Diabet ve Hipertansiyonu Olan Tinnituslu Hastalarda Misoprostol Kullanýmý

Transkript

1 OTOSKOP 2001; 3: PROSPEKTÝF KLÝNÝK ÇALIÞMA Diabet ve Hipertansiyonu Olan Tinnituslu Hastalarda Misoprostol Kullanýmý Dr. Ýsmail YILMAZ* Yrd.Doç.Dr. Özcan ÇAKMAK** Prof.Dr. Levent N. ÖZLÜOÐLU* ÖZET Prostaglandin E1 analoðu olan misoprostolün diabet ve/veya hipertansiyonlu hastalardaki tinnitusu azaltýcý etkinliðinin araþtýrýlmasý için çift kör, plasebo kontrollü çalýþma planlandý. 6 aydan fazla tinnitus yakýnmasý olup diabeti ve/veya hipertansiyonu olan toplam 42 olgu çalýþma kapsamýna alýndý. Rasgele seçilen 28 hasta deneysel gurubu (Grup I), 14 hasta da kontrol gurubunu (Grup II) oluþturdu. Deneysel guruba misoprositol 200 µg/gün ile baþlanýp, her 7 günde 200 µg artýrýlarak 800 µg/gün dozuna ulaþýldý. Kontrol grubundaki hastalara ise ayný dozda ve ayný sürede plasebo verildi. Tinnitus þiddeti incelendiðinde deneysel gruptaki 28 hastanýn 13'ünde (%46) baþarýlý olundu. Plasebo gurubunda ise 14 hastanýn 2'sinde (%14) baþarý saðlandý. Tinnitus skorlarý incelendiðinde deneysel gruptaki hastalarýn 8'inde (%28), plasebo gurubundaki hastalarýn ise 2'sinde baþarýlý olundu (%14). Çalýþmamýzda, misoprositolün, diabet ve/veya hipertansiyonu olan hastalardaki tinnutusun tedavisinde baþarýyla ve güvenle kullanýlabileceði sonucuna varýlmýþtýr. Sonuçlarýmýz, bu konuda daha geniþ hasta grubuyla yapýlacak çalýþmalarý cesaretlendirmelidir. Anahtar Kelimeler Misoprostol tinnitus diabet hipertansiyon Key Words Misoprostol tinnitus diabetes hypertension * KBB Anabilim Dalý, Baþkent Üniversitesi, ANKARA ** KBB Anabilim Dalý, Baþkent Üniversitesi, ADANA The Results of Misoprostol in Diabetic and Hypertensive Patients with Tinnitus A double-blind, placebo controlled trial was planned to determine whether the prostaglandin E1 analogue, misoprostol, is effective for the treatment of tinnitus symptoms in diabetic and hyperthensive patients with tinnitus. Forty-two subjects with chronic tinnitus who had experienced their tinnitus for a minimum of 6 months and who had also hypertension and/or diabetes mellitus were included to the study. Twenty-eight patients were randomly assigned to the experimental group and 14 patients to the control group. Misoprositol was given to the patients in the experimental group. The dosage was started as 200 µg/day, and increased every 7 days by 200 µg until a total of 800 µg/day was achieved. The same amount of placebo for the same duration was given to the control group. The amplitude of tinnitus decreased in 13 of the 28 patients in the experimental group (46%). In the placebo group, decreasing was observed in 2 of the 14 patients (14%). While examining the tinnitus scores, achievement ratios were 28%, and 13% for the experimental, and control groups respectively. We conclude that, misoprostol may be used safely and successfully for the treatment of diabetic and hypertensive patients with chronic tinnitus. Our results are encouraging for further studies that could be done in larger series. G R Kafa içinden köken alan bir sesin bilinçli bir þekilde algýlanmasý olarak tanýmlanan tinnitus, iþitme sisteminin en yaygýn hastalýklarýndan biridir. 1 Görülme sýklýðý karakteristik olarak yaþla birlikte artar. Hayatýn 3. dekadýnda tinnitus insidansý yaklaþýk %7 iken, 8. dekadda bu oran %21'e yükselir. 2 Her iki cinsi eþit oranda etkiler ve %50 hastada bilateraldir. 3 Diabetus Makalenin geli tarihi: Yay na kabul tarihi:

2 YILMAZ Ý, ÇAKMAK Ö, ÖZLÜOÐLU LN. mellitus (DM) ve hipertansiyon (HT) dan etkilenen populasyonun tinnitustan etkilenen populasyonla benzer yaþ aralýðýnda olmasý, ayný hastada birlikte görülme ihtimallerini artýrmaktadýr. Diabette sensörinöral iþitme azlýðýndan sorumlu tutulan patojenik mekanizma spektrumu mikrovasküler ve metabolik prosesleri kapsamaktadýr. 4 Hipertansiyonda ise endokohlear potansiyelde düþmeler olduðu ve bunun da küçük moleküllerin kan-perilenf bariyerinden deðiþik oranlarda geçiþinden dolayý yaþandýðý bilinmektedir. 5 Prostaglandinlerin kohleada nöromodülatör olarak afferent iletimi etkilediði, kohlea mikrovasküler akýmýnýn hormonal kontrolünde (PGI2 ve PGE2'nin vazodilatatör; PGF2'nin vazokonstriktör etkileriyle) rol aldýðý gösterilmiþtir. 6,7 Çalýþmamýzda, prostaglandin E1 analoðu olan "misoprostol" ün, diabet ve-veya hipertansiyonun vasküler sistem üzerindeki etkilerini azaltabileceði fikrinden yola çýkýlarak, bu hastalardaki tinnitusun tedavisindeki etkinliði araþtýrýlmýþtýr. Çalýþmamýzda, misoprostolün tinnitus tedavisindeki baþarýsýnýn objektif ve subjektif kriterlerle ortaya konulmasýnýn yanýnda, benzer gruplara verilecek plasebo etkisi ile karþýlaþtýrýlmasý da hedeflenmiþtir. OLGULAR VE YÖNTEM Nisan Mayýs 2001 tarihleri arasýnda kliniðimize tinnitus yakýnmasý ile baþvurup, diabet ve/veya hipertansiyonu olan 42 hasta çalýþmaya alýndý. Hasta seçiminde en az 6 aydýr tinnitus yakýnmasýnýn olmasý, kulak burun boðaz muayenelerinin normal olmasý, hipertansiyon ve diabet dýþýnda sistemik hastalýklarýnýn (hiperlipidemi, hipo-hipertiroidi), tinnitusa neden olabilecek KBB patolojilerinin (Meniere hastalýðý, objektif tinnitus nedenleri ve otoskleroz gibi), bilinen bir nöropsikyatrik hastalýðýnýn ve gebeliðin mevcut olmamasý kriterleri göz önünde bulunduruldu. Kriterlere uyan her hastaya KBB muayenesi, tam kan sayýmý ve biyokimya tetkikleri rutin olarak yapýldý. Gerekli görülen hastalardan ENG ve internal akustik kanal MRI gibi ileri tetkikler istendi. Bu muayene ve tetkikler sonucunda kriterlere uymayanlar çalýþma dýþý býrakýldý. Çalýþmaya dahil edilen hastalar hastalýklarý ve uygulanacak tedavi modalitesi konusunda bilgilendirildi. Araþtýrma ve kontrol gurubundaki hastalara tedaviye baþlamadan önce ve 1 aylýk tedavi bitiminde odyolojik tetkik yapýldý. Odyolojik tetkik içerisinde odyolojik muayene, yüksek frekans odyometrisi ve impedansmetrik testler bulunmaktaydý. Odyolojik muayene ve yüksek frekans odyometri Industrial Acoustics Company (IAC) standardýnda olan sessiz kabinde, Clinical Audiometer "AC40" odyometri cihazý ve alçak frekanslarda "Telephonics TDH-39P", yüksek frekanslarda "KOSS HV/PRO Digital" kulaklýklarý kullanýlarak, impedansmetrik ölçümler Impedance Audiometer "AZ7" impedansmetre kullanýlarak yapýldý. Hastalarýn tinnitus frekansý ve þiddeti belirlenip ay sonunda tekrarlandý. Frekans ve þiddeti belirleme perdeye uyarlanmýþ frekans (pitch-match frequency) ve þiddet eþlemesi (loudness match-db SL) yöntemiyle yapýldý. Hastalardan tedavi öncesinde tinnitus þiddetini 10 not üzerinden belirlemesi istenip bu iþlem her ay sonunda tekrarlandý. Bu deðerlendirme için araþtýrmaya iþtirak eden doktorlardan biri her defasýnda hastayla birebir konuþarak, "duyduðu sesten ne kadar rahatsýz olduðu" soruldu ve bu rahatsýzlýk derecesini 0-10 puan (0=Hiç duymuyorum ve rahatsýz olmuyorum; 10=duyduðum sesten dayanýlmaz derecede rahatsýz oluyorum) arasýnda bir notla belirlemesi istendi. Tinnitusun hastada herhangi bir uyku problemi yaratýp yaratmadýðý ve günlük iþlerini yaparken dikkatini daðýtýp daðýtmadýðý da bir mini anketle sorgulandý (Ek-1). Grup I'deki hastalara 200 mikrogram misoprostol içeren Cytotec tabletler, orijinal kutularýndan çýkarýldýktan sonra plasebo ile ayný renk ve þekilde olan 15cc lik kahverengi cam þiþelere 28'er adet konularak etiketli bir þekilde verildi. Muhtemel yan etkiler göz önüne alýnarak deneysel guruba misoprositol 200 µg/gün ile baþlanýp, her 7 günde 200 µg artýrýlarak 800 µg/gün dozuna ulaþýldý. Böylece hastalara bir ay sonunda toplam mikrogram ilaç uygulandý. Grup II'deki hastalara da, ayný miktarda plasebo tablet eþit sürede verildi. Plasebo tabletler Ankara Üniversitesi Eczacýlýk Fakültesi Farmasötik Teknoloji Bilim Dalý'nda %75 laktoz, %25 selüloz ve bu ikisinin toplam aðýrlýðýnýn %1'i kadar Mg-stearat içerecek þekilde hazýrlandý. 15cc lik kahverengi cam þiþelere 28'er adet plasebo tablet konularak etiketlendi. 116

3 DÝABET VE HÝPERTANSÝYONU OLAN TÝNNÝTUSLU HASTALARDA MÝSOPROSTOL KULLANIMI Çalýþma kapsamýna alýnacak hastalarýn hangi grupta yer alacaðý doktor tarafýndan basit rasgele örnekleme yöntemi ile belirlendi. Odyolojik tetkikleri yapan odyometristler hastanýn hangi guruba dahil olduðu konusunda bilgilendirilmedi. Çalýþmaya katýlan hastalara araþtýrma süresince ek bir medikasyon uygulanmamasýna özen gösterildi. Hastalar tedavi öncesinde muhtemel yan etkiler konusunda bilgilendirildikten sonra, klinik araþtýrmalar gönüllü denek bilgilendirme ve onay formunu doldurarak imzalamalarý istendi. Hastalar yan etkilerin ortaya çýkmasý durumunda araþtýrmacýlara baþvurulmalarý konusunda bilgilendirildi. Yukarýda anlatýlan yöntemler hastanýn ilk baþvuru anýndan itibaren doldurulmaya baþlanan "Misoprostol'ün Tinnitusta Kullanýmý Formu" na (Ek 1) iþlendi. Bu formda tinnitus frekans ve þiddeti, subjektif skorlar, uyku paterni, dikkat yeteneði ve yan etki baþlýklarý yanýnda hastanýn demografik özellikleri, tinnitusun ayrýntýlý özellik sorgusu, etyolojik sorgu ve özgeçmiþ sorgusu da bulunmaktaydý. Çalýþmanýn düzelme oranlarý sonuçlarýn birey bazýnda deðerlendirilmesiyle ortaya konuldu. Bunun için hastalarýn baþlangýç ve ay sonunda ölçülen tinnitus þiddetleri arasýnda 15 db ve üzerinde farkýn olmasý (1. ay sonunda ölçülen tinnitus þiddetinin en az 15 db düþmesi) ile baþlangýç ve ay sonunda ölçülen tinnitus skorlarý arasýnda 3 puan ve üzerinde farkýn olmasý (tinnitusun hastaya verdiði rahatsýzlýk duygusunun 10 üzerinden en az 3 puan gerilemesi) düzelmenin majör kriterleri olarak kabul edildi. Bunlarýn yanýnda minör kriterler olarak uyku paterni ve dikkat yeteneðinin birey bazýnda deðerlendirilmesi esas alýndý. Tinnitus frekansý; perdeye uyarlanmýþ frekans (pitch-match frequency) güvenilirliðinin hastadan hastaya deðiþmesi, her iki hastadan birinde diðer bulgular ayný kalýrken frekansýn günden güne ya da ayný gün içinde deðiþiklik göstermesi yönleriyle "tanýsal deðeri olmadýðý için" düzelme kriterleri arasýnda kullanýlmadý. 1 Ýstatistik deðerlendirmede; kategorik verilerin gruplar arasýndaki daðýlým farkýný test etmek için ki-kare testi, baðýmsýz gruplar arasýndaki farkýn önemlilik testi olan Mann-Whitney-U ve eþleþtirilmiþ örnekler arasýndaki farkýn anlamlýlýk testi olan Wilcoxon T test kullanýlýp, anlamlýlýk düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi. 8 BULGULAR Grup I'de 28, Grup II'de 14 hasta vardý. Toplam 42 hastanýn 17'si kadýn, 25'i erkekti. Çalýþmaya katýlan tüm hastalarýn yaþ ortalamalarý 54.78±10.93 idi (yaþ aralýðý = 22-69). Grup I'deki hastalarýn 12'si kadýn, 16'sý erkekti. Hastalar yaþ aralýðýna ve 53.67±10.85 (ortalama deðer±standart sapma) yaþ ortalamasýna sahiptiler. 16 hastada yalnýzca hipertansiyon, 11 hastada yalnýzca diabet ve 1 hastada da DM+HT mevcuttu. Hastalarýn 11'inde sað, 17'sinde sol kulak etkilenmiþti. Hastalar 6 ayla 144 ay arasýnda deðiþen ortalama 73.00±45.34 ay süreli tinnitusa sahiplerdi. Tinnitus 22 hastada sürekli, 6 hastada aralýklý idi. 19 hasta ani baþlangýç öyküsü veriyordu. 7 hastada akustik travma, 2 hastada ototoksisite, 3 hastada mekanik travma, 4 hastada geçirilmiþ KBB operasyonu öyküsü vardý. 10 hastada yan etki gözlendi (3 hastada diare, 5 hastada bulantý, 1 hastada iþtahsýzlýk, 1 hastada deri döküntüsü). Ototoksisite öyküsü olan hastalarýn ikisinde de aspirin kullanýmý saptandý. Grup II'deki hastalarýn 5'i kadýn, 9'u erkekti. Hastalar yaþ aralýðýna ve 57.00±11.15 yaþ ortalamasýna sahiptiler. 9 hastada yalnýzca hipertansiyon, 3 hastada yalnýzca diabet ve 2 hastada da DM+HT mevcuttu. Hastalarýn 6'sýnda sað, 8'inde sol kulak etkilenmiþti. Hastalar 6 ayla 216 ay arasýnda deðiþen ortalama 46.92±56.97 ay süreli tinnitusa sahiplerdi. Tinnitus 9 hastada sürekli, 5 hastada aralýklý idi. 3 hasta ani baþlangýç öyküsü veriyordu. 3 hastada akustik travma, 4 hastada ototoksisite, 4 hastada mekanik travma, 1 hastada geçirilmiþ KBB operasyonu öyküsü vardý. 2 hastada yan etki (diare) gözlendi. Ototoksisite öyküsü olan hastalarýn üçünde aspirin, birinde aminoglikozid kullanýmý saptandý. Yukarýdaki bulgular karþýlaþtýrýldýðýnda tinnitusun ani baþlangýçlý olduðu vakalarýn gruplar arasýndaki daðýlýmý ve ototoksisitenin daðýlýmý dýþýndaki veriler arasýnda istatistiksel daðýlým farký yoktu (Tablo 1). Tinnitus frekansýnýn gruplar arasýnda 117

4 YILMAZ Ý, ÇAKMAK Ö, ÖZLÜOÐLU LN. TABLO 1. Gruplar arasýndaki non-parametrik verilerin istatistiksel analizi Veri χ 2 p Cins daðýlýmý Etkilenen kulak Tinnitusun sürekli ya da aralýklý olmasý Akustik travmanýn daðýlýmý Ototoksisitenin daðýlýmý Mekanik travma daðýlýmý Geçirilmiþ operasyon Yan etki görülmesi Görülen yan etkinin ne olduðunun daðýlýmý Ototoksik ilacýn daðýlýmý Diabetin daðýlýmý Hipertansiyonun daðýlýmý Ani baþlangýçlý vakalarýn gruplar arasýndaki daðýlýmý karþýlaþtýrýlmasý: Baþlangýçta ve ay sonunda belirlenen tinnitus frekanslarý gruplarda ayrý ayrý deðerlendirildiðinde; Grup I içindeki frekans farkýnýn anlamlý, Grup II içindekinin ise anlamsýz olduðu bulundu (pi=0.003, pii=0.09). Þekil-1'de sonuçlar grafik olarak gösterilmiþtir. Her iki grup birbiri ile karþýlaþtýrýldýðýnda frekans deðerlerindeki deðiþimin anlamlý bir sonuca ulaþmadýðý saptandý (deltafrekans için p=0.97) (Þekil 1). Tinnitus þiddetinin gruplar arasýnda karþýlaþtýrýlmasý: Baþlangýçta ve ay sonunda belirlenen tinnitus þiddetleri gruplarda ayrý ayrý deðerlendirildiðinde, Grup I içindeki þiddet farkýnýn anlamlý, Grup II içinse anlamsýz olduðu bulundu (pi=0.0001, pii=0.10). Þekil-2'de sonuçlar grafik olarak gösterilmiþtir. Her iki grup birbiri ile karþýlaþtýrýldýðýnda, þiddet deðerlerindeki deðiþimin anlamlý bir sonuca ulaþmadýðý saptandý (deltaþiddet için p=0.06) (Þekil 2). Tinnitus skorlarýnýn gruplar arasýnda karþýlaþtýrýlmasý: Baþlangýçta ve ay sonunda Grup I Grup Baþlangýç frekansý (Hz) Bitiþ frekansý (Hz) ÞEKÝL 1. Grup I ve II' de baþlangýçta ve ay sonunda belirlenen tinnitus frekanslarý. 118

5 DÝABET VE HÝPERTANSÝYONU OLAN TÝNNÝTUSLU HASTALARDA MÝSOPROSTOL KULLANIMI Grup I Grup 2 46 Baþlangýç þiddeti (db) Bitiþ þiddeti (db) ÞEKÝL 2. Grup I ve II' de baþlangýçta ve ay sonunda belirlenen tinnitus þiddetleri. TABLO 2. Etiolojik nedene göre düzelme oranlarýnýn daðýlýmý Etyolojik neden Tinnitus þiddetinde düzelme % Tinnitus skorunda düzelme % elde edilen hastalar elde edilen hastalar Ani baþlangýç (n=19) Akustik travma (n=7) Mekanik travma / cerrahi (n=7) Ototoksisite (n=2) 1 -* 1 -* Toplam 13 8 *Sayýnýn yetersiz olmasý nedeniyle düzelme yüzdesi hesaplanmamýþtýr (p>0.05) belirlenen subjektif tinnitus skorlarý gruplarda ayrý ayrý deðerlendirildiðinde, her iki grup içindeki skor farkýnýn anlamlý olduðu bulundu (pi=0.005, pii=0.02). Þekil-3'de sonuçlar grafik olarak gösterilmiþtir. Her iki grup birbiri ile karþýlaþtýrýldýðýnda skor deðerlerindeki deðiþimin anlamlý bir sonuca ulaþmadýðý saptandý (deltaskor için p=0.81) (Þekil-3). Düzelme Oranlarýnýn Majör Kriterleri Tinnitus þiddetinin birey bazýnda incelenmesi: Hastalarýn baþlangýç ve ay sonunda ölçülen tinnitus þiddetleri arasýnda 15 db ve üzerinde farkýn olmasý düzelme kriteri olarak alýndý. Buna göre Grup I' de 28 hastanýn 13'ünde düzelme elde edilmiþitir. Düzelme oraný %46'dýr. Yine Grup I'de 20 db ve üzerinde kazanç elde edilmiþ hasta oraný %25'dir (n=7). Plasebo grubunun tinnitus þiddetindeki düzelme oraný ise %14 olarak bulunmuþtur (n=2) (Þekil 4). Tinnitus skorlarýnýn birey bazýnda incelenmesi: Hastalarýn baþlangýç ve ay sonunda ölçülen tinnitus skorlarý arasýnda 3 puan ve üzerinde farkýn olmasý düzelme kriteri olarak alýndý. Buna göre Grup I'de 28 hastanýn 8'inde düzelme elde edilmiþtir. Düzelme oraný %28'dir. Plasebo gurubunun tinnitus skorlarýndaki düzelme oraný ise %14 bulunmuþtur (n=2) (Þekil-5). Baþarý elde edilen hastalardaki etiyolojik nedenler incelendiðinde Grup I'de ani baþlangýç öyküsü veren hastalarda en yüksek düzelmenin elde edildiði görülmektedir (Tablo 2). Düzelme Oranlarýnýn Minör Kriterleri Uyku Paterni: Hastalarýn baþlangýç ve ay sonunda uyku durumlarýna iliþkin verdikleri yanýtlarýn deðiþimi birey bazýnda incelendiðinde, tedaviye baþlamadan önce Grup I'de duyduðu sesin uykuya dalmayý geciktirdiðini belirten 8 has- 119

6 YILMAZ Ý, ÇAKMAK Ö, ÖZLÜOÐLU LN Grup I Grup 2 0 Baþlangýç skoru (puan) Bitiþ skoru (puan) ÞEKÝL 3. Grup I ve II' de baþlangýçta ve ay sonunda belirlenen tinnitus skorlarý. 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 46% % Düzelme oraný Grup I de 15 db ve üzerinde azalma (%46) Grup II de 15 db ve üzerinde azalma (%14) Grup I de 20 db ve üzerinde azalma (%25) ÞEKÝL 4. Tinnitus þiddetinin azaltýlmasýndaki düzelme oranlarý. tanýn 7'si tedavi sonrasý uyku durumlarýnýn daha iyi olduðunu belirtti. Grup II'de ayný sorunu yaþayan 2 hasta da tedavi sonrasý daha rahat uyuyabildiklerini ifade etti. Bu durumda her ne kadar uyku sorunu yaþayan hasta sayýsýnýn azlýðý nedeniyle istatistik sonuç elde edilemese de, her iki grupta uyku sorunu yaþayan hastalarýn tamamýna yakýnýnýn tedavi sonrasý uyku paternlerinin düzeldiði sonucuna varýlmaktadýr. Dikkat Yeteneði: Hastalarýn baþlangýç ve ay sonunda dikkat yeteneklerine iliþkin verdikleri yanýtlarýn deðiþimi birey bazýnda incelendiðinde, tedaviye baþlamadan önce Grup I'de duyduðu sesin dikkatini hafif etkilediðini ancak günlük iþlerini yapabildiðini belirten 10 hastanýn 6'sý tedavi sonrasý dikkat yeteneklerinin daha iyi olduðunu belirtti. Grup II'de ayný sorunu yaþayan 2 hasta da tedavi sonrasý duyduklarý sesten dolayý dikkatlerinin daðýlmadýðýný ifade etti. Burada da dikkat sorunu yaþayan hasta sayýsýnýn azlýðý nedeniyle istatistik sonuç elde edilememiþtir. Ancak her iki grupta dikkat sorunu yaþayan hastalarýn büyük bölümünün tedavi sonrasý dikkat yeteneklerinin düzeldiði sonucuna varýlmaktadýr. Her iki grupta düzelme oranlarý incelendiðinde 120

7 DÝABET VE HÝPERTANSÝYONU OLAN TÝNNÝTUSLU HASTALARDA MÝSOPROSTOL KULLANIMI 30% 28% 25% 20% 15% 10% 14% Grup I de 3 puan ve üzerinde gerileme (%28) Grup II de 3 puan ve üzerinde gerileme (%14) 5% 0% Düzelme oraný ÞEKÝL 5. Tinnitus skorlarýnýn düþürülmesindeki düzelme oranlarý. misoprostol gurubunda tinnitus þiddetinin 15 db ve üzerinde azaldýðý 13 hastanýn 6'sý diabetli, 6'sý hipertansiyonlu ve 1'i de diabet + hipertansiyonlu idi. Plasebo gurubunda ise düzelme elde edilen 2 hastanýn ikisi de hipertansiyonlu idi. Misoprostol gurubunun tinnitus skorlarýnda düzelme elde edilen 8 hastasýnýn 4'ü diabetli, 4'ü hipertansiyonlu idi. Plasebo gurubunda ise düzelme elde edilen 2 hastanýn ikisi de hipertansiyonlu idi. Çalýþmada görülen en sýk yan etkiler misoprostol gurubunda bulantý (%17) ve diare (%10) iken, plasebo gurubunda diare (%14) idi. Hiçbir hastada þiddetli yan etki gözlenmedi ve yan etki þiddeti nedeniyle doz azaltýlmasý ya da ilacýn kesilmesi yollarýna baþvurulmadý. Hastalarýn kan þekeri düzeyleri ve arteryel tansiyonlarýnda önemli sayýlabilecek deðiþikliklere rastlanmadý. Tüm çalýþma gurubunda hastalarýn en sýk kullandýðý ototoksik ajanýn aspirin olduðu (%12) saptandý. TARTIÞMA Diyabetli hastalarda, iç kulaktaki küçük kan damarlarýnýn etkilenmesiyle karakterize olan kohleanýn periferinde lokalize patolojik prosesin iþitme kaybýna yol açabileceði bilinmektedir. Stria vaskülaris, bazal membran ve endolenfatik kese kapillerlerinde kalýnlaþma altta yatan patolojik deðiþikliklerdir. 4 Jorgensen, Costa, Kovar gibi araþtýrmacýlar benzer olarak stria vaskülaris kapillerlerinde ve vestibülokohlear sinir vazo nervorumunda kalýnlaþma (PAS+ reaksiyon) tanýmlamýþlarsa da corti organý ya da spiral ganglion hücrelerinde dejenerasyona raslamamýþlardýr. Donald 9 ise yaptýðý ABR çalýþmasý sonucunda beyin sapý ya da beynin etkilenmiþ olabileceðini ama kohleanýn etkilenmediðini bildirmiþtir. Parving 10 mikroanjiopatili diabetik olgunun %40'ýnda santral odyometrik beyin sapý anormalliklerine rastlamýþtýr. Bazý araþtýrmacýlar da diabetin hem santral hem de periferik sinir sistemini etkilediðini savunmuþlardýr. 11,12 Marullo hastalýk çalýþmasýnda kohlear ve retrokohlear patolojilerin birlikte bulunduðunu savunmuþtur. Diðer bazý yazarlarda bu düþünceyi desteklemiþlerdir. Verma ve ark. 13 ise ABR'de diabetik ve normal hastalar arasýnda fark olmadýðý sonucuna varmýþlardýr. Kohleanýn tüm kývrýmlarýnda yaygýn olarak daðýlmýþ olan sempatik sistemin, kohlear kan akýmý regülasyonunda önemli rol oynadýðý Degoute ve ark. 14 tarafýndan gösterilmiþtir. α 1 - Adrenerjik reseptörler kohlea ve spiral modiolar arterde tanýmlanmýþtýr. Bazý araþtýrmacýlar tarafýndan insan ve laboratuar hayvanlarýnda yüksek kan basýncý ile iþitme kaybý düzeyleri arasýnda iliþki olduðu, gürültünün bu iliþkiyi güçlendirdiði öne sürülmüþtür. 15 Hipertansiyondan primer etkilenen bölgenin stria vaskülaris olduðu, 121

8 YILMAZ Ý, ÇAKMAK Ö, ÖZLÜOÐLU LN. bunun ardýndan korti organýnýn etkilendiði elektron mikroskobik olarak gösterilmiþtir. 16 Kan-beyin bariyeri ile kan-perilenf bariyeri arasýndaki benzerlik üzerine kurulan çalýþmalarda, kronik ya da akut hipertansiyonun kan-perilenf bariyeri ve endokohlear potansiyel üzerine etkileri araþtýrýlmýþtýr. Bu konudaki bir çalýþmada üre ve mannitol gibi suda eriyen küçük moleküllere karþý kan-perilenf bariyerinin geçirgenliðinde deðiþme olmadýðý ancak endo kohlear potansiyellerin düþtüðü, akut olana göre kronik hipertansiyonda bu deðiþikliklerin kalýcý olduðu gösterilmiþtir. 5 Kohleanýn vasküler protektif mekanizmalarý nedeniyle akut hipertansif ataklarda endokohlear potansiyellerin stabil kaldýðýný düþünmüþlerdir. Araþtýrmacýlar transepitelyal potansiyel düþüþünü ise Na+,K+- ATPase aktivitesindeki genetik farklýlýða ve sekonder vasküler deðiþikliklere baðlamýþlardýr. 5 Markova 17 hipertansiyonda kohleovestibüler sendromu tartýþtýðý yazýsýnda; hipertansiyonda sodyum retansiyonu sonucu geliþen ekstraselüler hacim artýþýnýn iç kulakta özellikle perilenf artýþýna neden olduðu, bunun da iç kulaktaki sývý iletimini yüksek ve alçak frekanslarda etkilediðini ve odyogramda iletim komponentli fenestra fonksiyon bozukluðuna yol açtýðýný belirtmiþtir. Hipertansiyonun iþitme organý için predispozisyonu olanlarda önemli bir risk faktörü olduðunu, iç kulaða olan etkisinin glokomdaki patolojik prosesle benzerliklerinden dolayý malign kabul edilmesi gerektiðini savunmuþtur. 17 Yukarýda anlatýldýðý gibi diabet ve hipertansiyon iç kulak yapýlarýný etkilemektedir. Ancak diabetli ve hipertansiyonlu hastalarýn tamamýnda sensorinöral iþitme kaybý (SNÝK) ya da tinnitus olmasý beklenmez. DM ve HT'lu hastalarda SNÝK ve tinnitus geliþimi için ek faktörlerin de olmasý gerekir. Bu sistemik hastalýklar, predispoze kiþilerde hastalýðýn ortaya çýkabilmesine ortam yaratan patolojik deðiþikliklere neden olmaktadýr. Aksi takdirde tüm DM ve HT'lu hastalarýn SNÝK leri ve tinnituslarýnýn olmasý ve bunun yanýnda antidiabetik ve antihipertansif tedavilerle de bu rahatsýzlýklarýn giderilebilmesi gerekirdi. Bu nedenle DM ve HT gibi hastalýklarda altta yatan hastalýðýn tedavisinin yanýnda, ek faktörlerden etkilenen kohleanýn onarýmý için de ek tedavi modalitelerinin uygulanmasý gerekebilmektedir. Predispozan faktörlerin neler olabileceðine baktýðýmýzda kohleayý primer olarak etkileyen þu etmenleri görebiliriz: Ani baþlangýç, akustik travma, ototoksisite, mekanik travma/geçirilmiþ baþ-boyun ya da beyin cerrahisi gibi. Çalýþmamýzda bu faktörlere etiolojik gruplar arasýnda yer verilmiþ, tedavi sonuçlarý bu açýdan da deðerlendirilmiþtir. Tinnitus tedavisinde denenen medikal yöntemlerin tüm literatürdeki genel baþarý oraný %30 ile %80 arasýnda deðiþmektedir. 18 Hemen her çalýþmada da plasebonun etkinliði vurgulanmýþtýr. Tinnitusun tedavisi amacýyla misoprostolle yapýlmýþ tek çalýþma olan Briner ve ark. nýn 19 çalýþmasýnda 24 hastanýn 8'inde (%33 gibi yüksek bir oranda) tinnitusta düzelme bildirilmiþtir. Ancak bu çalýþmada gruplarýn homojen olmamasý, sonuçlarýn deðerlendirilmesinin yalnýzca subjektif olarak yapýlmasý, hasta sayýsýnýn az olmasý, yan etkiler konusunda yeterli bilgi sunulmamasý, hastalarýn hangi tinnitus tipine sahip olduklarýnýn belirtilmemiþ olmasý gibi araþtýrmanýn doðruluðunu etkileyebilecek bazý noktalar gözardý edilmiþtir. 20 Bu çalýþmada "aldýðýnýz ilacýn çýnlamanýzýn azalmasýnda etkili olduðunu düþünüyor musunuz?" sorusuna evet yanýtý verenlerin oraný olan %33 düzelme kriteri olarak kabul edilmiþtir. Bizim çalýþmamýzda bu kritere denk gelen subjektif skorlarýn baþlangýç ve ay sonundaki ölçümleri sonucunda 3 puan ve üzerinde kazanç saðlamýþ (tinnitusun hastaya verdiði rahatsýzlýk duygusu 10 üzerinden en az 3 puan gerilemiþ) 8 hastaya göre %28 oraný ayný kategorideki düzelme oraný olarak kabul edilmiþtir. Çalýþmamýzda elde edilen diðer düzelme oraný tinnitus þiddetinin azaltýlmasýnda %46 olarak bulunmuþ olup bu sonuçlar literatürü desteklemektedir. 21 Plasebo gurubunun etkinliði her iki kriterde %14 olarak hesaplanmýþ, bunun da psikolojik faktörlerin tinnitustaki etkinliðini göstermesi bakýmýndan göz ardý edilmeyecek bir deðer olduðu sonucuna varýlmýþtýr. Ek olarak misoprostol ve plasebo gruplarý karþýlaþtýrýldýðýnda tinnitus frekanslarý (p=0.97) ve subjektif skorlarýn (p=0.81) deðiþiminin gruplar arasýnda farklý olmadýðý, ancak tinnitus þiddetindeki azalmanýn istatistiksel anlamlýlýða yakýn derecede misoprostol gurubunda daha anlamlý olduðu 122

9 DÝABET VE HÝPERTANSÝYONU OLAN TÝNNÝTUSLU HASTALARDA MÝSOPROSTOL KULLANIMI Ek 1. MÝSOPROSÝTOLÜN TÝNNÝTUSTA KULLANIMI" FORMU DEMOGRAFÝK ÖZELLÝKLER Misoprositol (M) Plasebo (P) AD-SOYAD: DOSYA NO: MESLEK:1-Asker -polis 2-Ev hanýmý 3-Kalabalýk ortam alt gurubu (öðretmen, öðrenci, bankacý gibi) 4-Serbest meslek alt gurubu (herhangi bir meslek belirtmeyen hastalar ve emekliler) 5-Müzik alt gurubu (müzisyen, santral memuru, daktilograf gibi) YAÞ: CÝNS: E / K ETKÝLENEN KULAK: Sað: Sol: TÝNNÝTUS SORGUSU Süresi: (Ay olarak) Sürekli: EVET HAYIR Aralýklý: EVET HAYIR Ani baþlangýçlý: EVET HAYIR ETYOLOJÝ Akustik travma Yok: Var: Ototoksik ilaçlar: Yok: Var: Aspirin (1) NSAID (2) Aminoglikozidler (3) Furosemid (4) Diðer (5) Mekanik travma: Yok: Var: Cerrahi: Yok: Var: KBB cerrahisi (1) Beyin cerrahisi (2) Diðer 123

10 YILMAZ Ý, ÇAKMAK Ö, ÖZLÜOÐLU LN. TÝNNÝTUS FREKANSI (Hz) ve ÞÝDDETÝ (db) FREKANS Baþlangýç 1.ay DEÐER TARÝH ÞÝDDET DEÐER Baþlangýç 1.ay SUBJEKTÝF SKORLAR (puan) SKOR DEÐER TARÝH Baþlangýç 1.ay DOZ ARTIRIMI (mikrogram / gün) DOZ DEÐER TOPLAM TARÝH Baþlangýç misoprositol dozu Çalýþma sonunda hastanýn aldýðý toplam misoprositol miktarý (mikrogram) DOZ DEÐÝÞÝKLÝÐÝ Doz deðiþikliði yapýlmýþsa tarih miktar neden ve sonucu: 124

11 DÝABET VE HÝPERTANSÝYONU OLAN TÝNNÝTUSLU HASTALARDA MÝSOPROSTOL KULLANIMI UYKU PATERNÝ / DÝKKAT YETENEÐÝ I- Baþlangýçta aþaðýdaki kodlardan birisi verilecek UYKU ÝÇÝN DÝKKAT YETENEÐÝ ÝÇÝN Normal (1) Gün içinde dikkati normal (1) Uykuya dalmayý geciktiriyor (2) Uyutmuyor (3) Dikkati hafif etkileniyor ama iþlerini yapabiliyor (2) Dikkatini etkiliyor iþlerini yapamýyor (3) II- Kontrollerde aþaðýdaki kodlardan birisi verilecek Daha kötü: (DK) Bir önceki ile ayný: (A) Daha iyi: (DÝ) UYKU Baþlangýç KOD TARÝH DÝKKAT KOD Baþlangýç 1.ay 1.ay YAN ETKÝ TAKÝBÝ YAN ETKÝ TARÝH ve SONUÇ Diare (1) Bulantý (2) Karýn aðrýsý (3) Ýþtahsýzlýk (4) Döküntü (5) Diðer (6) kanýsýna varýlmýþtýr (p=0.06). Çalýþmamýzdaki düzelme oranlarýnýn diabet ve hipertansiyonlu hastalarda eþit daðýldýðý, misoprostol ile elde edilen düzelmenin bu farklý iki hasta gurubunda ayný olduðu görülmüþtür. Sonuç olarak misoprostolün diabet ve hipertansiyonu olan tinnituslu hastalarda, tinnitusun þiddetinin (loudness match-db SL) ve hastada yarattýðý rahatsýzlýðýn azaltýlmasýnda güvenle kullanýlabilecek bir ajan olduðu kanýsýna varýlmýþtýr. Ancak hem ilacýn daha uzun süreli kullanýmý hem de tedavi sonrasý uzun dönem sonuçlarýnýn araþtýrýlacaðý geniþ hasta gruplarýnda yapýlacak çalýþmalara gereksinim vardýr. Çalýþmamýzda elde edilen sonuçlar, tinnitus tedavisinde misoprositolün etkinliðini araþtýran çalýþmalarý cesaretlendirmelidir. Yazýþma Adresi: Prof. Dr. Levent N. ÖZLÜOÐLU Baþkent Üni. Týp Fak. KBB Anabilim Dalý Baþkaný 6.Cadde No:72/ Bahçelievler / ANKARA Tel : Faks : leventnaci@hotmail.com 125

12 YILMAZ Ý, ÇAKMAK Ö, ÖZLÜOÐLU LN. 1. Jastreboff PJ, Gray WC, Mattox DE. Tinnitus and hyperacusis, in Cummings CW (ed): Otolaryngology Head and Neck Surgery (ed 3). Mosby-Year Book, 1998, pp Hoke M, Pantev C, Lütkenhöner B, et al. Auditory Cortical basis of tinnitus. Acta Otolaryngol (Stockh) 1991; 491(Suppl): Meyerhoff WL, Cooper JC. Tinnitus, in Paparella M (ed): Otolaryngology (ed 3). WB Saunders, 1991, pp Wackym PA, Linthicum FH. Diabetes mellitus and hearing loss: clinical and histopathological relationship. Am J Otolaryngol 1986; 7: Mosnier I, Teixeira M, Loiseau A, et al. Effect of acute and chronic hypertension on the labyrinthine barriers in rat. Hear Res 2001; 151: Bobbin R, Thompson M. Effects of putative transmitters on afferent cochlear transmission. Ann Otol 1987; 87: Escoubet B, Amsallem P, Ferrary E, Huy TB. Prostaglandin synthesis by the cochlea of the guinea pig. Influence of aspirin, gentamycin, and acoustic stimulation. Prostaglandins 1985; 29(4): Özdamar K. SPSS ile Biyoistatistik (2.baský). Eskiþehir, Kaan Kitabevi, 1999: Donald MW, Bird CE, Lawson JS et al. Delayed auditory brainstem responses in diabetes mellitus. J Neurol Neurosurg Psych 1981; 44: Parving A, Elberling C, Balle V et al. Hearing disorders in patients with insulin dependant diabetes mellitus. Audiology 1990; 29: Fowler PD, Jones NS. Diabetes and hearing loss. Clin Otolaryngol 1999; 24:3-8. KAYNAKLAR 12. Marullo T. Contribution a letude des hypoacousies perceptives du diabete sucre. Rev Laryngol 1975; 95: Verma A, Bisht MS, Ahuja CK. Involvement of central nervous system in diabetes mellitus. J Neurol Neurosurg Psych 1984; 47: Degoute C, Preckel M, Dubreuil C, et al. Sympathetic nerve regulation of cochlear blood flow during increases in blood pressure in humans. Eur J Appl Physiol 1997; 75: Gates GA, Cobb JL, D'Agostino RB, Wolf PA. The relation of hearing in the elderly to the presence of cardiovascular disease and cardiovascular risk factors. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 119: Tachibana M, Yamamichi I, Nakae S, et al. The site of involvement of hypertension within the cochlea. Acta Otolaryngol (Stockh.) 1984; 97: Markova M. The cochleovestibular syndrome in hypertension. Cesk Otolaryngol 1990; 39(2): Çekkayan S, Özlüoðlu L, Yoloðlu S ve ark. Tinnituslu hastalarda betahistin ve ginkgo biloba ekstresinin etkinliðinin karþýlaþtýrýlmasý. KBB ve BBC Dergisi 1996; 19. Briner W, House J, O'Leary M. Synthetic prostaglandin E1 misoprositol as a treatment for tinnitus. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 119: Crinnion CL, McCart GM. Misoprostol for tinnitus. Ann Pharmacother 1995; 29: Dobie RA, Skai CS, Sullivan MD, et al. Antidepressant treatment of tinnitus patients: Report of a randomized clinical trial and clinical prediction benefit. Am J Otol 1993; 14: Johnson RM, Brummett R, Schleuning A. Use of alprazolam for relief of tinnitus. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 119: