Ümmügül Üyetürk Abant İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi,İç Hastalıkları AD, Tıbbi Onkoloji BD, BOLU

P1 Ümmügül Üyetürk Abant İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi,İç Hastalıkları AD, Tıbbi Onkoloji BD, BOLU

Slayt 1 P1 PackardBell; 01.11.2013

Pankreas kanseri tanısı konulduğu zaman, hastaların sadece %10-20 rezektabldır. Tam rezeksiyon yapılsa ve nod negatif olsa bile prognoz kötüdür. 3 yıllık hastalıksız sağkalım %27 ve ortanca sağkalım 15-19 aydır. Kanser ilişkili ölümler arasında 4.sıradadır. Pankreas kanserinin adjuvan tedavisinde Avrupa da sistemik kemoterapi,abd de ise kemoradyoterapiye öncelik verilmektedir.

Tarihsel önemi olan ilk çalışma; GITSG-9173 (1974-1982) 1985 yayınlandı. Faz 3, n: 49!,pT3Nx, KRT (5-FU ile) ve gözlem grubu, Genel SK 20 aya karşın 11 ay, ( p=0.035), 2 yıllık SK %43 karşı %18, Kalser MH,et al.pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg. 1985 Aug;120(8):899-903.

Norveç Çalışması: 1984-1987, faz 3, n:61, -Çoklu ajan kemoterapi 5-Fu 500 mg/m², doxorubicin 40 mg/m², mitomycin C 6 mg/m², 6 siklus -Gözlem, Tedavi grubuna göre gözlem grubunda ortanca SK 23 aya karşı 11 ay; Fakat 5 yıllık SK avantaj sağlamadığı (%4 karşı %8) bulunmuştur.* Japon Çalışması: 1986-1992, faz 3, çok merkezli, n:508, -Mitomisin C 6 mg/m² ve 5-Fu 310 mg/m² -Gözlem, Ortanca 5 yıllık takip süresinde, hastalıksız ve genel SK arasında fark yok.** *Bakkevold KE,et al.adjuvant combination chemotherapy (AMF) following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater-results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer. 1993;29(5):698-703. **Kosuge T,et al. Japanese study group of adjuvant therapy for pancreatic cancer (JSAP). A multicenter randomized controlled trial to evaluate the effect of adjuvant cisplatin and 5-fluorouracil therapy after curative resection in cases of pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol 2006;36(3): 159 165.

1987-1998,n: 218, EORTC- 40891 T1-N0-1aM0 pankreas ve T1N0-1aM0 periampuller tümör, - KRT (5-Fu 25 mg/kg devamlı infüzyon) -Gözlem, Ortanca SK 25 aya karşı 19 ay(p=0.21). 5 yıllık SK %28 karşı %22, Bu tedavi rejiminin güvenli ve tolere edilebilir olduğu,ama standart olarak önerilemeyeceği sonucuna ulaşılmış, Klinkenbijl JH et al.adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTCgastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999;230(6):776.

ESPAC- 1 1994-2000, n:280,11 Avrupa ülkesi, Randomizasyon İngiltere,İsviçre,Fransa ve Almanya -Sadece kemoterapi FUFA, -KRT sonrası KT, -Sadece KRT, -Gözlem kolu, 147 hasta(73; sadece KT,72; KRT sonrası KT), 142 hasta (69; gözlem,73;sadece KRT),

2001-2004 yılları arasında sonuç raporu ortanca SK; -Sadece KT kolunda 21.6 ay, -KRT ek KT kolunda 19.9 ay, -Gözlem kolunda 16.9 ay, -Sadece KRT kolunda 13.9 ay, 5 yıllık SK KRT alanlarda %10, almayanlarda %20 (p=0.05). 5 yıllık SK KT alanlarda %21, KT almayanlarda %8 olarak bulunmuş(p=0.009). Bu çalışmada opere pankreas kanserinde adjuvan kemoterapinin SK önemli faydası olduğu, tek başına KRT olumsuz etkisi olduğu sonucuna ulaşılmış. Neoptolemos JP, et al.european Study Group for Pancreatic Cancer. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer.n Engl J Med. 2004 Mar 18;350(12):1200-1210.

CONKO-001(Charite Onkologie-001) Açık etiketli, faz 3,Temmuz 1998-Aralık 2004, Almanya ve Avusturya (88 merkez), Tümör evresi,nodal durum ve rezeksiyon durumuna göre tabakalandırıldıktan sonra, n:368 -Gemsitabin (1g/m² 1,8,15.gün) 6 siklus veya -Gözlem Ortanca takip süresi 53 ay, Ortanca HSK süresi; Gemsitabin kolunda 13.4 aya karşı gözlem kolunda 6.9 ay, p<0.001 2 yıllık SK %31 karşı %15, p<0.001, Oettle H et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial.jama 2007;297(3):267-277.

Eylül 2012 de izlem sonlandırıldıktan sonra; Ortanca takip süresi 136 ay, 5 yıllık SK % 20.7 karşı %10.4, 10 yıllık SK %12.2 karşı %7.7, Pankreas kanserinde operasyon sonrası gemsitabinle adjuvan tedavinin HSK olduğu kadar GSK da da uzamaya neden olduğu bulunmuştur. Oettle H et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer:the CONKO-001 randomized trial.jama. 2013; 310(14):1473-1481.

JSAP2 Nisan 2002-Mart 2005,çok merkezli,japon Faz 3,n:119 -Gemsitabin -Gözlem, Ortanca hastalıksız SK 11.4 aya karşı 5 ay(p=0.01) Ortanca GSK 22.3 aya karşı 18.4 ay (p=0.19) Ueno H, et al.a randomised phase III trial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer: Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. Br J Cancer. 009 Sep 15;101(6):908-915.

Faz 3,n:451 Intergroup/ RTOG-9704 -pre ve post KRT(5-Fu250 mg/m²/gün) -pre ve post KRT (Gemsitabin 1 gr/m²/gün) Pankraes başı tümörlü, Gemsitabin alan hastalarda ortanca SK 20.5 ay,5 yıllık SK %22, 5- FU alan hastalarda ortanca SK 17.1 ay,5 yıllık SK %18 olarak bulunmuştur. Multivariate analizde gemsitabin kolunun GSK iyileşmeye neden olduğu bulunmuştur( p=0.08) Regine WF et al.fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreatic adenocarcinoma: 5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial. Ann Surg Oncol. 2011 May;18(5):1319-1326.

ESPAC-3v2 Açık etiketli,faz 3, n:1088 Haziran 2000-Ocak 2007, Avrupa, Avustralya, Japonya ve Kanada (100 merkez), -5-Florourosil (551 hasta) 20mg/m² folinik asit,425 mg/m² 5-Fu 1-5 gün 28 günde bir -Gemsitabin (537 hasta) (1g/m²1,8,15.gün)

Ortanca SK, FUFA kolunda 23.0 ay Gemsitabin kolunda 23.6 ay,(p =0.39) Her iki grup arasında progresyonsuz SK ve hayat kalitesi skorları arasında istatistiksel fark yok, Ama gemsitabinin FUFA ya göre toksisite avantajı bulunmuştur (daha az grade 3-4 toksisite %7.5 karşı %14). Neoptolemos JPet al. For the European study group for pancreatic cancer. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine followingpancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304(10):1073 1081.

Açık etiketli, faz 3, ESPAC-3 n: 428 (297 periampüller tümör,96 safra kanalı,35 diğer), R0/R1 rezeksiyon Haziran 2000-Mayıs 2008 Avrupa, Avustralya, Japonya ve Kanada (100 merkez) -Gözlem(144 hasta),sonrasında kapatıldı. -FUFA (143 hasta) 20mg/m ²/gün folinik asit,425 mg/m²/gün 5-Fu 1-5 gün 28 günde bir, -Gemsitabin(141 hasta) (1g/m² 1,8,15.gün), Ortanca SK, KT almayanlarda 35.2 aya karşın KT alanlarda 43.2 ay, Farklı tümör tipleri,yaş,yüksek grade, lenf nodu tutulumunun SK bağımsız prognostik faktör olduğu bulunmuştur. Neoptolemos JP, European Study Group for Pancreatic Cancer. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial.jama 2012;308(2):147-156.

JASPAC-01 Evre 2 ve evre 3, faz 3, n: 385 3 yıllık izlem süresi sonunda S-1(oral fluorinated pyrimidine ) 80mg/m²/gün 4 hafta, 6 hafta bir siklus,toplam 4 siklus, Gemsitabin 1g/m²/gün 1,8,15.gün 4 hafta bir siklus,toplam 6 siklusa göre noninferiordur. 2 yıllık SK oranı S1 %70 karşı gemsitabin %53, 2 yıllık relapssız SK S1 %49 karşı gemsitabin %29, Murakami Yet al. Long-term results of adjuvant gemcitabine plus S-1 chemotherapy after surgical resection for pancreatic carcinoma.j Surg Oncol.2012 ;106(2):174-810.

Pankreas Adenokarsinomunda Adjuvan Tedavide Önemli Faz 3 Çalışmalar GITS- 9173(1987): KRT ve gözlem EORTC- 40891(1999): KRT ve gözlem ESPAC 1(2001,2004):KT(FUFA),KRT,KRT sonrası KT, gözlem CONKO-001(2007):Gemsitabin ve gözlem RTOG-9704(2008):Gem-KRT-Gem ve FUFA-KRT-FUFA JSAP2(2009):Gem ve gözlem ESPAC3V2(2010):Gem ve FUFA CAPRİ(2012):5-Fu-sisplatin-IFNa-2b sonrası RT sonrası 5-Fu ve 5-Fu JASPAC-01(abs2013):Gem ve S1

Hardacre ve ark. Faz 2,açık etiketli,tek kollu,çok merkezli, R0/R1 rezeksiyon yapılan 70 hastanın alındığı bir çalışmada algenpantucel-l cerrahiden 8-10 hafta sonra (1. ve 8.gün), sonrasında gemsitabin 1,8,15 gün 2 siklus ve 5-Fu ile KRT, sonrasında 1,8,15 günler gemsitabin 3 siklus 1.ve 15.günler ayrıca algenpantucel-l tedavi protokolü olan Ortanca hastalıksız SK 17.3 ay, ortanca SK 24.8 ay, 1 yıllık hastalıksız SK %63,genel SK % 86, Bu çalışma ile adjuvan tedaviye algenpantucel-l eklenmesinin SK iyileşme ye neden olduğu bulunmuştur. Hardacre JM, et al. Effect of the addition of algenpantucel-l immunotherapy to standard adjuvant therapy on survival in patientswith resected pancreas cancer. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl. 4):Abstract 236.

Pankreas Kanserinde Devam Eden Adjuvan Sistemik Tedavi Çalışmaları

Sonuç: Pankreas kanserinde günümüzde kabul edilen adjuvan sistemik tedavi ; Ya tek ajan gemsitabin ya da 5-Fu kemoterapisidir. Gelecekte; yapılan çalışmaların sonuçlarıyla; FOLFİRİNOX rejimi, S1, erlotinib ve Nab-Paklitaksel gibi ajanların adjuvan tedavide etkinliği ortaya çıkacaktır. Pankreas adenokarsinom moleküler ve genetik patofizyolojisini anlamada ilerlemeler adjuvan tedavi seçiminde daha fazla seçenek sunabilir.