Kronik Myeloid Lösemi ve Diğer Myeloproliferatif Hastalıklar

1945 ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI Kronik Myeloid Lösemi ve Diğer Myeloproliferatif Hastalıklar Dr. Talia İleri Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji BD

Myeloproliferatif Neoplasmlar WHO 2008 sınıflandırması 1. Kronik myeloid lösemi 2. Polisitemia vera 3. Esansiyel Trombositemi 4. Primer myelofibrozis 5. Kronik eosinofilik lösemi 6. Kronik nötrofilik lösemi 7. Mastositozis 8. Sınıflandırılamayan myeloproliferatif neop. Vardivan J et al. Blood. 114:937, 2009

Myeloproliferatif Neoplasmlar WHO 2008 sınıflandırması 1. Kronik myeloid lösemi 2. Polisitemia vera 3. Esansiyel Trombositemi 4. Primer myelofibrozis 5. Kronik eosinofilik lösemi 6. Kronik nötrofilik lösemi 7. Mastositozis 8. Sınıflandırılamayan myeloproliferatif neop. Vardivan J et al. Blood. 114:937, 2009

Kronik Myeloid Lösemi (KML) Çocukluk çağı lösemilerinin %1-3 ü Dört yaş altında çok nadir (2 olgu) Bilinen etnik ve genetik yatkınlık yok Primitif hematopoetik kök hücrenin myeloproliferatif hastalığı

KML - Evreler 1-) Kronik evre (%85) 2-) Akselere evre (%10) 3-) Blastik kriz (%5)

KML - Evreler 1-) Kronik evre 2-) Akselere evre 3-) Blastik kriz

Yakınma ve Bulgular Yıllarca stabil kalabilme Yakınma: Ateş Gece terlemeleri Karın ağrısı Kemik ağrısı Fizik muayene: Splenomegali (belirgin)

Hematolojik Parametreler Tam Kan Sayımı Lökositoz (>50000/mm 3 ) Trombositoz + Belirgin splenomegali Akut lösemi? KML? KML

Hematolojik Parametreler Tam Kan Sayımı Lökositoz (>50000/mm 3 ) Trombositoz + Belirgin splenomegali Periferik Yayma Myeloid öncüllerde artış Eosinofil ve bazofillerde artış

Hematolojik Parametreler Tam Kan Sayımı Lökositoz (>50000/mm 3 ) Trombositoz + Belirgin splenomegali KML? Periferik Yayma Myeloid öncüllerde artış Eosinofil ve bazofillerde artış

Kemik İliği Aspirasyonu 1. Morfolojik değerlendirme 2. Sitogenetik incelemeler

Kemik İliği Morfolojik Değerlendirme Hipersellüler Myeloid serinin her evresinde artış (M/E:10-30 / 1) Eosinofilik ve basofilik hücrelerde artış Megakaryositlerde artış (boyutları küçük) Blast < %10

Sitogenetik İncelemeler 1. Konvansiyonel incelemeler 2. RT-PCR 3. FISH

Sitogenetik İncelemeler 1. Konvansiyonel incelemeler 2. RT-PCR 3. FISH

Konvansiyonel Sitogenetik İnceleme En az 20 metafaz değerlendirilmeli Philadelphia Kromozomu t(9;22) (q34;q11) Olguların >%95 inde

Konvansiyonel Sitogenetik İnceleme En az 20 metafaz değerlendirilmeli Philadelphia Kromozomu t(9;22) (q34;q11) Olguların >%95 inde Diğer anomalilerin saptanması Monosomy Y Trizomi 8 9q+

Değerlendirme Fizik muayene : Belirgin splenomegali Tam Kan Sayımı : Lökositoz ve trombositoz Periferik yayma : Myeloid öncüllerde artış Eozinofil ve bazofillerde artış Kİ sitogenetik inc : Philadelphia kromozomu Tanı: Kronik Myeloid Lösemi - KML

Sitogenetik İncelemeler 1. Konvansiyonel incelemeler 2. RT-PCR 3. FISH

PCR ve FISH İncelemeleri Değerlendirme mayeryalleri 1. Kemik iliği 2. Periferik kan

PCR ve FISH İncelemeleri 1-) RT-PCR incelemesi Periferik kandan Bcr-abl füzyon geni nin mrna düzeyinin kalitatif izlemi Duyarlılık: 1 / 10000 hücre 2-) FISH incelemesi Kemik iliği ve periferik kandan bcr-abl değerlendirmesi

Periferik Kan / Kemik İliği FISH Le Gouill et al. J Clin Oncol. 18:1533, 2000

Değerlendirme Fizik muayene : Belirgin splenomegali Tam Kan Sayımı : Lökositoz ve trombositoz Periferik yayma : Myeloid öncüllerde artış Eozinofil ve bazofillerde artış Kİ sitogenetik inc : Philadelphia kr, bcr-abl geni KML Kronik Evre Tedavi?

Tedavi Planı 1. Genel yaklaşım 2. Lösemik klona özel yaklaşım

Genel Yaklaşım 1. Hidrasyon: 3000 ml/m 2 /gün 1/3 isodex, potasyum içermeyen 2. Allopurinol: 10 mg/kg/gün po 3. Trombositoz (>1.000.000/mm 3 ) Aspirin 2-3 mg/kg/gün

Lökositoz, Trombositoz 4. Hidroksiüre (Hydrea kapsül = 500 mg) Doz: 25-50 mg/kg/gün Ne zaman: Belirgin lökositozis (>80.000/mm 3 ) Belirgin trombositoz (>1.000.000/mm 3 ) Süre: Sitogenetik ile bcr-abl (+) gösterilene kadar

Özel Yaklaşımlar 1. Tirozin kinaz inhibitörleri 2. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

Özel Yaklaşımlar 1. Tirozin kinaz inhibitörleri 2. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

Tirozin Kinaz bcr-abl gen füzyonu Tirozin kinaz aktivitesinde artış Tirozin bağımlı sinyal yolaklarında hiperaktivasyon (RAS, JAK-STAT, Bcl-2, P13K) Lökomogenezis

Tirozin Kinaz İnhibitörleri - TKI Kinaz domainde ATP bağlanan bölgenin blokajı Lökomogenetik sinyal iletimin sağlanamaması 1. Imatinib mesilat (2003) 2. Dasatinib (2006) 3. Nilotinib (2007) Savage DG et al. NEJM. 346:683, 2002

İmatinib Mesilat Glivec tablet (100 mg, 400 mg) Doz: 340 mg/m 2 /gün po Günde tek doz En yakın 100 mg. lık doza yuvarlanacak Akşamları yemekten sonra bol su ile

İmatinib Mesilat Ne zaman: Sitogenetik tanı kesinleştikten sonra Hidroksiüre tedavisi kesildikten sonra Dikkat: Yanıt açısından yakın izlem Yan etkiler

Yanıt Tanımlamaları Hangi tetkikler ile: Tam kan sayımı: Tam hematolojik yanıt sağlanana kadar 2 haftada bir Sonra ayda bir Kemik iliğinden sitogenetik : Tam moleküler yanıt sağlanana kadar 6 ayda bir Sonra yılda bir Periferik kandan RT-PCR: 3 ayda bir

Yanıt Tanımlamaları 1. Hematolojik yanıt 2. Sitogenetik yanıt 3. Moleküler yanıt

Hematolojik Yanıt Tam hematolojik yanıt (THY) Kısmi hematolojik yanıt (KHY) Periferik kanda BK < 10.000/mm 3 Trombosit < 450.000/mm 3 Myeloid öncüller ve blastın görülmemesi Splenomegalinin olmaması (hepsi olmalı) Tanı dönemine göre - BK sayısı > %50 azalması (>450.000/mm 3 ) - Trombosit sayısı > %50 azalması - Splenomegali: > %50 küçülmesi Myeloid öncül hücrelerin görülmesi

Sitogenetik Yanıt Değerlendirilen >20 metafazda Ph kromozomu pozitifliği Tam sitogenetik yanıt (TSY) Yok Major sitogenetik yanıt (MSY) %1-34 Minör sitogenetik yanıt (msy) %35-90

Moleküler Yanıt Tam moleküler yanıt (CMR) Major moleküler yanıt (MMR) RT-PCR ile bcr-abl mrna saptanmaması RT-PCR ile bcr-abl mrna > 3 log azalmakla birlikte halen saptanması

Yanıt Değerlendirme

İzlem İdeal Yanıt Suboptimal Yanıt Yanıtsızlık İmatinib tedavisine devam 3. ay Tam hematolojik yanıt Tedavi değişimi için yakın takip Kısmi hematolojik Tedavi değişimi gerekli Kısmi hematolojik yanıt olmaması

İzlem İdeal Yanıt Suboptimal Yanıt Yanıtsızlık İmatinib tedavisine devam 3. ay Tam hematolojik yanıt 6. ay Kısmi sitogenetik yanıt Tedavi değişimi için yakın takip Kısmi hematolojik Tam hematolojk yanıt olması ama Kısmi sitogenetik yanıt olmaması Tedavi değişimi gerekli Kısmi hematolojik yanıt olmaması Tam hematolojik yanıt olmaması Sitogenetik yanıtın hiç olmaması(>%95)

İzlem İdeal Yanıt Suboptimal Yanıt Yanıtsızlık İmatinib tedavisine devam 3. ay Tam hematolojik yanıt 6. ay Kısmi sitogenetik yanıt 12. ay Tam sitogenetik yanıt Tedavi değişimi için yakın takip Kısmi hematolojik Tam hematolojk yanıt olması ama Kısmi sitogenetik yanıt olmaması Kısmi sitogenetik Tedavi değişimi gerekli Kısmi hematolojik yanıt olmaması Tam hematolojik yanıt olmaması Sitogenetik yanıtın hiç olmaması(>%95) Kısmi sitogenetik yanıt olmaması

İzlem İdeal Yanıt Suboptimal Yanıt Yanıtsızlık İmatinib tedavisine devam 3. ay Tam hematolojik yanıt 6. ay Kısmi sitogenetik yanıt 12. ay Tam sitogenetik yanıt 18. ay Major moleküler yanıt Tedavi değişimi için yakın takip Kısmi hematolojik Tam hematolojk yanıt olması ama Kısmi sitogenetik yanıt olmaması Kısmi sitogenetik Tam sitogenetik yanıt olması ama Major moleküler yanıt olmaması Tedavi değişimi gerekli Kısmi hematolojik yanıt olmaması Tam hematolojik yanıt olmaması Sitogenetik yanıtın hiç olmaması(>%95) Kısmi sitogenetik yanıt olmaması Tam sitogenetik yanıt olmaması

İzlem İdeal Yanıt Suboptimal Yanıt Yanıtsızlık İmatinib tedavisine devam 3. ay Tam hematolojik yanıt 6. ay Kısmi sitogenetik yanıt 12. ay Tam sitogenetik yanıt 18. ay Major moleküler yanıt Herhangi bir zaman Tam hematolojik Tam sitogenetik Tam moleküler Tedavi değişimi için yakın takip Kısmi hematolojik Tam hematolojk yanıt olması ama Kısmi sitogenetik yanıt olmaması Kısmi sitogenetik Tam sitogenetik yanıt olması ama Major moleküler yanıt olmaması Ek krom. bozuklukları Majör moleküler yanıtın kaybolması Tedavi değişimi gerekli Kısmi hematolojik yanıt olmaması Tam hematolojik yanıt olmaması Sitogenetik yanıtın hiç olmaması(>%95) Kısmi sitogenetik yanıt olmaması Tam sitogenetik yanıt olmaması Tam hematolojik veya tam sitogenetik yanıtın kaybolması

Remisyon Sonrası İzlemde Bcr-abl de >1 log artış saptanırsa Fizik muayene: Splenomegali dikkat Major moleküler yanıtta ise: 1-3 ayda bir yakın kontrol Major moleküler yanıtta değil ise: Sitogenetik inceleme yapılması Mutasyon incelemeleri (imatinib direnci?)

İmatinib Neden Başarısız? İlaç direnç mekanizmaları gelişimi Bcr-abl gen amplifikasyonu Bcr-abl gen proteininde çok artış İmatinib mutasyonları İlacın tolere edilememesi Uyum sağlanamaması Hastalık evresinde ilerleme Tedavi değişimi gerekli

İkinci Jenerasyon - TKI Ülkemizde bulunan 1. Dasatinib (sprycel tb = 20, 50, 70 ve 100 mg) İmatinibe göre x300 kat etki Doz: 60-80 mg/m 2 /gün po Günde tek doz 2. Nilotinib (Tasigna tb = 150 ve 200 mg) İmatinibe göre x 20-50 kat etki Doz: 170-230 mg/m 2 /gün po Günde iki doz

Dasatinib - Devam Etmekte Olan NIH Faz 2 çalışması (başlama: 2012) Dasatinib in Children and Adolescents With Newly Diagnosed Chronic Phase CML or with Ph+ Leukemias Resistant or Intolerant to Imatinib Yaş: < 18 yaş Plan: Yeni tanı alan ve direnç nedeni ile tedavi değişen grupların karşılaştırılması Doz: 60-80 mg/m 2 /gün

Nilotinib - Devam Etmekte Olan NIH Faz 2 çalışması (başlama: 2005) Nilotinib With Newly Dignosed Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Yaş: > 16 yaş Plan: 12 ayda moleküler remisyon sağlanabilme Doz: 400 mg/gün

TKI - Yan Etkiler Uyum güçlüğü Sitopeni Hepatotoksisite Büyüme geriliği Kardiyak toksisite Myalji, artralji Sıvı retansiyonu İlaçlarla etkileşim Hipokalsemi, hipofosfatemi

20 KML hastası Ortalama yaş: 10 y (2-13 y) İzlem: ort 61 ay (31-83 ay) Bansal D et al. Ped Blood Cancer 59:481, 2012

İmatinib Kemik Yapılanması Suttorp M et al. Blood 114:145, 2009

İmatinib - Devam Etmekte Olan NIH Faz 2 çalışması (başlama: 2010) Safety and Efficacy Evaluation of Imatinib Mesylate in Children With Chronic Myeloid Leukemia (CML) Philadelphia Chromosome-positive (Ph+) Yaş: < 18 yaş Plan: Etki ve yan etkilerin değerlendirilmesi

Çocuklarda TKI İlaca uyum sorunu Küçük yaşta ilacı alma sorunu Adolesan yaşta tedaviye isyan İmatinibe bağlı yan etkiler Büyüme geriliği Hipokalsemi, hipofosfatemi Kalp yetmezliği Uzun dönemde etki devamlılığı İlacı kullanma süresi

İmatinib Süre? - Devam Etmekte Olan NIH çalışması (başlama: 2011) Multicenter Trial Estimating the Persistence of Molecular Remission in Chronic Myeloid Leukaemia in Long Term After Stopping Imatinib(STIM 2) Olgular: yaş >18 yaş En az 3 yıl imatinib kullanıp moleküler remisyonda olan Plan: Moleküler relaps gelişimi İlk sonuçlar: 6 ayda olguların yarısında mol. relaps

Özel Yaklaşımlar 1. Tirozin kinaz inhibitörleri 2. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

Neden HKHT Tek küratif tedavi seçeneği Kardeşlerden HKHT de yaşam %87 Kronik faz dışında HKHT başarısı düşük HKHT sonrası relapsta donör lenfosit infüzyonu yüksek başarısı TKI alan çocuklarda blastik faza ani ilerleme TKI de uzun dönem yan etki belirsizliği Çocuk yaş sonrasında yıllarca TKI kullanımının etkilerinin belirsizliği

HKHT Akla Takılanlar Morbidite riski (özellikle GVHH) Mortalite riski Tanı sonrası ne zaman Özellikle TKI sonrası ne zaman? Hangi vericiden transplantasyon

HKHT Kimden: Doku tipi tam uyumlu aile içi verici Doku tipi 10/10 alel tam uyumlu aile dışı verici Ne zaman: Tanıdan sonraki 2 yıl içinde En ideali, TKI kullanımı ile elde edilecek moleküler remisyon sonrası

1995-2004 yıllarında (TKI öncesi) Hidroksiüre ve interfereon tedavileri Yanıt varsa 12 ay, yoksa 6 ay içinde HKHT 5 yıllık izlemde tam uyumlu kardeşte OS: %87 tam uyumlu akraba dışı OS %62-74 tam uyumsuz akraba dışı OS %45 Suttorp M et al. Bpne Marrow Transplant 42:40, 2008

Kronik Evre KML TKI ve HKHT NIH çalışması (başlama: 2012) Children With CML and Treatment With Imatinib (CML-paed II) Olgular: yaş <18 yaş Tirozin kinaz inhibitörleri kullanımı Başarılı sitogenetik ve moleküler yanıt sonrası 24 ay içinde HKHT

HKHT Sonrası İzlem Nelere dikkat edilmeli Fizik muayene: Splenomegali Tetkikler: Kimerizm incelemesi Kemik iliği sitogenetik inceleme Periferik kan PCR inceleme Ne zaman: HKHT sonrası 1, 3, 6, 9, 12 aylarda sonra 6 ayda bir

HKHT Sonrası Relaps Gelişimi Risk: %20 Tirozin kinaz inhibitörleri Eskiden 1 ay ara ile iki moleküler pozitiflik sonrası Günümüzde ilk pozitiflik sonrası en kısa sürede ikinci örnek gönderimi sonrası sonuç beklenmeden Donör lenfosit infüzyonu

Donör Lenfosit İnfüzyonu Kök hücre vericisinin T lenfositlerinin aktarımı Amaç: graft vs leukemia etkisinden yararlanmak Risk: graft vs host hastalığı gelişimi Kemik iliğinin aplazik kalması En başarılı sonuç: KML olguları Deol A et al. Cancer Treat Rev 36:528, 2010

Donör Lenfosit İnfüzyonu - Etki Kronik faz: %75 Akselere ve blastik faz: %13,5 - %33 Sorun: Ne zaman Ne kadar hücre Ne kadar sıklıkla Kaç kere Deol A et al. Cancer Treat Rev 36:528, 2010

KML - Evreler 1-) Kronik evre 2-) Akselere evre 3-) Blastik kriz

KML Akselere Evre Tanımlamalar 1. WHO tanımlamaları 2. Sokal kriterleri 3. International Bone Marrow Transplant Registry kriterleri 4. MD Anderson kanser merkezi kriterleri

KML Akselere Evre Ortak noktalar Periferik kan ve/veya kemik iliğindeki çekirdekli hücrelerde blast: % 10-19 (veya %15-29) Periferik kan ve/veya kemik iliğinde blast artı promyelosit oranı %30 Periferik kan ve/veya kemik iliğinde bazofil: > %20 Tedaviden bağımsız dirençli trombositopeni (<100.000/mm3)

KML Akselere Evre Farklı noktalar Tedaviye yanıtsız trombositoz (>1.000.000/mm 3 ) Dalak boyutlarında artma ve tedaviye dirençli beyaz küre sayısında artma Sitogenetik değerlendirmede daha önceden olmayan anormalliklerin saptanması

KML Blastik Evre - Tanımlama Periferik kan ve/veya kemik iliğindeki çekirdekli hücrelerde blast > % 20 (veya %30) Ekstramedullar blast proliferasyonu %80 myeloid lösemi %15-20 lenfoid lösemi %5 bifenotipik lösemi

KML Akselere Evre - Tedavi TKI ile remisyon elde edilmeye çalışılması Yüksek doz imatinib veya 2. jenerasyon TKI Remisyon başarısı veya devamı yetersiz Hematopoetik kök hücre transplantasyonu Doku tipi tam uyumlu aile içi / dışı verici Mismatched verici Başarı çok düşük

KML Blastik Kriz - Tedavi AML veya ALL için uygun tedavi + Tirozin kinaz inhibitörleri + Hematopoetik kök hücre transplantasyonu Doku tipi tam uyumlu aile içi / dışı verici Mismatched verici Başarı en fazla %20

Günümüzde Pediatrik KML Tedavi KML-kronik faz İmatinib po Yanıt takibi Yanıt kaybı KML-ilerlemiş faz Primer yanıtsızlık En fazla 2 yıl içinde Yüksek doz imatinib 10/10 tam uyumlu aile var HKHT Yanıt yok Yanıt var içi/dışı verici yok İmatinib devam Akut lösemi tedavisi Parsiyel uyumlu vericiden HKHT 2. Jenerasyon TKI

KML vs JMML En agresif myeloproliferatif hastalıklardan Klinik olarak KML ile benzerlik Philadelphia kromozomu negatif JMML de tirozin kinaz inhibitörleri etkisiz Tek tedavi seçeneği HKHT HKHT öncesi Splenektomi farnesyl-transferase inhibitor? cis-retinoic acid, cytarabine ve fludarabine? Verici: Doku tipi tam uyumlu aileiçi / dışı Mismatched HKHT uygulanımı

Myeloproliferatif Neoplasmlar WHO 2008 sınıflandırması 1. Kronik myeloid lösemi 2. Polisitemia vera 3. Esansiyel Trombositemi 4. Primer myelofibrozis 5. Kronik eosinofilik lösemi 6. Kronik nötrofilik lösemi 7. Mastositozis 8. Sınıflandırılamayan myeloproliferatif neop. Vardivan J et al. Blood. 114:937, 2009

Polisitemia Vera Major krierler 1. Erkeklerde Hb> 18.5 g/dl, kadınlarda >16.5 g/dl veya artmış eritrosit volümü 2. JAK2 V617F mutasyonu pozitifliği Minor criteria 1. Kemik iliği biyopsisinin hipersellüler (her seride ama eritroid seri daha belirgin) olması 2. Serum EPO düzeyinin düşük olması 3. In vitro endojen eritroid koloni formasyonunun gösterilmesi Vardivan J et al. Blood. 114:937, 2009

Polisitemia Vera Tedavi seçenekleri Flebotomi Sitoredüksiyon: İnterferon alfa, hidroksiüre, busulfan Anagrelide Hematopoetik kök hücre transplantasyonu İmatinib mesilat

Esansiyel Trombositemi 1. Trombosit sayısı > 450.000/mm3 2. Kemik iliği biyopsisinde megakaryositlerde proliferasyon, sayısında artma saptanması ve eritropoez veya granülopoezde artma olmaması 3. WHO nun polisitemia vera, primer myelofibrozis, KML tanı kriterlerini karşılamama 4. JAK2 V617F mutasyonu pozitifliği Vardivan J et al. Blood. 114:937, 2009

Esansiyel Trombositemi Tedavi seçenekleri Aspirin Sitoredüksiyon: İnterferon alfa, hidroksiüre, Anagrelide Hematopoetik kök hücre transplantasyonu

Primer Myelofibrozis Major kriterler 1. Kİ nde megakaryositlerde proliferasyon ve atipi ile birlikte a. Belirgin fibrozis veya b. Granülositopoezde artma ve eritrositopoezde azalma 2. WHO nun polisitemia vera, esansiyel trombositemi, KML tanı kriterlerini karşılamama 3. JAK2 V617F mutasyonu pozitifliği veya sekonder fibrozis nedenlerinin olmaması Minor kriterler 1. Lökoeritroblaztozis 3. Anemi 2. Serum LDH düzeyinde artma 4. Splenomegali Vardivan J et al. Blood. 114:937, 2009

Primer Myelofibrozis Tedavi seçenekleri Steroid Steroid + thalidomide Hematopoetik kök hücre transplantasyonu İmatinib mesilat

Özetle Tedavi seçenekleri için iyi tasarlanmış, prospektif, randomize çalışmalara ihtiyaç duyulmakta Çocukluk çağı myeloproliferatif hastalıkları nadir En sık görülen KML bile bütün lösemilerin içinde %1-3 Hücre biyolojisi erişkinlerden farklı Yeterli veri elde edilmesi kolay değil

Teşekkürlerimle.

Philadeplhia Kromozomu t(9;22)