LOGRANK TESTİ İÇİN GÜÇ ANALİZİ VE ÖRNEK GENİŞLİĞİNİN HESAPLANMASI ÖZET

Transkript

1 IAAOJ, Scientific Science, 05, 3(), 9-8 LOGRANK TESTİ İÇİN GÜÇ ANALİZİ VE ÖRNEK GENİŞLİĞİNİN HESAPLANMASI Nesrin ALKAN, Yüsel TERZİ, B. Barış ALKAN Sinop Üniversitesi, Fen Edebiyat Faültesi, İstatisti Bölümü, Sinop, Türiye Ondouz Mayıs Üniversitesi, Fen-Edebiyat Faültesi, İstatisti Bölümü, Samsun, Türiye E-posta: ÖZET İstatistisel güç yanlış olan yolu hipotezinin reddedilmesi olasılığıdır ve geniş bir örnelem büyülüğü testin gücünü arttıracatır. Güç hesaplama işleminde aynı zamanda örne büyülüğü de belirlenir. Bu nedenle testin gücü, çalışmaya başlamadan önce belirlenmelidir. Logran testi, ii örnelemin sağalım dağılımlarını arşılaştıran bir hipotez testidir. Genellile lini denemelerde yeni bir tedavinin etinliğini belirleme için ullanılır. Freedman (Freedman, 98) Lachin-Foules (Lachin ve Foules, 986) ve Laatos (Laatos, 988) metotları Logran testi için güç analizi ve örne genişliği hesaplamaları yapan yöntemlerdir. Bu çalışmada Logran testi için güç analizi ve örne genişliğini belirleyen bu yöntemler arşılaştırılmıştır. Farlı parametre değerleri için çalışma tasarımları oluşturulara yöntemler arasındai benzer ve farlı yönler ortaya çıarılmıştır. Anahtar Kelimeler: Logran Testi, Örne Genişliği, Power Analizi, Sağalım Analizi POWER ANALYSIS AND SAMPLE SIZE CALCULATION FOR LOGRANK TEST ABSTRACT Statistical power is the probability of rejecting a false null hypothesis and a larger sample size will increase the power of test. In the process of computing power, the sample size is determined. Therefore, the power of the study should be determined before starting to wor. The logran test is a hypothesis test tocomparethe survival distributions of two samples. It is widelyused in clinicaltrials to establish the efficacy of a new treatment. Freedman, Lachine-Foules and Laatos methods mae power analysis and sample size calculations for the Logran test. In this study, we compared the methods which maes power analysis and sample size calculations for the Logran test. Study design was created using different parameter values to determine similarities and differences between the methods. Keywords: Logran test, sample size, power analysis, survival analysis. Giriş Sağalım analizi, canlı organizmalarda ölüm, meani sistemlerde ise başarısızlı ile ilgilenen bir istatisti dalıdır. Daha genel olara sağalım analizi, araştırılan olaya adar (ölüm, hastalığın nüsetmesi, evli çiftlerin boşanması gibi) geçen sürenin modellenmesini içerir. Burada olay, sağalım analizinde ölüm veya başarısızlıtır. Sağalım analizinde zaman, başlangıç anından itibaren olayın meydana gelmesine adar geçen gün/hafta/ay/yıl olara izlenme süresi hali olara tanımlanır. Özellile uzun taipli çalışmalarda bazı bireyler çalışmayı ter edebilir. Bu bireylerde ilgilenilen olay görülmez. Bu yüzden onların sağalım süresi esin olara bilinmediği için bu tür veriler sansürlü veri olara tanımlanır(ibrahim ve ar. 00).

2 Alan ve ar. Tıbbi araştırmalarda hastalar farlı tedavi yöntemleriyle tedavi görebilirler. Böyle durumlarda hastaların sağalım süreleri, gördüleri tedavi türüne göre arşılaştırılabilir. Yani hangi tedavi yönteminin daha iyi olduğuna arar verilme istenebilir. Klini denemelerde ii tedavi grubunun sağalım dağılımlarının eşitliği testi sı sı ullanılır. Bazı durumlarda ii örnelem t testi ullanılamaz. Birincisi, sağalım sürelerinden oluşan veri yüse derecede çarpı olmasından dolayı normalli varsayımının sağlanmamasıdır. Diğer bir durum ise sağalım verileri içinde bulunan sansürlü verilerin gerçe sağalım süresi olmamasıdır. Sağalım sürelerini ullanan özel metotlar vardır. Bu metotlardan en ço ullanılanı Logran testidir. İstatistisel güç, araştırmada bir amacın denetlenmesi için ullanılan istatistisel test sonucu varılan ararın ne adar güvenilir, geçerli olduğunu olasılı olara tahmin eden bir yalaşımdır. Güç analizi bilimsel araştırmalarda ii şeilde yapılmatadır. Birincisi, belirli bir güçte araştırmanın planlanması ve örne hacminin belirlenmesidir. İincisi ise araştırma planına göre sonuçlandırılan ve ulaşılan ararların gücünün hesaplanmasıdır. Bu çalışmada ii bağımsız grubun sağalım fonsiyonlarının arşılaştıran Logran testi için güç analizi ve örne genişliği hesaplamaları yapan Freedman(Freedman, 98)Lachin-Foules (Lachin ve Foules, 986) ve Laatos (Laatos, 988) un önerdiği metotlar incelenmiştir.. Materyal ve Metot.. Logran Testi Logran testi parametri olmayan bir test olup, yolu hipotezinde arşılaştırılan grupların sağalım süreleri baımından aynı itleden geldileri varsayılır. İi ayrı grupta ölen ve sansürlü olguların değerlendirilmesi yapılır. Logran testinde tüm ağırlılar olara abul edilir. Gruplardan birindei ölüm hızı diğerinden fazla ise, Logran analiz sonuçları diğer analiz yöntemlerine göre daha güvenilirdir. Ayrıca farlı gruplardai bireylerin hazard oranlarının tüm zaman boyunca aynı olduğu varsayılır. Yani bir grupta ölümler çalışmanın il zamanlarında daha ço ise, diğer grupta da ölümlerin başlangıçta olması geremetedir. Peto ve Peto (97) tarafından önerilmiştir. Logran testi, belenen ve gözlenen freanslara dayalı bir istatistile hesaplanır. Logran testinin yolu hipotezi H 0:S(t)=S(t) (İi grubun sağalım eğrileri arasında far yotur) şelindedir. Test istatistiği, (O E) L = veya V(O E ) (O L = i i Ei ) E i χ, α eşitliği ile verilir. H 0 hipotezi geçerli ise L yalaşı olara bir serbestli dereceli i-are dağılımı gösterir. i i ij ij gözlenen j Burada i ile ölüm zamanları, j ile de grup sayısı belirtilmetedir. O E = (m e ), i =, değerlerden belenen değerlerin farını gösterir. Burada mij, belli bir zamanda ölen işi sayısı, nij, ris setindei birey sayısıdır, e j ve e j, nj n j e j = (mj + mj), ej = (mj + m j) nj + n j nj + n j I ve II. gruptai belenen değerlerdir. Her bir grup için varyans,

3 IAAOJ, Scientific Science, 05, 3(), 9-8 nj n j(mj + m j) (nj + n j mj m j) V(Oi E i ) =, i =, (n + n ) (n + n ) j j j j j eşitliği ile verilir (Altman, 99)... Logran Testi İçin Güç Analizi ve Örne Genişliği Güç, yanlış olan hipotezin red edilmesi anlamındadır ve -β ile gösterilir. Burada β iinci tip hata olup yanlış olan yolu hipotezinin abul edilmesi anlamındadır. Güç değeri genel olara %80 den büyü olmalıdır. Eğer bir araştırmada ullanılan testin gücü düşüse gerçete mevcut olan bir farı saptamada test yetersiz alabilir (SchlotzhauerSandra, 007).Ço üçü olan bir örne genişliği testin gücünün üçü olmasına ve çalışmanın iptal olmasına neden olabilir. Bu durumda önemli bir çalışmada başarısız olunabilir. Buna arşın ço büyü örne genişliği de maliyeti ço yüseltir. Bu nedenle I. ve II. tip hatalar arasındai uygun denge orunmalıdır. Sağ alım analizinde hatalara arşı orumanın bir yolunu sunması nedeniyle örne genişliği ve güç hesaplama metotları önemlidir (Laatos ve Lan, 99). Logran testi için güç analizi ve örne genişliği hesaplamaları yapan yöntemler Freedman (Freedman, 98) Lachin-Foules (Lachin ve Foules, 986) ve Laatos (Laatos, 988) yöntemleridir.... Freedman Metodu Freedman yalaşımı hazard oranı varsayımı altında analiz edilebilen logran testinin gücünü ve örne genişliğini bulma için ullanılır. Kontrol grubuna ait sağalım süreleri ile tedavi grubuna ait sağalım sürelerini arşılaştıran bir çalışmanın olduğu varsayılmatadır. Kontrol grubu hastalarına içi boş olan (Plasebo) ilaçlar verilmete ve grup olara adlandırılmatadır. Tedavi grubuna ise yeni bir tedavi uygulanmata ve grup olara adlandırılmatadır. İlgilenilen riti olayın ölüm olduğu varsayılır ve bu ii tedavi teniği λ ve λ hazard hızlı sağalım dağılımına sahiptir. Bu hazard hızları her bir gruptai ısa zaman aralılarındai ölüm hızıdır. Freedman ın önerdiği Logran testinin güç formülü, HR N( w) ϕ [( S ) + ϕ( S )] Z β = Z α / ( + ϕhr) /( + ϕ) eşitliğiile verilir (Freedman, 98). Burada, teyönlü test için ii yönlü test için olara alınır.α ve β hatalardır, z ler standart normal dağılımdan elde edilen değerlerdir, w ayıp taip oranıdır, N toplam örne genişliğidir,ϕ ii grup arasındai örne genişliği oranıdır. Bir başa deyişle P ontrol grubunun örne genişliğinin toplam örne genişliğine oranı olara alındığında P ϕ = P dir. Hazard oranı(hr) tedavi grubuna ait hazard oranının ontrol gruba olan oranıdır. S ve S ontrol ve tedavi grup için sağalımoranı, HR= eşitliği ile hesaplanır. Test edilece olan hipotez hazard hızlarının eşitliğidir( H 0 : λ = λ ). Güç hesaplama λ λ

4 Alan ve ar. eşitliğinde, hazard hızlarının oranlanabilir olduğu varsayımı geçerli olmasına arşınsağalım süresinin dağılımının üstel olması varsayımı aranmaz (Machin ve ar., 997).... Lachin ve Foules Metodu Lachin ve Foules (986) yalaşımı hazard oranı varsayımı altında analiz edilebilen logran testinin gücünü ve örne genişliğini bulma için ullanılır. Burada Freedman yönteminden farlı olara hazard oranlarının üstel dağılıma uyması varsayımı vardır. Ayrıca ayıt zamanı (accrual time)ve taip edilen zaman (followup time) parametreler arasına dahil edilir. Bir lini deneyde bir ontrol grubu ve birde tedavi grup olma üzere ii bağımsız grubun olduğu abul edilsin. Toplam örne genişliği N ve ii grup genişlileri n ve n olsun. Genellile n =n olduğu planlanır. Her bir grubun örne genişliği toplam örne genişliğine oranı Q i = ni N, i=, şelindedir. Bireyler R ayıt zamanı (yıl, ay, gün) esnasında aydedilir ve T zamanına adar e bir zaman aralığı için taip edilir. Böylece taip edilen zaman T-R zamanıdır. Çalışmanın sonunda Logran testi β gücü ile α önem seviyesinde yürütülür. tarafından, İi grup için λ ve λ hazard hızları ile üstel dağılım varsayımı altında Lachin ve Foules(986) N λ λ = Z α φ( λ) Q + Q + Z β φ( λ Q ) φ( λ + Q ) eşitliğiverilmiştir. Burada λ = Qλ + Qλ, φ ( λ) = Nσ ( λˆ ), Zθ = Φ( θ), Φ(z) standart normal yoğunluğun altındai z nin sol tarafındai alandır, λˆ, λ nın en ço olabilirli tahmin edicisidir, σ ( ˆ λ), λˆ nınvaryansıdır (Lachin ve Foules, 986)...3. Laatos Metodu Edward Laatos un 988 de önerdiği yalaşım, genel varsayımlar altında sağalım dağılımlarının eşitliği için logran testinin gücünü ve örne genişliğini hesaplar. Kayıt zamanı, taip edilen zaman, razı olmama ve zamana bağlı hazard oranları parametreler olara ullanılır. Bu metot logran istatistiğinin varyansına ve asimtoti ortalamaya sahip olan Marov modeline dayanır. Bu yöntemde dört ayrı durum için güç hesaplanabilir. Bunlar hazard oranları, sağ alım süresi medyanı, sağ alım oranı ve ölüm oranı (mortality) dır. Hazard oranı parametresi, ontrol ve tedavi grubu için ayrı ayrı belirlenir. Sağalım zamanın medyanı ln() belirlenir ve h = ilişisi ile hazard oranlarına dönüştürülebilir. Sağalım Oranı Parametresi, T 0 (sabit MST ln(s(t0 )) zaman notası) zamanına adari sağalım oranı belirlenir ve h = ilişisi ile hazard oranlarına T dönüştürülür. Ölüm oranı (mortality) parametresi, T 0 zamanına adari ölüm oranları belirlenir ve ln( M(T0 )) h = ilişisi ile hazard oranlarına dönüştürülür. T 0 Logran istatistiği için örne genişliği ve güç hesaplama işleminde oranlanabilir hazard varsayımı ihlal edilebilir. Bu durumda Laatos un önerdiği, Marov Sürecine dayanan örne genişliği formülü ullanılır. Bu süreçte sağalım modelinde uyumsuzlu(noncompliance), taip zamanı aybı, bırama (drop in) ve deneme 0

5 IAAOJ, Scientific Science, 05, 3(), 9-8 süresince tedavinin etinliğinin gecimesi parametreleri vardır. Logran istatistiğinin belenen değer ve varyansı, hazard oranlarının ve her bir farlı aralıtai ris oranlarının ullanılması ile hesaplanır. Geçişler arasındai aralığı yeterince ısa yapara ve her bir aralı içinde hazard oranı ve risli hastaların oranı sabit varsayımı ile örne genişliği hesaplanabilir. Z N = α / K = d d φ ( + φ (P + P ) K = ) / + Z β d φθ d + φθ K Burada d, ncı aralıtai ölümlerin sayısıdır. d = d, = K = d d φ + φ n φ =, n ontrol ve tedavi grubundai ölümün hazard oranıdır (Laatos, 988). φ ( + φ ) h / θ = ve h i ve h i sırasıyla h..4. Freedman, Lachin ve Foules, Laatos Metotlarının Karşılaştırılması Logran testinin gücünü ve örne genişliğini hesaplayan bu üç önemli yöntemin varsayımları ve özellileri Tablo. de verilmiştir. Tablo.. Güç ve örne genişliği hesaplama metotlarının özellileri Özelliler Freedman Lachin ve Foules Laatos Hazard Oranı Sabit Sabit Zamana bağlı Temel Zaman dağılımı üstel dağılması gereli değil üstel dağılması gereli Üstel dağılması gereli değil Kayıp taip parametresi Var Var Var Kayıt parametresi Yo Var Var Bırama(Drop-in) Yo Yo Var Parametresi Uyumsuzlu Yo Yo Var (Noncompliance) Parametresi Süre Parametresi Yo Var Var Hazard Oranı girişi Yo Yo Var Sağalım zamanı medyan Yo Yo Var girişi Sağalım oranı girişi Var Var Var Ölüm (Mortalitiy) oranı girişi Yo Yo Var

6 Alan ve ar. 3. UYGULAMA Çalışmanın uygulama bölümü için, yeni bir tedavi teniği ile var olan tedavi teniğini arşılaştırma amacıyla ii grup seçilmiştir. Seçilen gruplardan biri ontrol grubu diğeri tedavi grubudur. Kontrol grubuna ait sağalım oranının üçü olduğu 0., 0. ve büyü olduğu 0.7, 0.8 durumları için toplam 0 yıllı bir deneme planlanmıştır. Sağalım oranları çalışmanın sonunda belirlenen oranlardır. Çalışmada farlı ayıt zamanları (yıl) diate alınara her üç yöntem için güç ve örne genişlileri PASS programı ullanılara bulunmuştur (Hintze, 008) ve %80 üzeri güç değerleri ile örne genişlileri Tablo 3. de verildiği gibi düzenlenmiştir. Tablo 3.. Sağalım oranları üçü olduğunda güç ve örne genişliği hesaplama metotlarının arşılaştırılması Güç S S Kayıt Freedman Lachin-Foules Laatos N Zamanı

7 IAAOJ, Scientific Science, 05, 3(), 9-8 Tablo 3.. Sağalım oranları büyü olduğunda güç ve örne genişliği hesaplama metotlarının arşılaştırılması Güç S S Kayıt Zamanı Freedman Lachin-Foules Laatos N Sağalım oranlarının düşü olduğu durumlar ve yüse sağalım oranları için farlı parametre değerleri ullanılara elde edilen sonuçlar sırasıyla Tablo 3. ve Tablo 3. de verilmiştir. Düşü sağalım oranlı çalışmalarda yüse sağalım oranlı çalışmalara göre %80 üstü güç elde etme için daha üçü örne genişlileri ile çalışma yeterli olmatadır. Örneğin Tablo 3. de verilen ontrol grubunun sağalım oranı 0, ve tedavi grubunun sağalım oranı 0, olduğu ve il yılın ayıt zamanı olara belirlendiği durumda %80 üstü güç elde etme için 300 örne genişliği ile çalışma geremetedir. Buna arşın Tablo 3. de verilen ontrol grubunun sağalım oranı 0,8 tedavi grubunun sağalım oranı 0,85 olduğu durumlarda %80 üstü güç elde etme için örne genişliğinin 900 olması geremetedir. Her ii gurubun sağ alım oranları birbirine yaın olması durumunda testin gücünün yüse olabilmesi için örne genişlilerinin büyü olması geremetedir. Gruplara ait sağalım oranları birbirinden uzalaştıça %80 üstü güç için örne genişliği de üçülmetedir. Aşağıdai grafite ontrol grubunun sağalım oranı 0,7 ien tedavi grubunun sağalım oranının 0.8, 0.85 ve 0.90 olduğu durumlar için farlı örne genişlilerinde bulunan güç değerleri verilmiştir.

8 Alan ve ar. Şeil 3.. Farlı sağalım oranları için örne genişliği ve güç değerleri Şeil 3. incelendiğinde gruplara ait sağ alım oranlarının birbirine yaın olduğu yani S=0.7, S=0,8 olduğu durumda testin gücünün %80 üstü olabilmesi için örne genişliğinin 650 olması gereiren sağ alım oranları birbirinden uzalaştıça yani S=0,90 olduğunda aynı güç değeri için örne genişliğinin 50 olması geretiği görülmetedir. Lachin-Foules ve Laatos metotları ullanılara farlı ayıt zamanları için güç ve örne genişlileri hesaplandığında her ii metotta da ayıt zamanı arttıça %80 üstü güç elde etme için örne genişliğinin arttığı görülmetedir. Şeil 3. de farlı örne genişlileri ve farlı ayıt zamanları için güç değerlerini gösteren grafi verilmiştir. Şeil 3.. Farlı ayıt zamanları için güç ve örne genişlileri Şeil 3. incelendiğinde, il bir yılın ayıt zamanı olara alınması durumunda %80 üstü güç değeri veren örne genişlileri 70, 30 ve 40 olduğu görülmetedir. Aynı örne genişlileri için ayıt zamanı uzadıça güç azalmata ve bu nedenle gücü yüse tutabilme için ayıt zamanı arttıça örne genişliği de artmalıdır.

9 IAAOJ, Scientific Science, 05, 3(), 9-8 Kontrol ve tedavi gurubunun sağalım oranları birbirine yaın olduğunda Freedman diğer metotlara göre gücü büyü bulmatadır. Tablo 3.3. Sağalım oranları arasındai farın az olduğu durumlarda metotların arşılaştırması Güç S S Freedman Lachin-Foules Laatos N Lachin-Foules ve Laatos metotları gruplar arasındai sağalım oranları birbirine yaın olduğunda benzer güç değerleri buluren, sağ alım oranları arasındai far büyüdüçe farlı güç değerleri bulmatadır. Tablo 3.4. Sağalım oranları arasındai farın az olduğu durumlarda metotların arşılaştırması Güç S S Lachin-Foules Laatos N Freedman metodunda, ayıt zamanı ve taip zamanı parametresi olmadığı için diğer metotlara göre daha az arşılaştırılabilen bir metottur. 4. SONUÇ Klini denemelerde örne genişliğini hesaplama işlemi çalışmanın en önemli aşamalarından biridir. Genellile lini denemelerde yeni bir tedavinin etinliğini belirleme için ullanılan sağalım analiz yöntemlerinden biri Logran testidir. Araştırmacılar Logran testi için örne genişliği belirleme istedilerinde Freedman, Lachin-Foules ve Laatos yöntemleri ile arşılaşmatadırlar. Bu çalışmada, Logran testi için örne genişliği hesaplayan yöntemler ayrı ayrı incelenmiş ve farlı parametre değerleri için çalışma tasarımları oluşturulara yöntemler arasındai benzer ve farlı yönler belirlenmeye çalışılmıştır. Buna göre ontrol ve tedavi gurubu için sağalım oranlarının birbirine yaın olması durumunda Freedman, diğer yöntemlere göre daha üçü örne genişliğinde %80 güç vermetedir. Ayrıca Lachin-Foules ve Laatos metotlarında ayıt zamanı arttıça %80 üstü güç elde etme için örne genişliğinin arttığı görülmetedir. Örne genişliği ve güç analizi, lini çalışmalarda ço önemli bir aşama olmasına rağmen işlemlerin armaşılığı nedeniyle çoğunlula atlanmatadır. Bu çalışmada elde edilen sonuçların, tıp alanında çalışan araştırmacılara ve bilim insanlarınabir ılavuz olabileceği düşünülmetedir.

10 Alan ve ar. Kaynalar Altman, DG, (99) Practical Statistics for Medical Research: London, Chapman andhall Freedman, L.S. (98). Tables of thenumber of patientsrequired in clinicaltrialsusingthelogran test, Statistics in Medicine, :-9. Hintze, J. (008). PASS 008 NCSS, LLC. Kaysville, Utah USA. Ibrahim JG, Chen MH, Sinha D. Bayesiansurvivalanalysis. New Yor: Springer-Verlag; 00. Lachin, John M. andfoules, Mary A. (986). Evaluation of sample size andpowerforanalyses of survivalwithallowancefornonuniformpatiententry, LossestoFollow-up, Noncompliance, and Stratification, Biometrics, Volume 4, September, pages Laatos, Edward. (988). SampleSizesBased on thelog-ranstatistic in Complex, ClinicalTrials, Biometrics, Volume 44, March, pages 9-4. Laatos, E. and Gordon Lan, K.K. (99). A comparison of sample size methodsforthelogranstatistic, Statistics in Medicine,, 79-9 Machin D, Campbell M, Fayers P et al. Sample Size TablesforClinicalStudies. London, UK: BlacwellScience, 997, nd edn Peto, R. andpeto, J. (97). Asymptoticallyefficientraninvariantprocedures, Journal of theroyalstatistical Society, Series A, 35, SchlotzhauerSandra. ElementaryStatistics Using JMP. Cary, NC: SAS InstituteInc.; 007.