Vitamin D reseptörleri: Renal ve kardiyovasküler korunma sağlar mı? Prof. Dr. Hülya Taşkapan İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Vitamin D reseptörleri: Renal ve kardiyovasküler korunma sağlar mı? Prof. Dr. Hülya Taşkapan İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Vitamin D Deri + UV ışını 1 hidroksilaz Endokrin Vitamin D 3 Vitamin D 2 Karaciğer 25(OH)D 3 1,25(OH) 2 D 3 - Besinler Parakrin 1 hidroksilaz Vitamin D, biyolojik olarak inaktif. 1 25(OH) 2 D 3 ün öncüsü Vitamin D Vitamin D nin nutrisyonel durumunun göstergesi 25(OH)D düzeyi 1 25(OH) 2 D 3 bir çok dokuda bulunan VDR bağlanarak etkisini gösteriyor.

Normal ve patolojik dokularda 1 hidroksilaz Ekspresyonu A. Normal insan dersinin immunohistokimyasal analizinde 1ahydroxylase proteinin epidermisin stratum bazalisinde güçlü ekspresyonu (büyütme 3150) B. psöriyatik deride epidermisin düzensiz stratum spinosum kısmından ekspresyonu (3100; B). C. deride negatif kontrol D saç follikülünden 1a-hydroxylase protein ekspresyonu (3250 B). E H, insan lenf nodunda (3100; E); normal tonsil, ( 3200; F); lenf nod granuloma (;3100; G), ve sarkoidozda deriden expesyon (3150; H). Zehnder et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

Immun sistem T-hücreleri Makrofajlar B-Hücreleri Nötrofiller Diğer sistemler Beyin Prostat Meme Karaciğer Böbrekler Podositler Mezanjial hücreler juxtaglomerular tubuli Kardiyovasküler Endotel Düz kas Kalp kas hücreleri Vitamin D Receptör (VDR) Doku dağılımı Kas-kemik Osteoblastlar Osteositler Kondrositler Çizgili kas hücreleri. Endokrin Paratiroid Pankreas -hücreleri Tiroid C- hücreleri Diğer sistemler Epidermis Gastroentestinal Akciğerler Bağ dokusu Fibroblastlar Stroma

Vitamin D görevleri ve eksikliği Fizyolojik sistem Biyolojik yanıt Vitamin D eksikliği ve Hastalıklar Bütün hücreler Kalsiyum dengesi İmmun sistem Hücre siklusun düzenlenmesi Hücre proliferasyonun önlenmesi Bağırsaktan Ca emilimi, Kemik remodeling Makrofaj fonksiyonlarının uyarılması,dendritik vr T hücre fonk. Kanser, Prostat, meme, kolon, lösemi ve diğerleri Rikets, osteomalasi,osteoporoz Enfeksiyonlarda artma, tbc, Otoimmün hast.,tip 1 DM, MS, psöriasis Pankreas ß hüc. İnsulin salınımı Bozulmuş glikoz intoleransı, DM Kalp-kardiyovasküler Kas Renin anjiotensin düzenlenmesi, koagülasyon, fibrinoliz,kalp kas fonk. Kas iskelet sisteminin gelişimi Kas gücünün artırılması Yüksek reninli HT, artmış trombogenezis Miyopati, artmış düşme Beyin (Henüz araştırma aşamasında) Sıçanlarda davranış değ.

25 (OH) D ve Tüm Sebeplere Bağlı Mortalite 13 331 birey - The Third National Health and Nutrition Examination Survey Melamed ARCH INTERN MED 2008

Vitamin D yetersizliği ve HT olanlarda (A) ve olmayanlarda (B) kardiyovasküler olay geçirme olasılığı 1739 Framingham Offspring Study katılımcısı (ortalama yaş 59 yıl; %55kadın; beyaz, daha önceden bilinen KVH yok). ortalama 25-OH D düzeyi 19.7 ng/ml. %28 kişide 25-OH D <15 %9 da having 25-OH D <10 ng/ml. Ortalama izlem süresi 5.4 yıl Vit. D eksikliği olanlar:---- Wang, T. J. et al. Circulation 2008;117:503-511

Düşük serum 25 OH-D3 düzeyleri sağlıklı kişilerde myokard enfarktüsü riskini arttırmaktadır Health Professional s study. 18 225 Erkek Yaş 40-75 yıl. Giovannucci et al.arch Int Med (2008) 168 1174-80

Periton diyalizi hastalarında serum 25 (OH) D düzeyleri ve survi Aylar 230 PD hastası 3 yıl izlem Yee ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631 8.

Ölümcül veya ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylar- Cox Regresyon analizi HR (%95 Cl) p Yaş yıl 1.02 (1.01,1, 04) 0.010 DM 2.25 (1.58,3.21) 0.001 Koroner arter hst. 2.03 (1.36, 3.04) 0.001 Diyaliz süresi 1.00 (0.99-1.00) 0.001 LDL kolesterol 0.84 (0.70,1.02) 0.001 CRP 1.012 (1.01, 1. 3) 0.047 Subjektif global değ. Hafif malnutrisyon-normal 2.05 (1.38,3. 04) 0.001 Orta ve ciddi malnutrisyonnormal 2.75 (1.74,4.36) 0.001 Rezidual GFR 0.85 (0.75,0.95) 0.006 25 (OH)D (nmol/l) 0.57 (0.37,0.87) 0.009 Albumin 0.94 (0.91,0.97) 0.001 Sol ventrikül kitle indeksi 1.006 (1.004,1.008) 0.001 Sol ventrikül volüm indeksi 1.025 (0.18, 1.033) 0.001 Cinsiyet,Hb,PTH, Ca, P, Aktif vitamin D kullanımı (kalsitriol-alfacalcidol) için p 0.05 Yee ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631 8.

Hemodiyaliz hastalarında Vitamin D eksikliği ani kardiyak ölüm ile birliktedir 1108 hemodiyaliz hastası İzlem süresi 4 yıl Ciddi vitamin D eksikliği ( 25 nmol/l), Orta derece vitamin D eksikliği (25-50 nmol/l), Vitamin D yetmezliği (50-75 nmol/l), vitamin D yeterli (75 nmol/l)]. Drechsler ve ark. European Heart Journal 2010

25 (OH)D ve Kardiyovasküler Olaylar German Diabetes and Dialysis Study Diyabetik 1108 hemodiyaliz hastası İzlem süresi 4 yıl Ciddi vitamin D eksikliği ( 25 nmol/l), Orta derece vitamin D eksikliği (25-50 nmol/l), Vitamin D yetmezliği (50-75 nmol/l), vitamin D yeterli (75 nmol/l)]. Drechsler ve ark European Heart Journal 2010

Kardiyovasküler sistemde VDR Kardiyomiyosit Endotel hücreleri Vasküler düz kas hücreleri Endotel disfonksiyonu, Vasküler kompliyans, İnflamasyon, Hücre proliferasyonu ve diferansiasyon, PTH ile ilişkili Renin-angiotensin sistem.

Vitamin D eksikliği ve Kardiyovasküler Risk Mekanizmaları Al Mheid I et al. Eur Heart J 2013

Azalan VDR Aktivasyonu Artan Miyokardiyal Hipertrofiye Neden Olur 35 Hem sistemik hem de kardiyak RAS aktivasyonu, VDR eksikliği bulunan farelerde kardiyak hipertrofi gelişiminde önemli bir rol oynar. 35 VDR eksikliği bulunan farelerin kalp ağırlığı-vücut ağırlığı oranı normal deneklerdekine göre anlamlı ölçüde yüksektir (%20). 35. Xiang W, et al. Am J Physiol. 2005;288:e125-e132

Kalp (mg)/vücut (g) Miyosit çapı (bağıl birim) VDR reseptörleri tahrip edilmiş -/- farelerde sol ventrikül hipertrofisi gelişir *p <0,001 *p <0,01 Kalp-Vücut Oranı Miyosit Çapı Xiang W, et al. Am J Physiol. 2005;288:e125-e132

Farelerde 1 α(oh)ase +/+ geninin yok edilmesi : Artan Miyokardiyal Hipertrofi VDR aktivasyonu eksikliği : Sol Ventrikül Hipertrofisi Hipertansiyon Serum renin düzeylerinde artış Sol ventrikül hipertrofisi VDR aktivasyonu sağlanırsa: Kan basıncı normalleşir Serum renin düzeyi normalleşir Sol Ventrikül Hipertrofisi önlenir. C 1 α(oh)ase -/- 1 α(oh)ase +/+ ND Zhou C, Lu F, Cao K, et al. Kidney Int. 2008;74(2):170-179.

Vitamin D ve Kan Basıncı 1,25(OH) 2 D 3 ve Plasma Renin Arasındaki İlişki Resnick et al, Ann Intern Med, 1986

Vitamin D ve anjiotensin sistem ilişkisi Ferder M et al. Am J Physiol Cell Physiol 2013;304:

RAS ve VDR arasındaki ilişki: oksidatif stres ve inflamasyon dengesi Ferder M et al. Am J Physiol Cell Physiol 2013;304:

Vitamin D ve Damar Yatağı 25(OH)D ve 1,25(OH)2D3 Aort Atım Dalga Hızı ve Brakial Arter Elastisitesi London, G. M. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:613-620

Vitamin D ve Vasküler Kalsifikasyon % 60 50 40 30 Genel Popülasyonda Vasküler Kalsifikasyon Prevalansı Genel Popülasyon 25 (OH)D levels 10 ng/ml 25OHD3 Aort kalsifikasyonunun Progresyonu (33%) 20 10 0 50-5455-59 60-6465-69 70-74 75+ 10 yıl yaşlanma ile eşdeğerdir (32%). Age Díaz B, Naves M, Cannata J (Osteoporosis Int 2008) Naves et al, SEIOMM, 2008

Vitamin D yetersizliği aterosklerotik vasküler değişiklikler ve vasküler kalsifikasyon için bir risk faktörüdür: Vitamin D reseptörleri eksik farelerde vasküler osteoblast diferansiyasyon faktörleri artmaktadır Schmidt ve ark. PLoS ONE 2012

Vitamin D fakir diyet vasküler aortik kalsifikasyon gelişimini artırıyor Schmidt ve ark. PLoS ONE 2012

Vitamin D kolesterolün makrofajlar tarafından uptake ini inhibe eder Solda: Yeterli Vitamin D ve sağlıklı makrofaj Sağda: Yetersiz Vit D ile birlikte artmış kolesterol içeriği olan makrofaj (atherojenik) Oh ve ark. Circulation. 2009

Vitamin Reseptör Aktivasyonu

Parikalsitol yüksek sodyumlu diyetle ortaya çıkan sol ventrikül hipertrofisini azaltıyor: Tuz duyarlı farelerde Paricalsitol kullanımı ile sol ventrikül diyastol sonu basıncı düşüyor. Paricalsitol kullanımı ile ekokardiyografik olarak sol ventrikül hipertrofisi azalıyor Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals. Bodyak N, PNAS October 23, 2007 vol. 104 no. 43

Aterosklerotik plak üzerine etki ApoE geni tahrip edilmiş fareler UNX Parikalsitol UNX Kalsitriol Aort, parafin fiksasyonu 100x in Von Kossa (sol) Runx-2 (sağ) boyamaları. Kalsifiye olmuş damarlarda Runx-2 de daha yüksek bir pozitivite gözlenmiş olup, intima ekspresyonu UNX Kalsitriolde, UNX Parikalsitole kıyasla daha yüksektir. ApoE knockout fareler (n = 96) ; Parikalsitol 0.1 mcg/kg ip 5x/hft; Kalsitriol 0.03 mcg/kg ip 5x/hft, 70 gün. Becker ve ark. J Am Soc Nephrol. 2008;10:743.

svdra ve vasküler kalsifikasyon? Vitamin D reseptör aktivasyonu ve vasküler kalsifikasyon Placebo 1,25(OH)D3 25(OH)D3 Paricalcitol (5/6 nephrectomize sıçanlar) Mizobuchi J Kİ 709-715

Üremik sıçanlarda aortik kalsifikasyon üzerinde selektif vitamin D reseptörleri ve geleneksel vitamin D analoglarının farklı etkileri: Parikalsitol X Dokserkalsiferol Parikalsitol ile hiçbir kalsifikasyon oluşmamıştır (0,333 µg/kg; n = 10) Parikalsitol (svdra) LV Ao Dokserkalsiferol (VDRA) LV Ao Ao kapağı Aortik Kalsifikasyon (Sol ventrikülün parasternal uzun eksen görüntüsü) Dokserkalsifer ol (0,167 µg/kg) ile tedavi edilen 10 sıçandan 9 unda oluşan, işaretli kardiyak/aorti k kalsifikasyon* Noonan W, Koch K, Nakane M. Differential effects of vitamin D receptor activators on aortic calcification and pulse wave velocity in uraemic rats. Neph Dialy Trans. 2008 doi: 10.1093/ndt/gfn375

Sağkalım CORES 1,0 0,9 Aktif Vitamin D Metabolitleri 0,8 0,7 No Vitamin D 0,6 p<0,001 42 % 0,5 0 1 2 3 4 5 Yıllar Naves et al Kidney Int 2008

Duvar kalınlığı mm VDR Aktivatörleri ve Miyokardial Fonksiyonlar HD Hastalarında Kalsitriol Miyokard Hipertrofisi Üzerine Olumlu Etki Yapar Evre 5 KBY Kalsitriol ted. Sonra sol ventrikül duvar kalınlığı Evre 5 KBY Kalsitriol ted. Sonra sol ventrikül kitlesinde gerileme 15 14 13 12 11 10 IVST * EKO bulguları Önce Sonra LVPWT * Kitle indeksi g/m 2 180 170 160 150 140 LVMi EKO Bulguları Önce Sonra Park CW, et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:73-81.

51,037 HD hastasında grup takibi çalışması. IV aktif D vitamini tedavisi almış olan hastalarda 2-yıllık sağkalım tedavi almamış olanlara göre %20 artmış olarak bulunmuştur. VDRA Kullanan Hastalarda 2 Yıllık Sağ Kalım Daha Yüksektir Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115 1125.

HD Hastalarında İlk 90 Günlük Mortalite VDRA ile ilişkilidir M Wolf et al Vitamin D Levels and Early Mortality Among Incident Hemodialysis Patients KI. 2007;72(8):1004-1013

svdra leri ve sol ventrikül hipertrofisi 51 HD hastası 0-12. aylarda EKO KONTROL ile PARİKALSİTOL alanlar karşılaştırılıyor(n 15). Sol ventrikül arka duvar kalınlığı Bodyak N, PNAS October 23, 2007

ipth 150 pg/ml olan hastalarda survival ve VDRA tedavileri Cozzolino M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2012;27:

Kalsiyum karbonat ve vitamin D Kardiyovasküler hastalık (miyokard infarktüsü veya koroner ölüm (solda) veya inme (sağda) 36 282 postmenapozal kadın 50-79 yaş kalsiyum karbonat 500 mg ve vitamin D 200 IU günde 2 kez veya plasebo. 7 yıl izlem Hsia J et al. Circulation. 2007;115:846-854

305 postmenepozal kadın 60-70 yaş Günlük ViT. D 3 (400 veya 1000 IU) 1 yıl: total, HDL, ve LDL kolesterol, trigliserid, APO A- 1, insulin direnci, veya inflamatuar markırlar. Wood ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2012 Eleştiri: hastaların 25(OH) düzeyi en fazla 30ng/ml erişti

Vitamin D ve kardiyometabolik gidişat :7 çalışmanın metanalizi Pittas ve ark. Ann Intern 2010

Kronik böbrek hastalarında vitamin D tedavisi ve kardiyak yapı ve fonksiyonlar The PRIMO Randomized Controlled Trial: 277 KBH, 48 hafta Figure Legend: JAMA. 2012;307(7):674-684.

Kronik böbrek hastalarında vitamin D tedavisi ve kardiyak yapı ve fonksiyonlar The PRIMO Randomized Controlled Trial JAMA. 2012;307(7):674-684.

Böbrek ve VDR

Vitamin D nin potansiyel renoprotektif etkisi Proksimal ve distal tübül epitel hücreleri Glomeruler parietal epitelyal hücreler Toplayıcı tübül hücreleri Makula densa Podositler Renin angiotensin sistemin baskılanması. NF-κB aktivasyonun ve inflamasyonun azalması Wnt/β-catenin yolağının baskılanması Slit diyafram proteinlerinin salınımına etki (Direkt gen regülasyonu)

VDR Eksik Farelerde Renin Ekspresyonunun Daha Fazla Aktive Olduğu Gözlemlenmiştir 21 19 21. Li YC et al J Clin Invest 2002; 110: 229-238

RAAS Supresyonu 25. Hypertension Primer Fourth Edition 2008;S50,53,57,61 26. Hypertension Primer Fourth Edition 2008;S457-461

Glomerüsklerotik indeks Diyabetik nefropati modelinde Losartan ve svdra Parikalsitol Tedavisi ile Glomerülosklerozda Azalma Kontrol Taşıyıcı Losartan Parikalsitol Losartan + Parikalsitol 3,0 2,5 2,0 1,5 *** *** *** 1,0 0,5 0 ***p <0,001 (- Taşıyıcı) C V L P L+P Fibronectin, TGF-beta ve MCP-azalma Zhang ve ark. Proc Natl Acad. 2008.

Üriner albümin/kreatinin oranı (µg/mg) Losartan ve Selektif VDR Aktivatörü Parikalsitol Ortak Tedavisi ile Proteinürinin* Önlenmesi Fare, streptozotosin ile indüklenen diyabet 2000 V 1500 1000 500 0 İlaç tedavisinin başlangıcı * ** ** * 0 3 8 13 Hafta L P L+P Taşıyıcı Kontrol Parikalsitol Losartan Losartan + Parikalsitol *Albümin ile ölçülen *p <0,05 (C - diğer gruplar); **p <0,01 (C ve LP - V); ***p <0,001 (C ve LP - V); n = 4 6 Zhang Z, G, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(41):15896-15901.

Paricalcitol-proteinuri 42 KBH hasta 63±14 yaş 0.5gr/gün üstünde proteinürisi 6 ay 1mcg/gün paricalcitol De Nicola BMC Nephrol. 2012; 13: 150.

Tip II Diyabetik nefropatide svdra kullanımının albüminüri (VITAL) Tip II diyabetik hastalarda parikalsitol kapsül kullanımı ACE inhibitörü ve /veya ARB kullanan kişilerde albuminüriyi azaltıyor mu? D de Zeeuw 1, ve ark. Lancet 2010; 376: 1543 51

VITAL çalışması UACR: idrar proteini/idrar Kreatinin D de Zeeuw ve ark. Lancet 2010; 376: 1543 51

VITAL çalışması D de Zeeuw ve ark. Lancet 2010; 376: 1543 51

Vitamin D ve kronik böbrek hastalığı Xu L, Wan X, Huang Z, Zeng F, et al. (2013) Impact of Vitamin D on Chronic Kidney Diseases in Non-Dialysis Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE

Sonuç Proliferasyonunda, Kalsifikasyonda, Arteriyel kalınlaşma Arteriyel sertlikte azalma Gen ve protein ekspresyonunda değişme Glomerüler hücre büyümesi, diferansiasyon, Fibrozis, Proteinüride azalma Klasik olmayan VDRA etkisi Kardiyovasküler mortalitede azalma Antiinflamasyon Antiaterojenik antitrombozis Sol ventrikül hipertrofisinde gerileme RAS baskılanması

Vitamin D ve J curve mortalite ilişkisi Durup ve ark. J Clin Endocrinol Metab. 2012

Çalışma Ülke Grup Doz Amaç Bitiş yılı DIVINE ABD 120 HD hastası (vitamin D <32 ng/ml) 50 000 IU D 2 haftalık veya 50 000 IU D 2 aylık veya plasebo Vitamin D 2 >32 ng/ml, cathelicidin ve sitokinler 2013 VITAL ABD 20 000 yetişkin (erkek >50 ve kadın>55 yaş 2000 IU D 2 veya plasebo Kardiovascular hastalık ve kanser 2016 DOHealth 8 Avrupa ülkesi 2150 yetişkin (>70 yaş) 2000 IU D 2 veya plasebo Kemik krığı, enfeksiyon, kan basıncı, alt ekstremite fonksiyonu, bilinç 2017 VIDA Yeni Zellenda 18 000 yetişkin (>50 yaş) 200 000 D 3 bir kez(ve her haziran) ve 100 000 D 3 aylık veya plasebo Kardiovascküler hastalık KOAH da respiratuar hastalık, kemik kırığı 2017 FIND Finlandiya 18 000 yetişkin (erkek >60 ve kadın >65 yaş) 3200 D 3 günlük, 1600 D 3 günlük veya plasebo Kardiovasküler hastalık, kanser ve DM 2019 VIDAL İngiltere 20 000 yetişkin (65 85 yaş) 100 000 IU D 3 aylık, veya plasebo Mortalite, morbidite ve vitamin D düzeyleri 2020