Serviks kanserinde intrakaviter brakiterapideki güncel gelişmeler Current status of brachytherapy for cervical cancer

Transkript

1 Serviks kanserinde intrakaviter brakiterapideki güncel gelişmeler Current status of brachytherapy for cervical cancer Güler Yavaş¹, Çağdaş Yavaş ² ¹Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi,Radyasyon Onkolojisi AD, Konya ²Konya Eğitim Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi AD, Konya Uzm. Dr. Güler Yavaş Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD. Adres: Selçuklu Tıp Fakültesi Alaaddin Keykubat kampusü Radyasyon Onkolojisi AD. E blok bodrum kat Selçuku-Konya PK:42075 Tel: guler.aydinyavas@gmail.com Uzm Dr. Çağdaş Yavaş Konya Eğitim Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi AD Adres: Konya Eğitim Araştırma Hastanesi Meram-Konya Tel: drcagdasyavas@gmail.com Serviks kanserinde intrakaviter brakiterapideki güncel gelişmeler Özet Serviks kanseri tedavisinde radyoterapi önemli bir yere sahiptir. Serviks kanserinde seçilecek olan tedavi modalitesi hastalığın evresine bağlı olarak değişmektedir. radyoterapi, erken evrelerde tek başına ya da cerrahiye adjuvan olarak uygulanabilirken lokal ileri evrelerde kemoradyoterapinin primer tedavi modalitesi etkinliği kabul edilmiştir. Lokal ileri evre serviks kanserinde radyoterapinin küratif bir tedavi seçeneği olması intrakaviter brakiterapinin sağladığı avantajlar

2 doğrultusunda başarılabilmektedir. Eksternal radyoterapiye brakiterapi eklendiğinde hem lokal rekürrens hem de komplikasyonlar azalmaktadır. Brakiterapinin en büyük avantajı tümörlü dokulara yüksek doz radyoterapi uygularken çevre kritik dokuların korunabilmesidir. Amerikan Brakiterapi Topluluğu nun yaptığı öneriler doğrultusunda yüksek doz hızlı (HDR) ve düşük doz hızlı (LDR) brakiterapi uygulamaları ve dozları standardize edilmiştir. Günümüzde yüksek doz hızlı brakiterapi uygulanabilme kolaylığı, tedavi süresinin kısa olması, radyasyona maruz kalma riskinin minimuma inmesi, küçük kaynaklar kullanılması ve doz optimizasyonuna olanak sağlaması gibi bazı avantajları nedeni ile düşük doz hızlı brakiterapiye göre daha çok tercih edilmektedir. İntrakaviter brakiterapi uygulamalarında kullanılan teknikler, aplikatörler, kaynaklar, doz referans noktaları farklı merkezlerde değişiklikler gösterdiği için Uluslararası Radyasyon Ölçümleri be Birimleri Birliği (ICRU) 38 numaralı raporunda bazı kurallar tanımlamıştır. Son yıllarda teknolojik gelişmelere paralel olarak 3 boyutlu görüntü kılavuzluğunda adaptif brakiterapi serviks kanserinde önemli bir tedavi seçeneği olmuştur. Tedavi süresince tümör boyutu değiştiğinden gross tümör volümü (GTV) ve klinik tümör volümü de (CTV) değişir. Görüntü kılavuzluğunda brakiterapi tedavi öncesi ve tedavi sırasında alınan görüntülere dayanarak uygulanır. Görüntü kılavuzluğunda brakiterapi ile risk altındaki organları daha iyi korunurken ve hedef hacime konformal bir doz dağılımı sağlamak gibi avantajları bulunması dolayısıyla, lokal ileri evre serviks kanseri tedavisinde giderek yaygınlaşmaya başlamıştır. Anahtar kelimeler: serviks kanseri, brakiterapi, radyoterapi, düşük doz hızı, yüksek doz hızı Current status of brachytherapy for cervical cancer Abstract Radiotherapy has an important role in the treatment of cervical cancer. The treatment modality for cervical cancer depends on the stage of the disease. Radiotherapy is accepted as the primary treatment modality in locally advanced disease, whereas in early stage disease it is accepted as adjuvant treatment after surgery. In locally advanced cervical cancer radiatiotherapy is a curative treatment

3 option by the help of the intracavitary brachytherapy. Local recurrences and complications are decreased when brachytherapy is used in conjunction with external beam radiotherapy. The most important advantage of brachytherapy is ability to apply higher doses to the tumoral tissues whereas sparing surrounding critical tissues. The American American Brachytherapy Society suggested some principal rules in order to make the planning dose distribution standard. Because of the advantages of high dose rate brachytherapy (HDR) over low dose rate brachytherapy (LDR), like ease of applicability, the short duration of treatment, minimizing radiation exposure, use of small resources and allowing homogenous dose distribution high dose rate brachytherapy became more popular. Since different brachytherapy techniques, applicators, sources and dose reference points are used in different centers in order to standardize all of these the International Radiation Measurement Units Union (ICRU) 38 report, the number has defined some rules. In recent years, in parallel with technological developments, image-guided 3-D adaptive brachytherapy (IGBT) became an important treatment option for cervical cancer. Image-guided brachytherapy is based on images taken before treatment and during treatment. Image-guided brachytherapy provides conformal dose distribution to the target volume while sparing nearby organs. Key words: cervical cancer, brachytherapy, radiotherapy, low-dose-rate, high-doserate

4 I. Giriş: Radyoterapideki teknolojik ilerlemelere bağlı olarak, kritik organlara zarar vermeden hedef lezyonlara yüksek dozlar uygulanabilmesi tümör kontrol oranlarını arttırmış ve pek çok kanser türünde olduğu gibi serviks kanserinde de radyoterapinin cerrahiye alternatif bir yöntem olarak seçilebilmesine olanak tanımıştır [1]. Serviks kanserinin tedavisinde, definitif radyoterapi (RT) küratif bir tedavi seçeneği olarak önemli bir yere sahiptir. Serviks kanserinde seçilecek olan tedavi modalitesi hastalığın evresine bağlı olarak değişmektedir. RT, erken evrelerde tek başına ya da cerrahiye adjuvan olarak uygulanabilirken; lokal ileri evrelerde kemoradyoterapinin (KRT) primer tedavi modalitesi olarak etkinliği 1999 lu yıllarda yayınlanan pek çok prospektif randomize çalışmalar [2 5] ışığında elde edilen bilgiler doğrultusunda kabul edilmiştir. Lokal ileri evre serviks kanserinde radyoterapinin küratif bir tedavi seçeneği olması intrakaviter brakiterapinin sağladığı avantajlar doğrultusunda başarılabilmektedir [6 10]. Amerikan Brakiterapi Topluluğu'nun (American Brachytherapy Society, ABS) önerilerine göre serviks kanserinin definitif radyoterapi seçeneğinde mutlaka brakiterapi de yer almalıdır. Çünkü eksternal radyoterapiye brakiterapi eklendiğinde hem lokal rekürrens hem de komplikasyonlar azalmaktadır [6 17]. Brakiterapinin en büyük avantajı tümörlü dokulara yüksek doz radyoterapi uygularken çevre kritik dokuların korunabilmesidir. Lokal ileri evre serviks kanserinde konkomitan KRT ve brakiterapi ile 5 yıllık sağkalım yapılan çalışmalar doğrultusunda evre IIA hastalarda %81 [11], evre IIB hastalarda 50 75, evre III hastalarda %30 50 ve evre IV te %10 20 olarak bulunmuştur [11 15]. Tanı anında evre IV olan hastalarda RT ile %0-40 oranında başarı sağlanabilmektedir. Pek çok hastada eksternal radyoterapi ya da brakiterapi sonrasında tümör nekrozuna bağlı olarak fistül gelişebilmektedir. ABS nin önerilerine göre serviks kanserli hastalarda toplam tedavi süresi 8 haftayı geçmemelidir. Çünkü tedavi süresinin uzamasının lokal kontrol ve genel sağkalım süreleri üzerinde olumsuz etkisi vardır [18,19]. Ancak tümör büyüklüğü ya da başka nedenlerle brakiterapinin eksternal radyoterapi sonrası uygulanması gereken hastalarda tedavi süresindeki uzamalar kabul edilebilir. Brakiterapinin vajinal geometrisi uygun hastalarda eksternal radyoterapiden 2 hafta sonra başlanması ve haftada bir gün uygulanması ayrıca eksternal radyoterapi ile aynı gün uygulanmaması önerilmektedir. Eksternal radyoterapi ve yüksek doz hızlı brakiterapi

5 (HDR) brakiterapi dozları farklı merkezlere göre değişmekle birlikte (Tablo 1, 2) ortalama 40-50Gy eksternal radyoterapi ile 4-6 fraksiyonda Gy HDR brakiterapi kullanılabilmektedir [6]. Tablo 1: Erken evre serviks kanserinde önerilen eksternal radyoterapi (EBRT) ve yüksek doz hızlı brakiterapi (HDR) dozları EBRT (Gy) 1.8 Gy/fraksiyon HDR fraksiyon sayısı HDR doz/fraksiyon Tablo 2: Lokal ileri evre serviks kanserinde önerilen eksternal radyoterapi (EBRT) ve yüksek doz hızlı brakiterapi (HDR) dozları EBRT (Gy) 1.8 Gy/fraksiyon HDR fraksiyon sayısı HDR doz/fraksiyon Orta hat korumalar konusunda konsensus yoktur. ABS önerilerine göre intrakaviter brakiterapi uygulaması başlayınca 4-5 cm genişlikte basit dikdörtgen korumalar ile eksternal radyoterapi alanlarında orta hat yapıları korunabilir. Eğer mümkünse hastanın eksternal radyoterapide kullanılan merkez ile aynı merkezi kullanan ve brakiterapinin izodoz eğrilerini yansıtan hastaya özgü bloklar kullanmak optimumdur. Orta hat koruma 40 Gy den daha önce kullanılacak ise bloklar common

6 iliak ve presakral lenf nodlarını kapatmamak amacıyla pelvik alanın en üstüne kadar uzatılmamalıdır. Uterosakral ligament tutulumu riski varsa, bu alan orta hat korumanın arkasında kalabileceği için, orta hat korumaların erken kullanılması önerilmemektedir [20]. Özetle; operasyon düşünülmeyen evre IA1 ve IA2 hastalarda definitif brakiterapi, evre IB1 servikal kanserli hastalarda eksternal radyoterapi ve brakiterapi, risk faktörlerine göre eş zamanlı kemoterapi, klinik evre IB2-IVA hastalarda eş zamanlı kemoradyoterapi (eksternal pelvik radyoterapi+brakiterapi) uygulanmalıdır. Evre IVB hastalıkta palyatif amaçlı brakiterapi uygulanabilir. II. Serviks kanserinde brakiterapi uygulamaları Brakiterapi Yunanca kısa anlamına gelen brachy sözcüğünden türetilmiştir ve kısa mesafeden (yakından) tedavi olarak tanımlanabilir [21]. Becqueral uranyumun radyoaktif özelliklerini ilk olarak tanımlamış, 1898 de Madam Curie radyumu bulmuştur [22,23]. Radyoaktif kaynakların tedavi amaçlı kullanımı ilk defa 1901 yılında Danlos ve Block tarafından yapılmıştır. Abbe 1905 yılında ilk intersitisyel uygulamayı gerçekleştirmiştir. Brakiterapide kullanılan radyum iğne ve tüpleri ile olarak 1920 li yıllarda geliştirilmiştir de Kobalt 60 (Co 60), 1952 de Talyum 182 iğneleri ve altın 198 seedleri geliştirilmiştir. Brakiterapinin serviks kanserinde rutin olarak kullanımı 1967 de gerçekleşmiştir lü yıllarda başlayan manuel brakiterapi uygulamaları 1970 lerden sonra yerini uzaktan kumandalı sonradan yüklemeli (remote afterloading) sisteme bırakmıştır de selektron Co 60 ve 1986 da mikroselektron Ir 192 geliştirilmiştir [24]. Brakiterapideki teknolojik ilerlemeler her geçen gün hızla artmaktadır. Brakiterapide kaynak seçiminde kaynağın yarı ömrüne, parçalanma şekline, ortalama foton enerjisine, yarı kalınlık ya da onda bir kalınlık değerine, spesifik aktivitesine ve eksposure oran sabitine dikkat edilmelidir (Tablo 3).

7 Tablo 3: Brakiterapide kullanılan kaynaklar Radyonuklid Yarı ömür Foton enerjisi (MeV) Işın tipi 226 Ra 1600 yıl (ortalama α,β,γ 0.83) 222 Rn 3.83 gün (ortalama α,β,γ 0.83) 60 Co 5.26 yıl 1.17, 1.33 (ortalama β,γ 1,25) 137 Cs 30.0 yıl β,γ 192 Ir 74.2 gün (ortalama β,γ 0.38) 198 Au 2.7 gün β,γ 125 I 60.2 gün Ortalama γ 103 Pd 17.0 gün Ortalama γ 90 Sr 28.7 yıl 0,546 β enerji β 252 Cf 2,64 yıl 0,1 α, γ,n 252 Y 64 saat 2,27 β enerji β 182 Ta 115 gün 0,70 Β, γ Brakiterapi radyoaktif kaynağın aktivitesine göre düşük, orta ve yüksek doz oranlı olarak üçe ayrılır [25]. Düşük doz oranlı (LDR) Gy/saat, 2-12 Gy/saat orta doz oranlı (MDR) ve 12 Gy/saatin üstü yüksek doz oranlı (HDR) brakiterapi olarak sınıflandırılır. International Commission on Radiation Units and Measurements te (ICRU 38 de) tanımlanmamış olmasına rağmen Gy/saat çok düşük doz oranlı (ULDR) brakiterapi olarak bilinir. ULDR de 125 I ve 103 Pd kalıcı implantları sıklıkla kullanılır. Pulse doz hızı ise (PDR), brakiterapide bilgisayar kontrollü sonradan yüklemeli cihazların avantajı ile LDR tedavinin radyobiyolojik avantajlarını birarada kullanabilmak hedeflenmiştir. Genellikle saatte bir 5-10 dakikalık pulse verilir [26]. Jinekolojik tümörlerde ve baş-boyun tümörlerinde tercih edilir. Serviks kanserinde daha çok HDR brakiterapi tercih edilmektedir [6]. HDR ile, sağlık personelinin radyasyondan korunması, tedavi süresinin kısalması,

8 hospitalizasyon ihtiyacının olmaması ve aplikatör hareketi gibi LDR nin dezavantajları olan durumlar giderilmiş oldu [27 28]. HDR brakiterapi bu avantajlarından dolayı Avrupa, Amerika ve Japonya da LDR ye göre daha çok tercih edilmektedir [6]. IIa. Düşük doz hızlı (LDR) brakiterapi LDR brakiterapinin ilk uygulanmaya başlandığı dönemden beri kullanılmaktadır. Doz hızı 2 Gy/saat altındadır. Jinekolojik tümörlerde intrakaviter tedavilerde genellikle 5-30 mg RaEq lık kaynaklar kullanımaktadır. 192 Ir ve 137 Cs sıklıkla tercih edilir. Uterus ve vajene farklı aplikaör sistemleriyle yerleştirilen kaynaklar mm boyunda ve 3-5 mm enindedir. Önceden aplikatörler hastaya yerleştirilmeden radyoaktif kaynak yüklenirken; yeni aplikatörler hastaya yerleştirildikten sonra kaynaklar yüklenmektedir. ABS 2002 yılında LDR brakiterapi uygulamaları ile ilgili bazı önerilerde bulunmuştur [29]: 1. Bu işlem küçük cerrahi prosedür olarak kabul edilmektedir ve genel anestezi altında yapılması önerilmektedir. 2. Derin ven trombozunu önlemek için, pnömotik araçların kullanılması ve düşük doz (5.000 ünite/günde iki kez) sübkutan heparin önerilmektedir. 3. Uterus perforasyonu şüphesinde antibiyotik kullanılabilir 4. ABS, özellikle büyük tümörlerde iki LDR aplikasyonu önermektedir. İlk aplikasyon eksternal RT nin 2 4. haftalarında yapılmalıdır, ikinci aplikasyon da ilk aplikasyondan bir ya da iki hafta sonra yapılmalıdır. Bütün tedavi yaklaşık 8 hafta içerisinde bitirlimelidir. Bazı durumlarda (uyumsuz hasta, mükemmel anatomi, küçük tümörler) BRT tek aplikasyon şeklinde yapılabilir. 5. Serviksin pozisyonunu ya da vajinal aplikatörlerin yerini daha iyi görüntülemek amacıyla serviks veya komşu dokulara kontrast madde konması önerilmektedir. 6. Mesaneye Foley kateter konarak, kateter balonu 7 cc kadar kontrsat madde ile şişirilmelidir.

9 7. Uygun tedavi için uygun aplikatör şeçimi önemlidir. Fornikslere rahatça yerleştirilebilecek en büyük kolpostat kullanılmalıdır. Dar vajenlerde Fletcher minikolpostat veya Henschke tipi aplikatör kullanılabilir. Dar veya fibrotik vajenlerde asimetrik boyutlu ovoidler kullanılmamalıdır. 8. Aplikasyonun lokal kontrolü maksimum, komplikasyonları da minimum olacak şekilde yapılmasının gereklidir. Tandem ve kolpostat yerleştirildiğinde, yan filmlerde tandemin kolpostatı kesmesi gerekmektedir. Tandem kolpostatların ortasından geçmeli ve hastaya paralel olmalıdır. 9. Aplikasyon sonrası floroskopi veya filmlerle aplikatörlerin yerleri kontrol edilmelidir. 10. Eğer uterin kanalın bulunması zor ise veya perforasyon şüphesi varsa, aplikasyonun USG eşliğinde yapılması önerilmektedir. 11. Vajenin dar olması fornikslerin tamamen silinmesi veya tümörün vajene kadar uzanmış olması nedeniyle tandem ve kolpostat yerleştirilemiyorsa doku içi implant yapılması önerilmektedir. Veya tandem ile silindir aplikatörü uygulanması önerilmektedir. Ancak silindir aplikatörlerde mesane ve rektum dozlarının yüksek olabileceği parametriyum dozunun da düşük olabileceği unutulmamalıdır. 12. Aplikasyon sırasında rektum ve mesanenin gazlı bez ile aplikatörlerden uzaklaştırılması gerekmektedir. IIb.Yüksek doz hızlı (HDR) brakiterapi larda radyasyonla çalışan personelin radyasyona maruziyetini minimuma indirmek için uzaktan kumanda sonradan yükleme teknolojisi geliştirilmiştir. Böylece brakiterapinin farklı doz hızlarında uygulanabilirliği sağlanmıştır. HDR de genellikle 192 Ir ve 60 Co kaynaklarından yaralanılır ve doz hızı 12 Gy/saat üzerindedir. HDR ve LDR yi karşılaştıran çok sayıda prospektif çalışmalar ve metaanalizler bulunmaktadır (30 39). Sonuçta lokal kontrol, sağkalım ve morbidite açısından anlamlı fark yoktur. Hatta bazı çalışmalarda rektal toksisite açısından HDR brakiterapi daha üstün bulunmuştur [33 35].

10 HDR nin LDR ye göre avantaları şöyle özetlenebilir [6]: 1. Hastaların, hekimlerin ve yardımcı personelin radyasyon maruziyetini en aza indirir. 2. Tedavi süresi daha kısadır. Bu nedenle: a. Hastaya daha az rahatsızlık verir b. Kardiyopulmoner yetmezlik gibi nedenlerle uzun süre yatırılamayacak hastalara tedavi olanağı sağlar c. Tedavi sırasında aplikatör oynama riskini azaltır d. Hospitalizasyon azalır ve buna bağlı olaral tedavi masrafları azalır e. Daha fazla sayıda hastayı tedavi etme olanağı sağlar, bu avantajı özellikle gelişmekte olan ülkeler için önemlidir. 3. LDR ye göre daha küçük kaynaklar kullanılır. Bu nedenle: a. Serviksi dilate etme ihtiyacı azalır, böylece genel anseteziye veya yüksek doz sedasyona duyulan gereksinim azalır b. Genel anestezi alamayan hastaların tedavisi mümkündür c. Servikse aplikatör yerleştirebilmek daha kolaydır. 4. Doz optimizasyonu daha kolaydır 5. Eksternal radyoterapi ve brakiterapinin birlikte uygulanmasına olanak sağladığı için toplam tedavi süresi kısalır. IIc. Serviks kanserinde brakiterapi teknikleri İntrakaviter brakiterapi uygulamalarında kullanılan teknikler, aplikatörler, kaynaklar, doz referans noktaları farklı merkezlerde değişiklikler gösterdiği için Uluslararası Radyasyon Ölçümleri be Birimleri Birliği (ICRU) 38 numaralı raporunda bazı kurallar tanımlamıştır. Bu tanımlara göre her uygulamada aşağıdaki ayrıntıların belirtilmesi zorunludur: 1. Tekniğin tanımlanması: Kullanılan Radyonükleidler, kaynakların sayıdsı ve uzunluğu, kaynağın referans hava kerması, aplikatör tipi 2. Total referans hava kerması 3. Gy referans izodozunun kapladığı hacim olan referans hacim

11 4. Referans noktalarının aldığı dozlar belirlenmeli (ön/arka ve yan direkt grafilerde mesane, rektum, lenf nodları ve pelvik duvar referans noktaları) 5. Doz hızı: Uygulamanın hangi doz hızı ile (düşük, orta,yüksek) gerçekleştirildiği, tedavi süresi, birden fazla uygulama varsa (fraksiyone uygulama) her uygulamadaki tedavi süresi ve tedaviler arası süre mutlaka belirtilmelidir. Hasta tedavi öncesinde mutlaka aplikasyon konusunda bilgilendirilmelidir. Tedaviye alınacak hastalar aplikasyon öncesinde mutlaka ayrıntılı olarak muayene edilmelidir. Muayenede vajinanın boyutları, uterusun büyüklüğü ve pozisyonu, tümörün lokalizasyonu, boyutları ve yayılımı belirlenmelidir. Serviks kanserinde cerrahi uygulanmamış hastalarda hedef volüm serviksi, korpus uterinin en azından proksimal kısmını, vajenin 1/3 üst kısmını ve tümör yayılımına göre parametriumların değişik bölümlerini içerir. Her hasta için kendi anatomisine uygun aplikasyon seçilmesi çok önemlidir. Çünkü aplikasyon seçimine göre tümörün tedvai başrısı değişebilmektedir. Tandem ve ovoidler kullanılacaksa mümkün olan en büyük ovoid seçilmelidir. ABS önerileri doğrultusunda mutlaka HDR brakiterapi planlanan hastaya sedasyon uygulanmalıdır [6]. Sedasyon için paraservikal blokaj, epidural ya da spinal anestezi ya da genel anestezi tercih edilebilir. Serviks kanserinde intrakaviter tedavide doz dağılımları, Paris ve Manchester sistemi tarafından tanımlanan referans doz noktalarına (A ve B noktası) göre planlanır [40]. ICRU, Manchester sistemine göre A noktasını vajinal ovoidlerin yüzeylerinden 2 cm yukarıda ve intrauterin tendemden 2 cm lateralde tanımlamıştır. Daha sonra röntgen filmlerinde ovoidlerin yüzeylerine görebilmek zor olduğu için A noktası intrauterin tendemin alt ucundan 2 cm yukarıda ve 2 cm lateraldeki nokta olarak değiştirilmiştir. Bu nokta anatomik bir nokta olmayıp geometrik bir noktadır. Radyasyon nekrozlarının meydana geldiği ilk noktadır. Hastalıklı doku için minimum dozu, sağlıklı doku için maksimum dozu ifade eder. Pratikte sağ ve sol A noktaları olmak üzere (AR,AL) 2 A noktası vardır.b noktası,uterin tüpün flanjından ve ovoidlerin üst yüzeyinden 2 cm yukarıda ve 5 cm sağ ve solda yer alan noktadır. Bu nokta A noktasının 3 cm lateralinde bulunmaktadır. A noktası tümörü B noktası ise parametriumları temsil etmektedir. A noktasının belirlenmesinde referans rolü olan intrauterin tandemin flanjının radyografik olarak belirlenmesindeki zorluklar ve flanjın istenen yerde

12 olmasına bağlı bağlı koordinat farklılıkları nedeni ile ABS H noktasını tanımlamıştır. H noktası, ovoid kaynakların tedavi sırasında durma pozisyonlarının ortasını birleştiren çizginin orta noktasından tandem boyunca ovoid yarıçapı + 2cm uzaklıkta ve 2 cm lateralde belirtilmektedir (Şekil 1). Şekil 1: a.manchester sistemine göre A ve B noktalarının tanımı b. H noktasının tanımı a b Mesane noktası ICRU 38 e göre yan grafide Foley sondası takılıp, ucundaki balon 7 cc kontrast madde ile şişirildiğinde opakla dolu bölgenin merkezinden aşağı çekilen dik çizginin balonun alt yüzeyine kestiği nokta olarak tarif edilmiştir. Bu nokta balondaki maksimum doz bölgesidir. Rektum noktası ICRU 38 e göre; vajinal aplikasyon sırasında yerleştirilen kontrast madde ile ıslatılmış gazlı bez yerleştirildikten sonra yan grafide bulunan posterior vajinal duvarın 0.5 cm arkası olarak tarif edilir (Şekil 2). Ayrıca işaretleniş rektal prob vasıtasıyla da rektumun kaynaklara yakın noktalarında dozun tespit edilmesi de mümkündür. Rektum ve mesane dozları mümkün olduğu kadar düşük olmalıdır. Önerilen mesane dozu A noktasındaki dozun %90 dan azı, rektumda ise %80 den azı olmalıdır.

13 Şekil 2: Rektum ve mesane referans noktalarının gösterimi Brakiterapide bölgesel lenfatiklerin (paraarotik, common ve eksternal iliak) dozları Fletcher trapezoidi aracılığı ile hesaplanabilir. S1-S2 vertebraların arasından simfizis pubisin üst kenarına kadar dik bir doğru çizilir. Bu doğrunun ortasından çizilen dik doğru üzerinde 6 cm uzaklıktaki noktalar belirlenir. Bunlar sağ ve sol eksternal iliak lenf nodlarını işaret eder. Bu noktalarla L4 ün ortasından 2 cm sağ ve soldaki noktalar (sağ ve sol paraaortik noktası) birleştirilir. Bu iki çizgi birleştirilerek Fletcher trapezoidi oluşturulur. Trapezoidin yan kenarlarının orta noktaları sağ ve sol common iliak lenf nodlarını gösterir. En alt noktalarda ise sağ ve sol eksternal iliak lenfatikleri temsil etmektedir (Şekil 3).

14 Şekil 3: Fletcher trapezoidi ve trapezoid noktaları III. Brakiterapideki güncel gelişmeler Önceleri brakiterapi implantlarının değerlendirilmesi direkt grafiler ile yapılırken [41, 42]; son yıllarda 3 boyutlu görüntü kılavuzluğunda brakiterapi (IGBT) risk altındaki organları daha iyi korumak ve hedef hacime konformal bir doz dağılımı sağlamak gibi avantajları bulunması dolayısıyla, lokal ileri evre serviks kanseri tedavisinde giderek yaygınlaşmaya başlamıştır [43 49]. Serviks kanseri tedavisinde, hem tanı anında tümör boyutunu ve yaygınlığını saptamak için hem de eksternal radyoterapiden sonra tedavi yanıtının değerlendirilmesi amacı ile mutlaka tümör volümü değerlendirilmelidir (43,53). Tedavi süresince tümör boyutu değiştiğinden gross tümör volümü (GTV) ve klinik tümör volümü (CTV) de değişir. IGBT tedavi öncesi ve tedavi sırasında alınan görüntülere dayanarak uygulanır. Bu görüntülemede MR, USG, BT ya da fonksiyonel görüntüleme teknikleri kullanılabilmektedir [50]. The Groupe Europe'en Curietherapy-European Society of Therapeutic radiation Oncology (GEC-ESTRO) tarafından servikste rezidüel tümörü görüntülemede MR'ın diğer tekniklerden daha üstün olması nedeni ile serviks kanseri tedavisinde önemli bir yeri olduğu belirtilmiştir [43, 44]. MR 2 cm tümörlerde,

15 endoservikal tümörlerde, korpus uteri tutulumunun belirlenmesinde çok fayda sağlamaktadır [54, 55]. Radyolojik görüntülemeye dayanan konvansiyonel brakiterapi ile özellikle ileri evre hastalıkta A noktasındaki tanımlanan dozun olduğundan daha fazla olarak tahmin ettiğini gösteren yayınlar bulunmaktadır [56]. Ayrıca ICRU 38 e göre konvansiyonel brakiterapide rektum ve mesane referans noktalarındaki dozlar ile bilgisayarlı tomografi ile uygulanan brakterapide tanımlanan maksimum organ dozları karşılaştırıldığında konvansiyonel yöntemle ölçülen dozların daha düşük olduğu saptanmıştır [57, 58]. Sonuç olarak tüm organın dozunu belirlemek organdaki herhangi bir noktadaki doza göre tahminde bulunmaktan daha doğrudur [43, 44]. Bu nedenle IGABT'nin en büyük avantajı konvansiyonel yöntemden farklı olarak nokta doz hesapları yerine tüm tedavi hacminde doz-volüm parametrelerini belirleyebilmesidir. IGBT de aplikatörlerin radyasyon onkoloğu tarafından yerleştirilmesinin ardından görüntüleme yapılır. Bu görüntülemenin amacı aplikatörleri, kaynak pozisyonlarını, GTV yi ve risk altındaki organları (OAR) belirlemektir. GEC-ESTRO nun 2000 yılında kurmuş olduğu farklı merkezlerden doktor ve fizikçilerden oluşan jinekolojik çalışma grubu (GWG) görüntü kılavuzluğunda 3 boyutlu brakiterapinin tedavi planları ile ilgili çalışmalar yapmışlardır. GWG çeşitli bilimsel araştırmaların sonucuna dayanarak IGBT ile ilgili tavsiyelerde bulunmuştur [43, 44, 47]. Bu tavsiyelerin temel amacı hedef volüme ve yüksek risk ve düşük risk CTV ye her hastaya göre bireyselleştirilmiş adaptif doz dağılımını sağlarken, risk altındaki organlara uygulanacak olan dozun minimale indirilmesi arasındaki dengeyi sağlayabilmektir. GEC-ESTRO'nun tanımlarına göre IGBT'de: tanı anındaki GTV'ye göre belirlenen ve orta riskte (intermediate risk) CTV olarak tanımlanan hedef hacim ve brakiterapi sırasındaki GTV'ye göre belirlenen ve yüksek riskli (high risk) CTV olarak tanımlanan hacim olmak üzere iki klinik hedef hacim vardır. Orta riskte CTV ye 60 Gy planlanırken; yüksek riskli CTV ye Gy planlanır. Yüksek riskli CTV tanımı; tüm serviksi, tahmini tümör uzanımını, MR'daki rezidüel bölgeleri kapsar. Yüksek riskli CTV konvansiyonel brakiterapideki A noktasından türetilmiştir. Bu alandaki dozlar A noktasında tanımlanan dozlara benzemektedir. Kümülatif doz-volüm histogramları ile GTV, orta risk CTV, yüksek risk CTV deki doz heterojenitesi değerlendirilerek bu bölgelerdeki istenen minimum doz GEC-ESTRO ya göre: D90 (90 Gy ve üzeri doz alan volüm) ve D100 (100 Gy ve üzeri doz alan volüm) için %90 ve %100 olarak

16 belirlenmiştir. IGBT günümüzde yeni bir kavramdır. Mutlaka deneyimli radyasyon onkologlarının bulunduğu ekip tarafından uygulanmalıdır. Bu konudaki çalışmalar hızla sürmektedir. Çıkar çatışması açıklaması Yazarlar çıkar çatışması oluşturabilecek bir ilişkilerinin olmadığını beyan etti Kaynaklar. 1. Ikushima H. Radiation therapy: state of the art and the future. The journal of Medical Investigation 2010;57: Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Eng J Med 1999;340: Whitney CW, Sause W, Bundy BN et al. Randomized comprasion of fluorouracil plus cisplatin versus hyroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1999;17: Eifel PJ, Moughan J, Owen J et al. Patterns of radiotherapy practice for patients with carcinoma of the uterine cervix: Patterns of Care Study. Int J radiat Oncol Biol Phys 1999;43: Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: Nag S, Erickson B, Thomadsen B, Orton C, Demanes JD, Petereit D. The American Brachytherapy Society recommendations for high-dose- rate

17 brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol phys 2000;48: ,. 7. Lanciano RM, Won M, Coia LR et al. Pretreatment and treatment factors associated with improved outcome in squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a final report of the 1973 and 1978 patterns of care studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20: Montana GS, Fowler WC, Varra MA et al. Carcinoma of the cervix, stage III: results of radiation therapy. Cancer 1986;57: Perez CA, Breaux S, Madoc-Jones H, et al. Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of the uterine cervix: analysis of tumor recurrence. Cancer 1983;51: Eifel PJ, Morris M, Oswald MJ. The influence of tumor size and growth habit on outcome of patients with FIGO stage IB squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27: Lorvidhaya V, Tonusin A, Changwiwit W et al. High-dose rate afterloading brachytherapy in carcinoma of the cervix: an experience of 1992 patients. Int J radiat Oncol Biol Phys 2000;46: Lanciano RM, Won M, Coia LR et al. Pretreatment and treatment factors associated with improved outcome in squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a final report of the 1973 and 1978 aptterns of care studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20: Horiot JC, Pigneux J, Pourquier H et al. Radiotherapy alone in carcinoma of the intact cervix according to G. H. Fletcher guidelines: a French cooperative study of 1383 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;14: Lowrey GC, Mendenhall WM, Million RR. Stage IB or IIA-B carcinoma of the intact uterine cervix treated with irradiation: a multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24: Perez CA, Grigsby PW, Nene SM et al. Effect of tumor size on the prognosis of carcinoma of the uterine cervix treated with irradiation alone. Cancer 1992;69: Hanks GE, Kerring DF, Kramer S. patterns of care outcome studies. Results of the national practice in cancer of the cervix. Cancer 1983;51:

18 17. Montana GS, Martz KL, Hanks GE. Patterns and sites of failure in cervix cancer treated in the USA in Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20: Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H et al. Carcinoma of the uterine cervix. I. impact of prolongation of overall treatment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32: Petereit DG, Sarkaria JN, Hartmann TJ et al. Adverse effect of treatment prolongation in cervical carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Pyhs 1995;32: Erickson B. Intracavitary applications in the treatment of cancer of the cervix, part 1: low dose rate techniques. J Brachyther Int 1997;13: Brenner DJ, Willismson JF. Physics and Biology of Brachytherapy. In: Perez C.A ve Bradly L.W. Principles and Practice of Radiation Oncology 5. Baskı Philadelphia-New York :Lippincott Williams& Wilkins,2008; AAPM, Code of practice for brachytherapy physics: Report of the AAPM Radiation Therapy Committee Task Group no.56. Med Phys 1997;24: Pierquin P, Wilson JF, Chassagne D. Modern Brachytherapy. Mason Publishing USA, Inc. (1987). 24. Nag S, Owen JB, Ferman N et al: Survey of brachytherapy practise in the United States: a report of the Clinical Research Committe of the American Endocurietherapy Society.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31: ICRU. Dose and volume spesification for reporting intracavitary therapy in gynecology: Report 38. Bethesda MD. International Commission of Radiation Units and Measurements, Brenner DJ, Hall EJ. Conditions for the equivalence of continious to pulsed low dose brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20: Henschke UK, Hilaris BS, Mahan GD. Remote afterloading with intracavitary applicators. Radiology 1964;83: O Connell D, Horward N, Joslin CAF et al. A new remotely controlled unit for the treatment of uterine carcinoma. Lancet 1965;2:

19 29. Nag S, Chao C, Erickson B et al. The American Brachytherapy Society recommendations for low-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52: Akine Y, Tokita N, Ongino T et al. Dose equivalence for high-dose rate to low dose rate intracavitary irradiation in the treatment of cancer of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19: Arai T, Nakano T, Morita S et al. High-dose-rate remote afterloading intracavitary radiation therapy for cancer of the uterine cervix. Cancer 1992;69: Cikaric S. Radiation therapy of cervical carcinoma using either HDR or LDR afterloading: comparison of 5-year results and complications. Strahlenther Onkol 1988;82: Fu KK, Phillips TL. High-dose rate vs low-dose rate intracavitary brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19: Orton CG, Seyedsadr M, Somnay A. Comparison of high and low dose rate remote afterloading for cervix cancer and the importance of fractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21: Patel FD, Sharma SC, Nergi PS et al. Low dose rate vs HDR brachytherapy in the treatment of carcinoma of the uterine cervix: a clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28: Sarkaria JN, Petereit DG, Stitt JA et al. A comparison of the efficacy and complication rates of low-dose rate vs high-dose rate brachytherapy in the treatment of uterine cervical carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30: Teshima T, Inoue T, Ikeda H et al. High-dose rate and low-dose rate intracavitary brachytherapy for carcinoma of the uterine cervix. Cancer 1993;72: Petereit DG, Pearcey R. Literature analysis of high dose rate brachytherapy fractionation schedules in the treatment of cervical cancer: Is there an optimal fractionation schedule? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31: Orton CG. High and low dose rate brachytherapy for cervical cancer. Acta Oncol 1998;37:

20 40. Schwarz G. An evaluation of the Manchester system of treatment of carcinoma of the cervix. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1969;105: Perez CA, Grigsby PW, Lockett MA, Chao KSC, Williamson J. Radiation therapy morbidity in carcinoma of the uterine cervix: dosimetric and clinical correlation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44: Brooks S, Brownes P, Lowe G, Bryant L, Hoskin PJ. Cervical brachytherapy utilizing ring applicator: comparison of standard and conformal loading. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63: Pötter R, Heie-Meder C, van Limbergen E, et al. Recommendations from the Gynaecological (GYN) GEC ESTRO Working Group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy 3D volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78: Haie-Meder C, Pötter R, van Limbergen E, et al. Recommendations from the Gynaecological (GYN) GEC ESTRO Working Group (Concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV). Radiother Oncol 2005;74: Pötter R, Dimopoulos J, Georg P, et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83: Lindegaard JC, Tanderup K, Nielsen SK, Haack S, Gelineck J. MRI-guided 3D optimization significantly improves DVH parameters of pulsed-dose-rate brachytherapy in locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71: Lang S, Nulens A, Briot E, et al. Intercomparison of treatment concepts for MR image assisted brachytherapy of cervical carcinoma based on GYN GEC- ESTRO recommendations. Radiother Oncol 2006;78: Chajon E, Dumas I, Touleimat M, et al. Inverse planning approach for 3D MRIbased pulse-dose rate intracavitary brachytherapy in cervix cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:

21 49. De Brabandere M, Mousa AG, Nulens A, Swinnen A, Van Limbergen E. Potential of dose optimisation in MRI-based PDR brachytherapy of cervix carcinoma. Radiother Oncol 2008;88: Pötter R, Krisits C, Fidarova E, Dimopoulos JCA et al. Present status and future of high-precision image guided adaptive brachytherapy for cervix carcinoma. Acta Oncologica 2008;47: Krisits C, PötterR, Lang S, Dimopoulos JCA et al. Dose and volume parameters for MRI based treatment planning in intracvitary brachytherapy of cervix cancer, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62: Dimopoulos JCA, Schirl G, Baldinger A, Helbich TH, Pötter R. MRI assessment of cervical cancer for adaptive radiotherapy.strahlentherapie und Onkologie 2009;185: Beadle B, Jhingran A, Salehpour M, et al. Tumor regression and organ motion during the course of chemoradiation for cervical cancer: implications for treatment planning and use of IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66: Kaur H, Silverman PM, Iyer RB, Eifel PJ, Charnsangavej C. Diagnosis, staging and surveillance of cervical carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2003;180: Sala E, Wakely S, Senior E, Lomas D. MRI of malignant neoplasms of the uterine corpus and cervix AJR Am J Roentgenol 2007;188: Kim RY, Pareek P. Radiography-based treatment planning compared with computed tomography (CT)-based treatment planning for intracavitary brachytherapy in cancer of the cervix:analysis of dose-volume histograms. Brachytherapy 2003; 2: Schoeppel SL, LaVigne MR, Martel MK et al. Three-dimensional treatment planning of intracavitary gynecologic implants: analysis of ten cases and implications for dose spesification. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;28: Datta NR, Srivastava A, Maria Das KJ, Gupta A, Rastogi N. Comparative assessment of doses to tumor, rectum and bladder as evaluated by orthogonal radiographs vs computer enhanced computed tomography-based intracavitary brachytherapy in cervical cancer. Brachytherapy 2006;5:

22 Tablolar Tablo 1: Erken evre serviks kanserinde önerilen eksternal radyoterapi (EBRT) ve yüksek doz hızlı brakiterapi (HDR) dozları EBRT (Gy) 1.8 Gy/fraksiyon HDR fraksiyon sayısı HDR doz/fraksiyon Tablo 2: Lokal ileri evre serviks kanserinde önerilen eksternal radyoterapi (EBRT) ve yüksek doz hızlı brakiterapi (HDR) dozları EBRT (Gy) 1.8 Gy/fraksiyon HDR fraksiyon sayısı HDR doz/fraksiyon

23 Tablo 3: Brakiterapide kullanılan kaynaklar Radyonuklid Yarı ömür Foton enerjisi (MeV) Işın tipi 226 Ra 1600 yıl (ortalama α,β,γ 0.83) 222 Rn 3.83 gün (ortalama α,β,γ 0.83) 60 Co 5.26 yıl 1.17, 1.33 (ortalama β,γ 1,25) 137 Cs 30.0 yıl β,γ 192 Ir 74.2 gün (ortalama β,γ 0.38) 198 Au 2.7 gün β,γ 125 I 60.2 gün Ortalama γ 103 Pd 17.0 gün Ortalama γ 90 Sr 28.7 yıl 0,546 β enerji β 252 Cf 2,64 yıl 0,1 α, γ,n 252 Y 64 saat 2,27 β enerji β 182 Ta 115 gün 0,70 Β, γ Resim alt yazıları Şekil 1: a.manchester sistemine göre A ve B noktalarının tanımı b. H noktasının tanımı Şekil 2: Rektum ve mesane referans noktalarının gösterimi Şekil 3: Fletcher trapezoidi ve trapezoid noktaları

24 Resimler Şekil 1: a.manchester sistemine göre A ve B noktalarının tanımı b. H noktasının tanımı a b Şekil 2: Rektum ve mesane referans noktalarının gösterimi

25 Şekil 3: Fletcher trapezoidi ve trapezoid noktaları