEL e, eğitimim boyunca geniş bilgi ve deneyimleriyle yol gösteren değerli hocam Radyasyon Onkolojisi Klinik Şefi Sayın Doç.Dr. Mustafa ÜNSAL a ve Şef Yardımcısı Sayın Dr. Süleyman ALTIN a, eğitimimin her aşamasında gösterdiği ilgi ve değerli katkılarından dolayı Sayın Dr. Adnan YÖNEY e, tez çalışmalarımın yürütülmesinde verdikleri destekten dolayı Sayın Dr. Adile SALMAN, Dr. Rıdvan AVUL ve Sayın Dr. Bekir EREN e, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma, klinik çalışanlarına, yaşamım boyunca bana destek olan sevgili aileme ve dostum Selim VARON a teşekkürlerimi sunarım. Dr. Şükran ESKİCİ 2

İÇİNDEKİLER 1- GİRİŞ...3 2- GENEL BİLGİLER.5 3- GEREÇ VE YÖNTEM......13 4- BULGULAR..16 5- TARTIŞMA...46 6- ÖZET.55 7- KAYNAKLAR..59 3

GİRİŞ Uterus sarkomlar tüm jinekolojik malignitelerin %1 ini ve uterus malignitelerinin de %3-7 sini oluştururlar (1-9). İki farklı dokudan kaynaklanır: myometrial kastan; leiomyosarkom (LMS), endometrial epitelden; mesodermal(müllerian) ve stromal sarkom. Etyolojik faktör olarak rapor edilen tek faktör %12-30 oranında daha önce pelvik bölgesine radyoterapi(rt) almış olmaktır (10,11,12). Hastalar kliniğe genellikle vajinal kanama şikayeti ile başvururlar. Prognoz genellikle tanı anında hastalığın yayılımıyla bağlantılıdır (13). Metastatik malign mikst müllerian tümörün(mmmt) başlangıç cerrahisi için isthmik veya servikal yerleşim, lenfo-vasküler invazyon, seröz veya berrak hücreli histoloji ve grade 2-3 karsinoma olmak belirleyicidir (13). Adneksiyal yayılım, lenf nodu metastazı, tümör büyüklüğü, peritoneal sitolojik bulgular ve myometrial invazyon derinliği hastalıksız sağkalım ile bağlantılıdır (13). Stromal heterolog elementlerin varlığı veya yokluğu, bu elementlerin tipi, stromal kompanentlerin gradı ve mitotik aktivitesi cerrahi sırasında görülen metastazın varlığı veya yokluğu ile ilişkili değildir. Bununla birlikte, bir çalışmada, iyi farklılaşmış sarkomatöz kompanent veya karsinosarkoması olan kadınlarda daha az farklılaşmış homolog ve heterolog tip sarkomalı kadınlara göre daha uzun hastalıksız sağkalım gözlenmiştir. Nüks oranları homolog tümörler için %44, heterolog tümörler için %63 dür. Heterolog sarkomanın tipi hastalıksız sağkalımda etkili değildir. LMS da tümör boyutunun önemli prognostik faktör olduğu ve 5 cm den büyük tümörü olan hastaların prognozunun kötü olduğu gözlenmiştir (14). Bununla beraber, GOG(Gynecologic Oncology Group) un bir çalışmasında mitotik indeksin hastalıksız sağkalım için tek faktör olduğu bildirilmiştir (13). 5 yıllık 4

sağkalım Evre I de yaklaşık %50, diğer evrelerde %0-20 arasında değişmektedir. Çok seyrek görülen ve patolojik olarak heterojen bir grup olan uterus sarkomlarında, randomize çalışmalar sonucu oluşmuş veya yaygın kabul görmüş bir tedavi modeli yoktur. Cerrahi tek başına uterusa sınırlı malignitelerde küratif olabilir. Pelvik radyoterapinin değeri kesinleşmemiştir. İleri evre hastalıkta faz II kemoterapi çalışmaları devam etmektedir. Adjuvan kemoterapinin tam rezeksiyon sonrası Evre I ve II de henüz randomize bir çalışmayla etkinliği gösterilememiştir (15). Bununla birlikte randomize olmayan çalışmalarda radyoterapi ile birlikte veya yalnız yapılan adjuvan kemoterapinin sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir (16-18). Görülme sıklığının azlığından dolayı geniş seriler oluşturulamadığı için her klinik çalışma grubunun kendi deneyimlerinin analizini yapması, hem çeşitli prognostik faktörlerin açıklanabilmesi, hem de tedavi sonuçlarının diğer serilerle karşılaştırılarak değerlendirilebilmesi bakımından oldukça önemlidir. Biz de bu amaçla, kliniğimize 1995-2003 yılları arasında uterus sarkomu tanısıyla başvurmuş 105 hastanın; genel özelliklerini, uygulanan tedavi ve sonuçlarını retrospektif olarak inceledik. 5

GENEL BİLGİLER Sarkomlar embriyonik mezoderm orijinli dokulardan oluşan malignitelerdir. Uterus sarkomları; myometrial düz kas, endometrial stroma ya da daha nadir olarak her hangi bir konnektif doku elamanlarından oluşur. Bu tümörler tüm uterus tümörlerinin yaklaşık %3-7 sini ve tüm kadın genital sistem malignitelerinin %1-3 ünü oluştururlar (1-9). İnsidansı yılda 1.2-3.3/ 100.000 olarak bildirilmiştir (3,7,9). Uterus sarkomları, siyah kadınlarda beyaz kadınlara göre daha sıktır. Pelvik bölgenin terapötik iyonize edici radyasyona maruz kalmasının insidansı arttırdığı belirlenmiştir (1,10-12). Uterus sarkomu 18-95 yaşları arasında görülebilir ve 50-60 yaşlarında pik yapar. Hastaların %60-70 i postmenapoze ve %90 ı 45 yaşın üzerindedir (3,6-8). Hastaların %50-60 ı evre I hastalıkla başvurur (3,4,6). Erken evrede tanı konulan hasta oranı yüksek olmasına rağmen kötü prognozlu bir hastalıktır. Erken evrelerde bile oldukça hızlı bir seyir gösterir. Lenfadenektomi veya lenf nodu örneklemesi yapılan evre I hastalarda, pelvik nodal tutulum oranı % 20-25, paraaortik nodal tutulum oranı %14.5 olarak bildirilmiştir (2,19,20). Hematojen, lenfatik ve implantasyon yoluyla yayılır. Uzak metastazlar, pelvik ve retroperitoneal lenf nodu tutulumundan bağımsız olarak gerçekleşir (2,21,22). Uterus sarkomlarının klasik bir sınıflaması yoktur. 1959 da Ober(23), orijin aldığı yere ve hücre tipine göre uterus sarkomlarının sınıflandırılmasını yapmıştır (Tablo 1). Çeşitli sebeplerle bu klasifikasyona çok sayıda 6

modifikasyon yapılmıştır. Artık The World Health Organization and The International Society of Gynecologic Pathologist ler tarafından onaylanmış, daha kapsamlı bir histolojik sınıflandırma, bu sınıflandırmanın yerini almıştır Tablo 2 (24). Tablo 1 Uterus sarkomlarının Ober klasifikasyonu Homolog Heterolog Saf Stromal Sarkom Leiomyosarkom Anjiosarkom Fibrosarkom Rabdomyosarkom Kondrosarkom Osteosarkom Liposarkom Mikst Karsinosarkom Mikst Müllerian Tümörler 7

Saf sarkomlar tek bir hücre tipinde sarkomatöz element içerirlerken, mikst sarkomlar ise iki veya daha fazla sarkomatöz element içerirler. Homolog tümörler uterusa ait dokulardan çıkarken, heterolog tümörler uterusa yabancı doku elemanları içerir. Saf veya mikst sarkomlar beraberinde epitelyal maligniteler de (adenosarkom, nadiren skuamöz kanser) içerebilirler. Tümör epitelyal hücre içermesi durumunda, malign mikst müllerian sarkom adını alır (19). Uterus sarkomları görülme sıklığına göre üç ana patolojik gruba ayrılabilir; malign mülleran mikst tümör (MMMT), endometrial stromal sarkom (ESS), leiomyosarkomlar (LMS). Daha az görülen tüm diğer uterus sarkomlarının dördüncü bir grupta diğer tümörler adıyla toplandığı bu sınıflama, şu anda en yaygın olarak kullanılan sınıflamadır (Tablo 2)(24). Eski literatürlerde LMS lar en sık rastlanan tümörler olarak geçse de (2,7), Gynecologic Oncology Group tarafından yapılan bir çalışmada sarkomların 2/3 ünün mikst mezodermal tümör olduğu gösterilmiştir (13). 8

Tablo 2 : Uterus mesenkimal tümörlerinin sınıflaması (WHO ) (24) I.NON-EPİTELYAL TÜMÖRLER A. ENDOMETRİYAL STROMAL TÜMÖRLER 1. Stromal nodül 2. Stromal sarkom a) düşük dereceli (endolenfatik stromal miyozis ) b) yüksek dereceli B. DÜZ KAS TÜMÖRLERİ 1. Leiomyom varyantları a) sellüler b) epiteloid c) simplastik d) lipoleiomyom 2. Şüpheli malign potansiyelli düz kas tümörleri 3. Leiomyosarkom a) epiteloid b) miksoid 9

4.Diğer düz kas tümörleri a) intravenöz leiomyomatozis b) diffuz leiomyomatozis c) dissemine peritoneal leiomyomatozis d) benign metastaz yapan leiomyom C.MİKST ENDOMETRİAL STROMAL VE DÜZ KAS TÜMÖRLERİ D. ADENOMATOİD TÜMÖRLER E. DİĞER YUMUŞAK DOKU TÜMÖRLERİ II.MİKST EPİTELYAL / NON-EPİTELYAL TÜMÖRLER A. BENİGN 1. Adenofibrom 2. Atipik polipoid adenomyom B. MALİGN 1. Malign müllerian mikst tümör (Malign mezodermal mikst tümör, karsinosarkom) a) homolog b) heterolog 2. Adenosarkom a) homolog b) heterolog 3. Karsinofibrom III. ÇEŞİTLİ DİĞER TÜMÖRLER A. SEKS KORD BENZERİ TÜMÖRLER 10

B. GERM HÜCRE TİPİ TÜMÖRLER C. GLİOMALAR D. LENFOMA VE LÖSEMİ E. DİĞERLERİ EVRELEME Uterin sarkomlarının evrelemesinde; International Federation of Gynecology and Obstetrics ( FIGO ) in Endometrium Adenokarsinomu evreleme sistemi temel alınır (26)(Tablo 3). Tablo 3 : Uterin sarkomların Evrelemesi : Evre I: Uterus korpusunda sınırlı tümör Ia: Tm endometriumda sınırlı Ib: Myometriumun yarısından azına invazyon Ic: Myometriumun yarısından fazlasına invazyon Evre II: Serviks invazyonu IIa: Endosevikal glandüler tutulum IIb: Servikal stromal invazyon 11

Evre III: Lokal ve/veya rejyonel yayılım IIIa: Seroza ve/veya adneks tutulumu ve/veya pozitif peritoneal sitoloji IIIb: Vajinal metastaz IIIc: Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodlarına metastaz Evre IVa: Mesane ve/veya barsak mukozasına tümör invazyonu Evre IVb: İntraabdominal ve/veya inguinal lenf nodları da dahil uzak metastaz Uterus sarkomlu hastalarda %34-64 arası nüks bildirilmiştir (3,21,27-29). Nükslerin büyük çoğunluğu ilk iki yıl içinde görülür (27,28,30). Pelvik nüksler %14-43, uzak metastazlar %25-52 olarak bildirilmiştir. En sık görülen akciğer ve abdominal (periton,seroza) metastazlardır ve ikisinin toplamı uzak metastazların %80 ini oluşturmaktadır. Daha az görülen diğer uzak metastaz bölgeleri sırasıyla karaciğer, kemik, cilt ve beyindir (3,6,7,21,27,29,31,32). Erken evre uterus sarkomlarında (evre I-II) ilk basamak tedavi eksploratif laparatomidir. Ekstirpatif cerahi tedavinin en önemli kısmıdır ve hastalığın yayılım derecesini gösterir. Total abdominal histerektomi + bilateral salpingoooferektomi (TAH+BSO) standart tedavi olarak kabul edilir. Operasyon anında peritoneal kavite dikkatlice gözlenmeli, pelvik ve paraaortik lenf nodları özellikle incelenmelidir. Lokal yayılımın sıklığını gerekçe göstererek, özellikle erken evre tümörlerde bilateral pelvik lenfadenektomi öneren çalışmacılar olmasına karşın, lenf nodu örneklemesi prognoz bilgisi verir ancak sağkalım oranlarını arttırmamaktadır (19,33). 12

Postoperatif radyoterapinin (RT) lokal kontrolü arttırdığı, nüks için geçen süreyi uzattığı, ancak sağkalımı değiştirmediği bildirilmiştir (19,20,29,32,34). Bazı çalışmalarda ise, erken evre MMMT ve ESS lu hastalarda RT nin sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir (6,28,30). Serilerin küçük gruplardan oluşması ve nonrandomize olmaları sebebi ile tedavinin etkinliği hakkında kesin sonuçlar çıkartmak mümkün değildir. Radyoterapide uygulanan dozlar 40-60 Gy arasında değişmektedir (3,6,31,35). Evre I-II hastalarda postoperatif adriamisin, VAC (vinkristin, actinomisin-d ve siklofosfamid), CYVADIC (siklofosfamid, vinkristin, adriamisin ve dakarbazin) ve ifosfamid ile çalışmalar yapılmış, ancak kemoterapi (KT) ile sağkalımda artış gösterilememiştir (15,34,36). Aynı zamanda randomize olmayan birkaç farklı çalışmada, radyoterapi ile birlikte veya tek başına yapılan adjuvan kemoterapinin sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir (16-18). İleri evre ve metastatik hastalarda da sisplatin, ifosfamid, doksorubisin, siklofosfamid, dakarbazin ile tekli ve kombinasyonlu rejimler kullanılmış olup; doksorubisin kombinasyonlu rejimlerın tek başına doksorubisine üstünlüğü gösterilememiştir (37,38). Ifosfamidin tek başına ve sisplatin ile beraber kullanımı karşılaştırıldığında, kombinasyon kolunda daha yüksek cevap ve hastalıksız sağkalım oranları olmasına karşın genel sağkalımda farklılık gözlemlenmemiştir ve yüksek oranda toksisite görülmüştür (39,40). İfosfamidle cevap oranları malign mikst müllerian tümörde %32.2, endometrial stromal sarkomda %33, leiomyosarkomda ise %17.2 dir (20,41,42). Hormon tedavisinin (Megestrol asetat, Medroksiprogesteron asetat, Tamoksifen, GnRH analogları) nüks etmiş veya inoperabl endometrial stromal sarkomda yararlı olabileceği bildirilmiştir (43). 13

Adjuvan kemoterapi veya radyoterapinin yararı henüz prospektif çalışmayla kanıtlanmamıştır (15). Bununla beraber lokalize hastalıkta dahi nüks riskinin yüksek olması nedeniyle birçok hekim adjuvan kemoterapi veya radyoterapi yapmaktadır (44). GEREÇ VE YÖNTEM 1995 2003 yılları arasında S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği ne uterus sarkomu tanısı ile başvurmuş olan 105 hasta retrospektif olarak incelenerek, genel özellikler ve sağkalım bakımından değerlendirildi. Klinik arşivindeki hasta dosyalarında bulunan hasta kayıtları, cerrahi epikriz ve patoloji raporları, kontrol tetkik ve muayene notları incelendi. Hastalar, yaş, yapılan operasyon ve tarihi, histopatolojik tanı, grad ve mitoz sayısı, evre, hastalık başlangıcındaki semptomları, tümör boyutu, uygulanan tedaviler, nüksler, son kontrol tarihi ve durumu yönünden değerlendirildi. Hastalar, yaşın prognoza etkisini değerlendirmek amacıyla 50 yaş altı ve 50 yaş üzeri olarak iki gruba ayrıldı. Histolojik sınıflamada Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) uterusun mezenkimal tümörleri için olan sınıflamasından yararlanıldı (Tablo 2). 14

Histolojik tanılarına göre hastalar 3 ana grupta toplandı: 1)Malign müllerian mikst tümörler (MMMT) ( adenosarkomlar da bu gruba dahil edildi), 2) Leiomyosarkom (LMS), 3) Endometrial stromal sarkom (ESS). Hasta dosyalarındaki patoloji raporları incelenip yeterli veri olan hastalarda tümörün gradı tespit edilerek düşük, orta ve yüksek gradlı olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Ayrıca patoloji raporlarında mitoz sayısı bildirilmiş olan hastalar da 3 grupta değerlendirildi; 1) MS<5 / 10 HPF, 2) MS 5-10 / 10 HPF, 3) MS>10 /10 HPF. Hastalık semptomları değerlendirilirken hastaya ilk tanı konduğu sıradaki ve cerrahiden önceki semptomlar hasta anemnezine göre sınıflandırıldı. Hastaların evrelendirilmesinde FIGO nun Endometrium Adenokarsinomu evreleme sistemi kullanıldı (Tablo 3). Hastalar cerrahi sonrası uygulanan tedavi modalitesine göre; yalnız KT, KT+RT ve yalnız RT olmak üzere 3 tedavi grubuna ayrıldı. Nüksler lokal, uzak veya lokal+uzak şeklinde değerlendirildi. Nüks tarihleri ve uzak nükslerin görüldüğü organ veya dokular kaydedildi. Hastaların son kontrol tarihindeki durumları exitus, hastalıksız hayatta veya hastalıklı hayatta olarak değerlendirildi. Dosyasında kayıtlı son muayenesinden sonra, çağrıldığı bir sonraki kontrole gelmemiş olan tüm hastalar adreslerine mektup yazılarak veya telefon ile tekrar kontrole çağrıldılar ve durumları hakkında bilgi soruldu. Yazılan mektuplara ve telefonlara cevap vermemiş olan hastalar sağkalım hesaplamalarına dahil edilmediler. 15

Genel sağkalım süresinin hesaplanmasında cerrahi operasyondan son kontrol tarihine kadar geçen süre alındı. Hastalıksız sağkalım süresinde ise cerrahi operasyondan, lokal nüks veya uzak metastaz görülme tarihine, nüks görülmeyen hastalarda ise son kontrol tarihine kadar geçen süre alındı. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi ve Fisher s Exact Ki- Kare testi kullanıldı. Survi analizleri için Kaplan Meier Sağkalım analizi; karşılaştırmalarında ise Log Rank testi kullanıldı. Çoklu değerlendirmelerde ise cox regression testinden yararlanıldı. % 95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 16

BULGULAR Çalışma 01.01.1995 31.12.2003 tarihleri arasında S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Kliniği ne başvuran toplam 105 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların yaşları 24 ile 87 arasında değişmekte olup ortalama yaş 51.00±11.83 dür. Olguların %43.8 i LSM, %28.6 sı ESS ve %27.6 sı MMMT dir. Evre 1 olan %55.2 olgu, Evre 2 olan %13.3 olgu, Evre 3 olan %19.0 olgu ve evre 4 olan %10.5 olgu vardır. Grade 1 olan %27.6 olgu; Grade 2 olan %10.5 olgu ve Grade 3 olan %26.7 olgu mevcuttur. Olguların %13.3 ünde 1-5, %12.4 ünde 5-10, %21 inde >10 mitoz sayısı tespit edilmiştir (Tablo 4). Tablo 4: Hastaların temel özelliklerine göre dağılımı Patoloji n % LMS 46 43,8 ESS 30 28,6 MMMT 29 27,6 17

Evre I 58 55,2 Evre II 14 13,3 Evre Evre III 20 19,0 Evre IV 11 10,5 Bilgi yok 2 1,9 Grade 1 29 27,6 Grade Grade 2 11 10,5 Grade 3 28 26,7 Bilgi yok 37 35.2 1-5 14 13,3 Mitoz 5-10 13 12,4 >10 22 21,0 Bilgi yok 56 53,3 Toplam 105 100 Premenapoze olan %52.4 olgu, postmenapoze olan %47.6 olgu mevcuttur. Olguların %76.2 sine TAH+BSO, %18.1 ine TAH+BSO+LND, % 5.7 sine suboptimal cerrahi girişim uygulanmıştır. 50 yaş altındaki olgu % 55.2, 50 yaş üstü hasta sayısı %44.8 olarak tespit edilmiştir (Tablo 5). Tablo 5: Hastaların temel özelliklerine göre dağılımı Yaş Menapoz Cerrahi n % <50 58 55,2 >50 47 44,8 Pre 55 52,4 Post 50 47,6 TAH+BSO 80 76,2 TAH+BSO+LND 19 18,1 Suboptimal 6 5,7 Toplam 105 100 Olguların başvuru yakınması olarak (bazı hastalarda birden fazla yakınma mevcuttur) %65,7 sinde kanama, %36.2 ağrı, %18.1 kitle-şişlik, %16.2 akıntı görülmüştür. edilmiştir. İki hastada eş zamanlı ikinci malignite olarak meme kanseri tespit 18

Patoloji tiplerine göre yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Patoloji tipi MMMT olan olguların yaş ortalaması, patoloji tipi LMS olan olguların yaş ortalamalarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p:0.001; p<0.01). Diğer patoloji tiplerine göre olguların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05)(tablo 6). Tablo 6: Patoloji tipine göre yaş değerlendirmesi n Ort. YAŞ SD Test ist.; p Patoloji LMS 46 46,76 10,24 ESS 30 51,10 11,07 Tipi MMMT 29 57,65 12,22 ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı F: Oneway ANOVA testi F:8,644; p:0,001** Evrelere göre olguların yaş ortalamaları arasında anlamlılığa yakın fark olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05)(tablo 7). Tablo 7 Evrelere göre yaş değerlendirmesi n Ort. YAŞ I 58 49,69 10,79 Evre II 14 56,28 15,82 III 20 53,80 8,82 IV 11 45,36 14,49 F: Oneway ANOVA testi SD Test ist.; p F:2,441; p:0,069 19

Patolojik tanıların evrelere göre dağılım oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05)(tablo 8). Tablo 8: Patolojik tanıların evrelere göre dağılımı Patoloji LMS ESS MMMT n % n % n % I 25 55,6 20 66,7 13 46,4 Evre II 5 11,1 3 10,0 6 21,4 III 9 20,0 3 10,0 8 28,6 IV 6 13,3 4 13,3 1 3,6 χ 2 :Ki-kare testi Test ist.; p χ 2 :7,221; p:0,301 Olguların %30.5 i yalnız cerrahi uygulaması olan grup; %38.1 i cerrahi sonrası yalnız RT uygulanan grup; %18.1 i cerrahi sonrası yalnız KT uygulanan grup ve %12.4 ü cerrahi sonrası KT+RT uygulanan gruptur (Tablo 9). Toplam RT alan %50.5 olgu vardır ve hastalar verilen dozlar açısından değerlendirildiğinde %7.1 i <50 Gy dozu, %78.6 sı 50-60 Gy; %8.9 u ise >60 Gy dozu almıştır. %29.5 inde KT varlığı; %12.4 ünde KT+RT varlığı görülmektedir (Tablo 9). 20

Tablo 9 : Tedavi tiplerine göre dağılım Tedavi RT RT Dozu KT KTRT n % Cerrahi 32 30,5 Cer+RT 40 38,1 Cer+KT 19 18,1 Cer+KT+RT 13 12,4 Bilgi yok 1 1,0 Yok 49 46,7 Var 53 50,5 Bilgi yok 3 2,9 <50 Gy 4 7,1 50-60 Gy 44 78,6 >60 Gy 5 8,9 Bilgi yok 3 5,4 Yok 73 69,5 Var 31 29,5 Bilgi yok 1 1,0 Yok 89 84,8 Var 13 12,4 Bilgi yok 3 2,9 RT uygulamalarında 10 hastada (%19) Lineer Akseleratör(18 MV), 43 hastada (%81) Co60 cihazı kullanılmıştır. RT uygulanan hastalardan 49 u (% 92.5) eksternal pelvik RT (Ext.RT), 4 ü (%7.5) ise intrakaviter RT(ICRT) ve Ext.RT birlikte almışlardır. Eksternal tedavi 4 (%8) hastada box tekniği ile, 49 (%92) hastada ise karşılıklı L5-pelvis alanlarından sabit SSD tekniği ile yapılmıştır. İCRT Co60 kaynaklı HDR brakiterapi aygıtları kullanılmıştır. Toplam RT dozları 40 Gy ile 70 Gy arasında değişmekte olup, ortalama RT dozu 55.3 Gy dir. Ext.RT+İCRT olan 4 olguya (Evre III-3olgu,EvreI-1olgu) 50Gy lik eksternal dozdan sonra, 1470cGy-2000cGy intrakaviter RT uygulanmıştır (Tablo 10). Tablo 10 : RT doz değerlendirmesi 21

Doz RT Ext. Ext+ICRT n % n % < 50 Gy 4 8,2 - - 50-60 Gy 44 89,8 - - > 60 Gy 1 2,0 4 100,0 Evrelere göre tedavi şekilleri incelendiğinde; evre I olgularda yalnız cerrahi (%77.4) ve cerrahi+radyoterapi (%64.1) görülme oranı yüksekken; evre 2 ve 3 olgularda sırası ile %23.1, %38.5 oranlarında cerrahi+radyoterapi +kemoterapi tedavileri uygulanmıştır (Tablo 11). Tablo 11: Evrelere ve tedavi şekillerine göre hastaların dağılımı Evre Tedavi Şekilleri Cerrahi Cerrahi+RT Cerrahi+KT Cerrahi+RT +KT n % n % n % n % I 24 77,4 25 64,1 3 15,8 5 38,5 II 2 6,5 7 17,9 2 10,5 3 23,1 III 3 9,7 7 17,9 5 26,3 5 38,5 IV 2 6,5 - - 9 47,4 - - Tek başına veya radyoterapi ile birlikte toplam 32 (%30.5) hastaya kemoterapi uygulanmıştır. Uygulanan kemoterapi kür sayısı 2 ile 6 arasında değişmektedir (ortalama 4 kür). Bu hastalardan 19 u (%18.1) yalnız kemoterapi alırken, 13 (%12.4) hasta radyoterapi ve kemoterapi almıştır. Tedavide Ifosfamid, Adriamycin (Adr.), Cisplatin (CDDP) ve Cyclophosphamide (CTX) li kemoterapi kombinasyonları kullanılmıştır. 22

Hastalara en fazla Adr., CDDP ve CTX içeren kemoterapi kombinasyonu uygulanmıştır. Olguların %16.2 inde lokal nüks vardır; %12.4 ünde akciğer metastazı; %2.9 unda karaciğer metastazı; %3.8 inde kemik metastazı, %5.7 sinde diğer metastazlar ve %3,8 inde multiple metastaz vardır. Olguların %41,9 u ölmüş; %45,7 si halen sağ ve %12,4 ünün ise akıbeti bilinmemektedir (Tablo 12). Tablo 12 : Tedavi sonuçları n % Lokal nüks Yok 88 83.8 Var 17 16.2 Yok 75 71,4 Akciğer 13 12,4 Metastaz Karaciğer 3 2,9 Kemik 4 3,8 Diğer 6 5,7 Multiple 4 3,8 Ex 44 41,9 Durum Sağ 48 45,7 Bilinmeyen 13 12,4 Toplam 105 100 Evrelere göre tedavi grupları arasındaki başarısızlık oranları karşılaştırması yapılırken evresi bilinmeyen hastalar, evre IV hastalar ve tedavi uygulanmamış hastalar değerlendirmeye alınmamıştır. Tedavi grupları evrelere göre lokal nüks ve uzak metastaz açısından karşılaştırıldığın da anlamlı bir fark saptanmamıştır (p>0,05)(tablo13-14). Tablo13:Evrelere ve tedavi gruplarına göre lokal nükslerin karşılaştırılması Lokal Lokal Test değ (F. Evre Tedavi Toplam Nüks Var Nüks Yok χ 2 ); p 23

Evre I Evre II Evre III KT+RT 5 0 5 RT 25 2 23 KT 3 1 2 RT 25 2 23 KT 3 1 2 KT+RT 5 0 5 KT+RT 3 1 2 RT 7 0 7 KT 0 0 0 RT 7 0 7 KT 0 0 0 KT+RT 3 1 2 KT+RT 5 0 5 RT 7 1 6 KT 5 2 3 RT 7 1 6 KT 5 2 3 KT+RT 5 0 5 F.χ 2 : Fisher s Exact Ki-kare test 0,429; p:1,000 1,797; p:0,298 1,905; p:0,375 2,593; p:0,300 - - 0,779; p:1,000 1,029; p:0,523 2,500; p:0,444 Tablo14: Evrelere ve tedavi gruplarına göre metastazların karşılaştırılması Evre Tedavi Toplam Uzak Met Uzak Met Var Yok KT+RT 5 1 4 RT 25 3 22 Evre I Evre II KT 3 1 2 RT 25 3 22 KT 3 1 2 KT+RT 5 1 4 KT+RT 3 1 2 RT 7 2 5 KT 0 0 0 RT 7 2 5 KT 0 0 0 KT+RT 3 1 2 Test değ (F. χ 2 ); p 0,231; p:0,538 0,996; p:0,382 0,178; p:1,000 0,023; p:1,000 - - 24

Evre III KT+RT 5 1 4 RT 7 3 4 KT 5 2 2 RT 7 3 4 KT 5 3 2 KT+RT 5 1 4 F.χ 2 : Fisher s Exact Ki-kare test 0,686; p:0,576 0,343 p:0,523 1,667; p:0,524 SAĞKALIMLA İLGİLİ DEĞERLENDİRMELER Sağkalım süreleri 3 ile 134 ay arasında değişmekte olup ortalama sağkalım süresi 38.25±28.69 aydır. Hastalıksız sağkalım süresi ise 1 ile 134 ay arasında değişmekte olup ortalama 33.70±29.45 aydır. 1-HASTALIKSIZ SAĞKALIMLA İLGİLİ DEĞERLENDİRMELER Hastalarımızda görülen lokal nükslerin tümü ilk iki yıl içerisinde görülmüştür. Uzak metastaz yapan nükslerin ise %90 nı ilk iki yıl içerisinde; tümü ise beş yıl içerisinde çıkmıştır. İki yıllık hastalıksız sağkalım oranı %58,41 standart hata ±%5,25; üç yıllık hastalıksız sağkalım oranı %54,46 standart hata %5,42; beş yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %51,09 standart hatası ise % 6,10 dur (Şekil1). 25

1,1 1,0,9 Hastaliksiz Sagkalim,8,7,6,5,4 0 24 48 72 96 120 144 Survival Function Censored Süre (ay) Şekil 1 Hastalıksız sağkalım eğrisi A-Menapoz Gruplarına Göre Hastalıksız Sağkalım Premenapoz olgularında 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %73,05±% 6,39; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %61,77±%8,13 dür, bu grupta 32 hastanın (% 65,31) yaşadığı, 17 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 76,09 ay olduğu anlaşıldı. Postmenapoz olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %40,84±%7,81; bu grupta 19 hastanın (% 44,19) yaşadığı, 24 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 61,19 ay olduğu anlaşıldı. Menapoz şekillerine göre hastalıksız sağkalım süreleri arasında anlamlı farklılık vardı (Log rank: 6,47; p: 0,011; p<0,05). Postmenapozal olguların hastalıksız sağkalım süresi premenapoze olguların hastalıksız sağkalım süresine göre anlamlı düzeyde düşük bulundu (Şekil 2). 26

1,1 1,0 Hastaliksiz sagkalim (%),9,8,7,6,5,4,3,2,1 0,0 0 24 48 72 96 120 MENAPOZ POST POST-censored PRE PRE-censored 144 süre (ay) Şekil 2 Menapoz tiplerine göre hastalıksız sağkalım eğrisi B-Histoloji Durumuna Göre Hastalıksız Sağkalım LMS olgularında 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %49.59±%8.21; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %44,02±8,79, bu grupta 18 hastanın (% 45,0) yaşadığı, 22 nüks gözlendiği, ortalama sağkalım süresinin 57,85 ay olduğu anlaşıldı. ESS olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %73.08 ±%8.70; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %64,96±%10.80 dir; bu grupta 18 hastanın (%69,23) yaşadığı, 8 nüks gözlendiği, ortalama sağkalım süresinin 84,16 ay olduğu anlaşıldı. MMMT olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %56.68±%9.87; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise üç yıllık oran ile aynıdır, bu grupta 15 hastanın (%57,69) yaşadığı, 11 nüks gözlendiği, ortalama sağkalım süresinin 63,71 ay olduğu anlaşıldı. Histoloji 27

tiplerine göre hastalıksız sağ kalım süreleri arasında anlamlı farklılık görülmemektedir (Log rank:3,90; p: 0,14 p>0,05) (Şekil 3). 1,2 Hastaliksiz sagkalim (%) 1,0,8,6,4,2 0 20 40 60 80 100 120 HISTOLOJI mmmt mmmt-censored ess ess-censored lms lms-censored 140 Sure (ay) Şekil 3 Histolojiye göre hastalıksız sağkalım eğrisi C-Grade Durumuna Göre Hastalıksız Sağkalım Grade 1 olgularında 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %80,77±%7,73; bu grupta 21 hastanın (%80,77) yaşadığı, 5 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 98,54 ay olduğu anlaşıldı. Grade 2 olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %66,67±%15,71; bu grupta 6 hastanın (%66,67) yaşadığı, 3 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 51,33 ay olduğu anlaşıldı. Grade 3 olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %48,13±%10,49; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %13,37±% 11,56 dur; bu grupta 9 hastanın (%37,50) yaşadığı, 15 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 31,14 ay olduğu anlaşıldı. Grade göre hastalıksız sağkalım süreleri arasında anlamlı farklılık vardır (Log rank: 28

12,88; p:0,0016; p<0,01). Grade 3 olgularının hastalıksız sağkalım süresi grade 1 ve grade 2 ye göre anlamlı düzeyde düşük bulundu (Şekil 4). 1,2 1,0 Hastaliksiz Sagkalim,8,6,4,2 0,0 0 20 40 60 80 100 GRADE 3,00 3,00-censored 2,00 2,00-censored 1,00 1,00-censored 120 Süre (ay) Şekil 4 Gradelere göre hastalıksız sağkalım eğrisi D-Mitoz Durumuna Göre Hastalıksız Sağkalım Mitoz 1-5 olan olgularında 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %66,67± %13,61; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %66,67±%13,61 dir, bu grupta 8 hastanın (% 66,67) yaşadığı, 4 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 84,25 ay olduğu anlaşıldı. Mitoz 5-10 olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %67,50±%15,51; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %45,00±%21,08 dir; bu grupta 6 hastanın (%60,0) yaşadığı, 4 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 75,70 ay olduğu anlaşıldı. Mitoz >10 olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %71,90±%10,7; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %59,92±%14,13 dür, bu grupta 13 hastanın (%68,42) yaşadığı, 6 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım 29

süresinin 59,37 ay olduğu anlaşıldı. Mitoz gruplarına göre hastalıksız sağkalım süreleri arasında anlamlı farklılık yoktur (Log rank: 0,23; p: 0,892; p>0,05)(şekil 5). 1,1 1,0,9 Hastaliksiz sagkalim(%),8,7,6,5,4,3,2,1 0,0 0 24 48 72 96 120 MITOZ >10 >10-censored 5-10 5-10-censored 1-5 1-5-censored 144 Süre (ay) Şekil 5 Mitoza göre hastalıksız sağkalım eğrisi E-Tümör Boyutuna Göre Hastalıksız Sağkalım Tümör boyutu(tm) 10 cm olan olguların 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %75,91±%8,59 olup; 5 yıllık hastalıksız sağkalımda 3 yılın aynıdır, bu grupta 20 hastanın (%76,92) yaşadığı, 6 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 105,09 ay olduğu anlaşıldı. TM boyutu 20 cm olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %52,7±%7,91; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %38,25±%9,30 dir; bu grupta 19 hastanın (%46,34) yaşadığı, 22 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 56,82 ay olduğu anlaşıldı. TM boyutu 30 cm olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %53,85±%12,86; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise üç yıl ile aynıdır, bu grupta 9 hastanın (%56,25) yaşadığı, 7 nüks gözlendiği, ortalama hastalıksız sağkalım süresinin 47,24 ay olduğu anlaşıldı. Tümör 30

boyutuna göre hastalıksız sağkalım süreleri arasında anlamlı farklılık vardır (Log rank:6,08; p: 0,047 p<0,05). Tümör boyutu 30 cm ve üzerinde olanların hastalıksız sağkalım süreleri 10 cm e göre anlamlı düşük bulunmuştur. Diğerleri arasında ise anlamlı farklılık yoktur (Şekil 6). 1,1 1,0,9,8 Hastaliksiz Saðkalim,7,6,5,4,3,2,1 0,0 0 24 48 72 96 120 TMBOYUT 30,00 30,00-censored 20,00 20,00-censored 10,00 10,00-censored 144 Süre (ay) Şekil 6 Tümör boyutuna göre hastalıksız sağkalım eğrisi F-Evre Durumuna Göre Hastalıksız Sağkalım Evre 1 olgularında 3 yıllık ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı % 71,74±%6,64; bu grupta 33 hastanın (%71,74) yaşadığı, 13 nüks gözlendiği, ortalama sağkalım süresinin 88,93 ay olduğu anlaşıldı. Evre 2 olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %75,52±%12,32; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %60,42±16,72 dir bu grupta 8 hastanın (%61,54) yaşadığı, 5 nüks gözlendiği, ortalama sağkalım süresinin 59,26 ay olduğu anlaşıldı. Evre 3 olanlarda ise 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %46,99±%11,69; 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ise %31,33±%14,98 dir; bu grupta 9 hastanın (%45,0) yaşadığı, 11 nüks gözlendiği, ortalama sağkalım süresinin 53,43 ay olduğu anlaşıldı. Evre 4 olanlarda 1 hastanın (%9,09) yaşadığı, 10 31