İmmünolojik Yüksek Riskli Hastaların Yönetimi Dr. Nur Canpolat İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı 9 Haziran 2018 İstinye Üniversitesi
Sunum İçeriği İmmünolojik yüksek risk nedir? İmmünolojik riski belirlemede hangi testler kullanılmalı? Transplant öncesi nelere dikkat etmeli? Neler yapılmalı? Desensitizasyon tedavi seçenekleri? Protokoller?
İmmünolojik risk? «Sensitizasyon» I. ABO kan grubu uyumsuzlukları II. Önceden oluşmuş HLA antikorları III. Diğer antikorlar (non-hla) Anti-endoteliyal MICA Anti AT2R Kollajen, tubulin
İmmünolojik risk? «HLA antijenlerine karşı sensitizasyon» I. Transfüzyonlar II. Önceki nakil/nakiller III. Gebelik Edinur HA et al. World J Transplant 2016
İmmünolojik risk? «Sensitizasyon» Transplantasyona ulaşmada ve transplant başarısında önemli bir bariyer!
Sensitizasyon Sorunlar?? Tanım Antikor belirleme Tedavi
«Sensitize» hasta kimdir? Tanım PRA >%5 «highly sensitized» çok duyarlı yüksek riskli yüksek immünolojik riskli PRA %85 Eurotransplant PRA >%80 US
Antikor belirlemede hangi yöntem? Anti-HLA antikor belirleme teknikleri PRA XM CDC teknik Solid faz CDC-XM FC-XM ELISA FC Luminex T cutoff: <60MCS B cutoff: <100MCS PRA Tarama PRA Class I/II SAB/DSA Kwaku Marfo et al. CJASN 2011
Testlerin yorumlanması Antikor tipi DSA için duyarlılık AMR öngörme de değeri Sınır değer (Y.Risk) CDCXM HLA ve nonhla + +++ + FCXM HLA ve nonhla ++ ++ >300 MCS Solid faz HLA antikor tayini HLA +++ + >5000 MFI Sanoff S et al. Seminars Dialysis 2012
TTS Consensus Önerisi Yöntem PreTx Değeri Yorum CDC / modifiye CDC +++ HAR veya erken AMR önleme FC / modifiye FC +++ HAR veya erken AMR önleme ELISA jenerik +++ HLA antikor saptanması ELISA spesifik +++ Spesifik HLA antikor saptanması LUM jenerik +++ HLA antikor saptanması PreTx XM LUM fenotip +++ Spesifik HLA antikor saptanması LUM SAB +++ Kapsamlı lokus /alel özgünlüğü PRA-DSA
Pretransplant Tarama Önerileri Bekleme listesindeki hastada en az 2 kez farklı zamanda Sensitizasyon yaratacak olay sonrası en az bir kez HLA antikor tayini non-hla antikor tayini rutin önerilmez
Pretransplant Tarama Önerileri PreTx risk belirleme Tek başına XM yeterli değil En az bir kez solüt faz inceleme En az bir kez SAB Yüksek duyarlıklı hastada Tam HLA tiplemesi (donör) HLA A, B, C HLA DRB1, DRB3, B4, B5, DQA, DQB, DPA, DPB Kapsamlı HLA antikor tipi tayini
Risk belirleme Çok yüksek risk Desensitizasyon uygulanmış hastalar XM (+) hastalar Yüksek risk XM (-) DSA (+) PRA > %85 FX XM >300 MCS DSA >5000 MFI
Yüksek riskli hasta «TTS Consensus» PreTx grup önerisi UA HLA antijen tayini Tam donör HLA tayini Sanal XM Negatif Pozitif CDC XM Negatif Pozitif No DSA TX DSA Desensitizasyon TX Yapma
Yüksek riskli hasta CDC XM (+) FC XM (+) DSA >5000 MFI CDC XM (-) FC XM (+) DSA <5000 MFI Desensitizasyon IVIG ve ATG ile TX Tekrar XM ve DSA XM (-) DSA <5000 MFI AMAÇ HLA antikorları AMR yi önlemek
Çözümler? I. DSA varlığına uygun donör seçimi a. Eşleştirilmiş donör değişim programları b. İyi HLA uyumu II. Desensitizasyon protokolü ile DSA / Ø a. Antikoru vücuttan uzaklaştırmak b. Antikor yapımını azaltmak
Donör değişim programları Rebecca Gare et al. BMJ Open 2017
Desensitizasyon Tedavi seçenekleri Antikor uzaklaştırma Plazma değişimi (PLEX) İmmunabsorbsiyon (IA) IgG endopeptidaz (IdeS) Antikor üretimini engelleme Rituksimab (RTX) Bortezomib IVIG Kompleman sistem blokajı Splenektomi Diğer
Plazma değişimi ve İmmunabsorbsiyon + Antijen spesifik + Plazma protein kaybı + Pıhtılaşma faktör kaybı - Daha fazla plazma - Pahalı İmmunabsorbsiyon
Rekombinan IgG Endopeptidaz (IdeS) Böhmig GA& Rostaing L Nat. Rev. Nephrol. 2017
Rituksimab / Bortezomib
Desensitizasyon protokollerindeki başlıca tedaviler Montgomery RA et al. Sem Immunolgy 2011
Diğer ilaçlar Alemtuzumab Tosiluzumab Ofatumumab Obintuzumab Epratuzumab Carfilzomid Belimumab C1 esteraz inhibitör Anti CD52 Anti IL6 R Anti CD20 Anti CD20 Anti CD22 Proteozom inhibitörü B lenfosit reseptörler üzerine etki Kompleman sistemi blokajı
Desensitizasyon Protokolleri I. Yüksek doz IVIG 2 g/kg /doz X 4 (aylık) II. IVIG + RTX IVIG 2g/kg RTX 375mg/m 2 RTX 375mg/m 2 IVIG 2g/kg IVIG 2g/kg RTX 1g/doz IVIG 2g/kg DSA rebound önlemede daha etkili gibi gözüküyor Jordan SC et al. JASN 2004 Vo AA et al. NEJM 2008 Vo AA et al. Transplantation 2014
Desensitizasyon Protokolleri III. PLEX + düşük doz IVIG 211 hasta 74 CDC XM + 95 FCXM + PreTX + PostTX PLEX + IVIG (100mg/kg/doz) Seans sayısı PreTX: 4±4 PostTX: 5±4 Montgomery RA et al. NEJM 2011
Desensitizasyon Protokolleri IV. PLEX + düşük doz IVIG + RTX -4/7 0 RTX 375mg/m 2 PLEX IVIG PLEX IVIG PLEX IVIG PLEX IVIG TX PLEX IVIG PLEX IVIG 1- Yüksek doz IVIG 2- PLEX+düşük doz IVIG + RTX 3- PLEX+düşük doz IVIG + RTX + ATG XM negatifleşmesi (%) Akut AMR (%) 1.Grup (n=13) 38 80 2.Grup (n=32) 84 37 3.Grup (n=16) 88 34 Stegall et al. Am J Transplant 2006
UNOS Desensitizasyon Protokolleri 1 CDC T-XM (-) CDC B-XM (+) veya FC XM T ve/veya B (+) MCS<300 DSA < 5000 MFI IVIG (2g/kg) ATG 2 CDC T-B XM (+) DSA >5000 MFI CDC T-XM (-) CDC B-XM (+) veya FC XM (+) MCS >300 DSA >5000 MFI 0 7 15 RTX 375mg/m 2 PLEX PLEX PLEX PLEX IVIG 2g/kg Marfo K et al. CJASN 2011
Desensitizasyon Protokolü İstanbul Tıp Fakültesi
Londra Desensitizasyon Protokolleri Pediatrik hastalar DSA (+) MFI <5000 1 kez PLEX + 1doz IVIG (0.5 kg/kg) Alemtuzumab indüksiyonu XM (+) Yüksek riskli hasta 2 kez PLEX + 1doz IVIG (0.5 kg/kg) ATG indüksiyonu Mamode N&Marks S. Ped Nephrol 2016
Desensitizasyon komplikasyonları I. Enfeksiyonlar a. Bakteriyel, fungal b. Viral enfeksiyonlar (BKV!) II. Maliniteler (PTLD!) III.Progresif multifokal lökoensefalopati
Özetle HLA antikor varlığının doğru yorumlanması Risk gruplarının dikkatli belirlenmesi Risk durumuna ve kişiye özel protokolün oluşturulması Yüksek riskli hastalarda doğru bir desensitizasyonla greft ve hasta sağkalımının iyi olabileceği IS riskleri ve yüksek maliyete karşın hasta sağkalımının diyalizden daha iyi olduğunu
Teşekkürlerimle