Kalsimimetikler Ek yararları var mı? Dr.Gökhan Nergizoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kalsimimetikler Ek yararları var mı? Dr.Gökhan Nergizoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Ek yararlar?

PTH yapımının düzenlenmesi Kalsitriol VDR FGFR Kalsiyum CaSR Klotho FGF-23 Fosfor? PTH Kemikten kalsiyum ve fosfor salınımı Renal kalsiyum atılımı Renal fosfor atılımı Renal aktif D vitamini yapımı

PTH yapımının düzenlenmesi Normal Hipokalsemi Ca++ Ca++ Ca++kalsimimetik

Kalsimimetikler, paratiroid bezdeki kalsiyum algılayan reseptörlere bağlanarak, reseptörlerin ekstrasellüler kalsiyuma duyarlılığını arttırırlar. Plazma PTH düzeyini etkin bir şekilde baskılarlar.

Sekonder hiperparatiroidizmin tedavisinde kullanılan ajanlar Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcılar Kalsiyum içermeyen fosfor bağlayıcılar Aktif vitamin D bileşikleri PTH FOSFOR KALSİYUM Kalsimimetikler

Mortalite riski K/DOQI hedeflerine ulaşılması ve mortalite riski 1,8 22.937 İNSİDAN HD HASTASI 1,6 1,4 1,37 1,39 1,35 1,51 1,2 1,21 1,2 1,15 1 Referans 0,8 0,6 Tümü PTH&P PTH&Ca Ca&P PTH P Ca Hiçbiri Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1423-9

Bazale göre azalma (%) ECHO Çalışması: Dirençli hiperparatiroidizmli hastalarda kalsimimetik tedavisi Standart tedaviye rağmen şiddetli PTH yüksekliği olan 1865 diyaliz hastası Cinacalcet 12 ay izlem 0 PTH Ca P Ca x P -10-6 -9-20 -17-30 -40-50 -60-50 Urena P, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2852-9

PTH yanıtı alınan hasta oranı (%) MBD-5D Çalışması: Kalsimimetik + vitamin D kombinasyonunun mineral metabolizmasına etkisi 50 1716 prevalan hemodiyaliz hastası IV VDRA kullanan, cinacalcet kullanmayan ve PTH >180 pg/ml 40 33 30 23 20 12 10 0 0 Cinacalcet almayan VDRA dozu sabit Cinacalcet almayan VDRA dozu artırılan Cinacalcet başlanan Cinacalcet + VDRA Fukagawa M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1473-80

Paratiroid bez işlevinin ana düzenleyicisi kalsiyum algılayan reseptörlerdir CaSR VDR PTH SENTEZİ PTH SEKRESYONU PARATİROİD HÜCRE PROLİFERASYONU Goodman WG, Quarles LD. Kidney Int 2008;74:276-88

Hücre proliferasyonu Kalsimimetiklerin paratiroid hücre proliferasyonuna etkisi 5/6 nefrektomiden sonra 8 veya 9 hafta süreyle yüksek fosforlu diyet ile beslenen ratlar 30 25 20 p<0.05 15 10 5 0 Kontrol Nx-8 Nx-9 R-568 Mizobuchi M, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2579-87

Paratiroid bez volümü (mm 3 ) Paratiroid bez volümü (mm 3 ) SHPT li hastalarda kalsimimetikler paratiroid bez volümünü geriletir Konvansiyonel Tedavi + Sinakalset 81 hemodiyaliz hastası (PTH >300 pg/ml) 56 hastada paratiroid bez volümü <500 mm 3 25 hastada paratiroid bez volümü >500 mm 3 Konvansiyonel Tedavi 87 hemodiyaliz hastası (PTH >300 pg/ml) 65 hastada paratiroid bez volümü <500 mm 3 22 hastada paratiroid bez volümü >500 mm 3 200 1000 Bez volümü <500 mm 3 Bez volümü >500 mm 3 150 p=0.02 800 p=0.01 600 100 400 50 200 0 Bazal 26. Hafta 52. Hafta 0 Bazal 26. Hafta 52. Hafta Komaba H, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2306-14

Paratiroid volümünde mutlak değişiklik Kalsimimetikler paratiroid bez volümünü geriletebilir Konvansiyonel Tedavi 87 hemodiyaliz hastası (PTH >300 pg/ml) Konvansiyonel Tedavi + Cinacalcet 81 hemodiyaliz hastası (PTH >300 pg/ml) 100 50 0-50 -100-150 Bazal volüm <500 mm3 Bazal volüm >500 mm3 50 40-20 -200-250 Konvansiyonel tedavi Sinakalset -209 Komaba H, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2306-14

Glandüler volüm (mm3) Şiddetli sekonder hiperparatiroidizmli hastalarda kalsimimetiklerin paratiroid hiperplazisine etkisi 1200 1000 9 HASTA 800 Bazal 600 400 200 p<0.007 0 Bazal volüm <500 mm3 Bazal volüm >500 mm3 30. ay Bazal Son Meola M, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:982-9

Kalsimimetikler paratiroidektomi ihtiyacını azaltabilir Çift kör, plasebo kontrollü dört randomize çalışmanın analizi Standart tedavi alan ve PTH >300 pg/ml olan 1184 diyaliz hastası Cinacalcet (n=697) vs. Plasebo (n=487) Cunningham J, et al. Kidney Int 2005;68:1793-800

Vasküler kalsifikasyonlar KALSİFİYE ATEROSKLEROTİK PLAK MEDİAL KALSİFİKASYON DAMARLARDA KEMİKLEŞME

Koroner kalsifikasyon (%) Kronik böbrek hastalığında vasküler kalsifikasyon sıklığı 100 80 80 60 60 40 20 25 40 0 Evre 1-2 KBH Evre 4 KBH İnsidan HD Prevalan HD Chertow GM, et al. Kidney Int 2002;62:245-52 Russo D, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:1024-30 Kramer H, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:507-13

Hemodiyaliz hastalarında vasküler kalsifikasyonun sağkalıma etkisi 193 hemodiyaliz hastası İzlem süresi 2 yıl Şiddetli vasküler kalsifikasyon ölüm riskini 3.2 kat artırmaktadır Rodriguez-Garcia M, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:239-46

Sağkalım oranı Kalsifikasyon prograsyonunun yavaşlatılması sağkalımı iyileştirir 384 insidan HD veya PD hastası Direkt grafi ile aortik kalsifikasyon değerlendirilmiş 100 80 İlerleme yok İlerleme var 60 40 20 p=0.001 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Nordzij M, et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1662-9

KBH lı hastalarda kalsimimetiklerin vasküler kalsifikasyona olumlu etkisi KRONİK BÖBREK HASTALIĞI Paratiroid bezde CaSR Vasküler duvarda CaSR Hiperparatiroidizm KALSİMİMETİKLER Ca P metabolizma bozuklukları VASKÜLER KALSİFİKASYON

Kidney International 2012 82, 19-25DOI: (10.1038/ki.2012.69

İn vitro çalışmalar Endotel, vasküler düz kas hücresi ve perivasküler hücrelerde CaSR mevcut Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293 Aterosklerotik kalsifiye insan arterlerinde CaSR expresyonu ileri derecede azalmş Cardiovasc Res 2009; 81: 260 268 Kalsimimetikler doz bağımlı olarak prekontrakte aortada vazodilatasyona yol açıyorlar Biochem Biophys Res 2006; 348: 1215 Kalsimimetikler kültüre insan düz kas hücrelerinde CaSR ekspresyonunu arttırıyor ve kalsifikasyonu azaltıyorlar Atherosclerosis 2009; 205: 55 62

İntimal kalsifikasyon alanı (%) Medial kalsifikasyon alanı (%) Üremik farelerde kalsimimetiklerin vasküler kalsifikasyon ve ateroskleroza etkisi 60 50 p<0.001 50 40 p<0.001 40 p<0.05 p<0.05 30 p<0.001 p<0.01 30 20 20 10 10 0 Sham Vehikül KBY Vehikül KBY R-568 KBY Kalsitriol 0 Sham Vehikül KBY Vehikül KBY R-568 KBY Kalsitriol Joki N, et al. Bone 2009;45:S30-4

Aortik kalsiyum (mg/gr doku) Üremik ratlarda kalsitriol, parikalsitol ve kalsimimetiğin iskelet dışı kalsifikasyonlara etkisi 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Sham 5/6 Nx Vehikül 5/6 Nx Kalsitriol 5/6 Nx Parikalsitol 5/6 Nx AMG-641 5/6 Nx Kalsitriol AMG-641 5/6 Nx Parikalsitol AMG-641 Lopez I, et al. Kidney Int 2008;73:300-7

Bazale göre yüzde değişiklik CAC da >% 15 progresyon ADVANCE Çalışması: Kalsimimetik + düşük doz vitamin D nin vasküler kalsifikasyona etkisi VİTAMİN D ALAN 360 HD HASTASI PTH >300 pg/ml veya PTH 150-300 pg/ml ve CaxP >50 Bazal koroner arter kalsifikasyon skoru 30 Cinacalcet + Düşük doz vitamin D Esnek doz vitamin D 35 30 25 20 15 p=0.073 p=0.009 31 30 24 22 100 80 60 40 78 74 55 58 48 37 65 55 10 5 0 Agaston skoru Kalsiyum volüm skoru 20 0 30-399 400-999 1000 Tüm Bazal CAC skoru Cinacalcet Kontrol Kontrol Cinacalcet Raggi P, et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327-39

Kalsimimetik ve kontrol grupları arasında kalsifikasyon skorunda ortanca fark Agatston skoru Hacim skoru Total Koroner Arter Kalsimimetik Grubu Lehine Kontrol Grubu Lehine Torasik Aort Aort Kapağı Mitral Kapak -90-70 -50-30 -10 0 10 30 Katmana göre ayarlanmış medyan tedavi farklılığı %95 GA (% kalsifikasyon değişimi) Raggi P, et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327-39

Schematic diagram of the Evaluation of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) study design. Glenn M. Chertow et al. CJASN 2007;2:898-905

Farklı istatistiksel analiz Baseline yaş farkı Böbrek tx Paratiroidektomi Plaseboda ticari ilaç kullanımına geçiş

Post Hoc analiz ; EVOLVE Non Ateroslerotik olaylar Aterosklerotik olaylar i Kalp yetmezliği Ani ölüm

Düzeltilmiş mortalite riski Diyaliz hastalarında kırıkların mortaliteye etkisi 3 2,5 2,7 2 1,5 2,4 1,99 1,95 1 0,5 0 Coco Mittalhenkle Danese Kaneko Coco M, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:1115-21 Mittalhenkle A, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:672-9 Danese MD, et al. Am J Kidney Dis 2006;47:149-56 Kaneko TM, et al. Clin Orthop Relat Res 2007;457:188-93

Sekonder hiperparatiroidizmli hastalarda kalsimimetiklerin kemik histolojisine etkisi 32 diyaliz hastası ipth >300 pg/ml Vitamin D ve/veya fosfor bağlayıcı alan 2/1 oranında randomizasyon Kalsimimetik Plasebo Başlangıçta ve 1 yıl sonra kemik biyopsisi KALSİMİMETİK GRUBUNDA Aktivasyon sıklığı Kemik oluşum hızı/kemik yüzeyi Fibrozis yüzeyi/kemik yüzeyi Malluche HH, et al. Clin Nephrol 2008;69:260-78

Kalsimimetiklerin kırık riskine etkisi Çift kör, plasebo kontrollü dört randomize çalışmanın analizi Standart tedavi alan ve PTH >300 pg/ml olan 1184 diyaliz hastası Sinakalset (n=697) vs. Plasebo (n=487) Cunningham J, et al. Kidney Int 2005;68:1793-800

EVOLVE Çalışması: Kalsimimetik + vitamin D kombinasyonunun kırık riskine etkisi Sekonder HPT li 3883 HD hastası Standart tedavi altında 1948 hasta Cinacalcet 1935 hasta Plasebo The Evolve Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:2482-94

EVOLVE Çalışması: Kalsimimetiklerin paratiroidektomi sıklığına etkisi Sekonder HPT li 3883 HD hastası Standart tedavi altında 1948 hasta Sinakalset 1935 hasta Plasebo The Evolve Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:2482-94

CaSR yaygınlığı PARATİRİOİD PTH sekresyonunun düzenlenmesi DERİ Keratinosid diferansiasoyunu BÖBREK Kalsiyum, sıvı ve asid regülasyonu MİDE Asid sekresyonunun düzenlenmesi KEMİK Osteoblast ve Osteoclast fonk düzenlenmesi KOLON Toksin aracılıklı sıvı Sekrsyonu kontrolü Tariq I. Alfadda et al. Am J Physiol Cell Physiol 2014;307

CaSR ve Gastrointestinal Sistem İnt Journal of Oncology 45 1355 2014

CaSR ve Malignite Tennakoon SBiochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, Volume 1863, 2016, 1398 1407

CaSR ve Malignite ONKOGEN Over Meme Prostat Böbrek TUMÖR SUPRESÖR Paratiroid Mide Kolon Nöroblatoma Tennakoon SBiochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, Volume 1863, 2016, 1398 1407

Sonuç Olumlu sonuçların klinik sonlanım noktalarına yansıması yeterince iyi değil Kalsimimetikler, SHPT tedavisinde etkin seçenek