Akciğer Kanserinde Radyoterapi, İmmunoterapi, RF Ablasyon, SBRT, Brakiterapi

Akciğer Kanserinde Radyoterapi, İmmunoterapi, RF Ablasyon, SBRT, Brakiterapi Şükran Ülger Giriş Akciğer kanseri halen dünyada görülen kanser ölümlerinde ön sıralarda yer almaktadır.[1] Akciğer kanserlerinin %85 ini küçük hücreli dışı akciğer kanserleri (KHDAK) oluşturmaktadır.[2] Erken evre KHDAK inde cerrahi ile kür sağlanabiliyorken, gelişen kemoterapi(kt) ve radyoterapi(rt) uygulamalarına rağmen ileri evrede mortalite oldukça yüksek olmaktadır. Ayrıca akciğer kanseri tanısı alan hastaların 2/3 ünün tanıda ileri evrede olması mortaliteyi artıran bir faktör olmaktadır. Akciğer kanserinin KT ye az duyarlı olması da prognozun kötü olmasında bir başka etken olarak gözükmektedir.[3] İleri evre hastalıkta tedavi yanıtını artırmak ve hastalık yinelemelerini önlemek için standart olarak kabul edilen KT ve RT nin yanında yeni tedavi stratejileri ile hem lokal kontrolü hem de sistemik kontrolü ve dolayısıyla sağkalımı iyileştirme amacı pek çok çalışmaya zemin hazırlamıştır. Diğer taraftan medikal nedenlerden dolayı cerrahi şansı olmayan erken evre hastalarda lokal etkinliği artırmak için farklı yöntemler uygulanmakta ve bu yöntemlerin daha yüksek başarı ile sonuçlanabilmesi için çalışmalar yapılmaktadır. Genellikle ileri evrede araştırılan immunoterapi, erken evre inoperabl hastalarda kullanılan RT, stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT), stereotaktik radyocerrrahi (SRC), radyofrekans ablasyon (RFA) ve (eksternal RT ya da cerrahi ile birlikte veya tek başına uygulanabilen) brakiterapi (BRT) akciğer kanserinde alternatif tedavi yaklaşımlarını oluşturmaktadır.[4,5] Evre 4 hastalıkta da palyasyon amaçlı olarak RT farklı yöntemler ile uygulanabilmektedir. Radyoterapi ile KHDAK de %48-%80 oranında semptomlarda düzelme sağlandığı literatürde belirtilmiştir.[6] Eksternal RT, SBRT/SRC, BRT ve RF, primer kitleye ya da metastazlara bağlı olarak gelişen semptomlara yönelik olarak evre 4 hastalarda kullanılabilmektedir. 189 1

Akciğer Kanserinde Radyoterapi, İmmunoterapi, RF Ablasyon, SBRT, Brakiterapi Akciğer Kanserinde İmmunoterapi Uzun yıllardır araştırılan immunoterapi akciğer kanserinde yüz güldürücü sonuçlar vermemiştir. Çalışmalardan çıkan düşük başarı oranları, akciğer kanserinin immunojenik olmadığı yönünde görüş oluşmasına sebep olmuştur.[7] Sonraki yıllarda yapılan araştırmalarda KHDAK de immun reaksiyonların gösterilmesi akciğer kanserinde immunoterapiyi tekrar gündeme getirmiştir. Akciğer kanserinde tümör antijenlerinin belirlenmesi ve tümör kaçış mekanizmalarının aydınlatılması, akciğer kanseri immunoterapisinde yeni kapılar açılmasını sağlamıştır.[3] Günümüzde akciğer kanseri immunoterapisinde yayınlanan ve devam eden çalışmalar iki konu üzerinde yoğunlaşmaktadır. Birincisi tümör aşıları, ikincisi ise kontrolnoktası inhibitörleridir.[8] Akciğer kanserinde kullanılan modern kanser aşılarının eskiye nazaran oldukça güvenilir, etkin ve selektif olduğu bildirilmektedir. Hedef hasta populasyonun daha iyi belirlendiği ve daha etkin sonuçlar alınabildiği belirtilmektedir.[2] Akciğer kanserinde, tümör hücresi ve antijen-tabanlı aşılar olmak üzere iki tür aşı çalışılmaktadır.[2,8] Akciğer kanserinde izlenen immunojenik reaksiyonlardan önemli olan iki yolakta kontrol-noktası inhibitörleri denenmektedir. Bunlardan ilki regülatör T hücreleridir (Tregs-CD4_). Bu hücrelerin sitotoksik T hücrelerinin ve kanser hücrelerine karşı immun sistemin suprese olmasında anahtar rol oynadıkları bilinmektedir. Ayrıca akciğer kanserinde hem kanda hem de tümör çevresinde bu hücrelerin yüksek oranda olduğu belirlenmiştir.[9] Bu T hücrelerinin baskılanması ve T hücerleri arasındaki dengenin sağlanması için sitotoksik T hücre antijen-4 e (CTLA-4) karşı antikor kullanılmaktadır.[8] Diğer yolak ise kanser hücrelerinin üzerinde bulunan ve T hücrelerini inhibe eden, programlı hücre ölümü-1 ligandıdır (PD-L1). Bu ligandı inhibe ederek kanser hücrelerinde programlı hücre ölümünü sağlanabilmektedir.[8,10] Hem aşılar hem de kontrol-noktası inhibitörleri ile akciğer kanserinde çalışmalar bulunmaktadır. Aşıların araştırıldığı çoğunlukla evre III ve IV hastaları içeren faz II çalışmalarda birkaç çalışma dışında istatistiksel anlamlı sağkalım katkısı izlenmemiştir. Ancak çalışmaların neredeyse tamamında hastalık kontrolünde ve sağkalımlarda iyileşme olduğu gözlenmiştir. Bu konuda yürüyen faz III çalışmalar bulunmaktadır.[2,8,11] Kontrol-nokta inhibitörleri ile yapılan faz II çalışmalarda belirgin yanıt gözlenmiş ancak anlamlı sağkalım katkısı gözlenmemiştir.[8,12] Her iki immun tedavide de belirgin yanıtların izlenmesi, sağkalımlarda iyileşme olması ve oldukça düşük toksisiteler nedeniyle KT,RT ya da KRT ile kombine edilebilmesi günümüzde akciğer kanserinde standart tedavi yaklaşımı olmayan immunoterapinin gelecekte alternatif tedavi olabileceğini düşündürtmektedir. Her iki konuda da yürüyen faz III çalışma sonuçları beklenmektedir. Akciğer Kanserinde RF Ablasyon Radyofrekans ablasyon (RFA) tedavisi, medikal inoperabl olan küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK), evre IV akciğer kanserinde semptomlara yönelik ya da diğer tümörlerin akciğer metastazlarında uygulanabilen oldukça az invaziv olan bir yöntemdir. Teknik olarak bilgisayarlı tomografi-floroskopi kılavuzluğunda elektrodun spesifik olarak belirlenen bir alana yerleştirilmesi sonrasında, termal enerji ile 190 2

Akciğer Kanserinde Radyoterapi, İmmunoterapi, RF Ablasyon, SBRT, Brakiterapi doku destrüksiyonu oluşturulması ile tedavi yapılmaktadır. Radyo dalgaları frekansında olan alterne elektrik akımı ile üretilen ısı dokunun ısıtılmasında kullanılmaktadır.[5,13] Akciğer kanserinde RFA kulanımı ilk kez 2000 yılında yayınlanmıştır. Ardından bu konuda çoğunlukla retrospektif seriler sunulmuş ve hepsinde RFA nın güvenilir olduğu belirtilmiştir. [14] Akciğer kanserinde RFA ile diğer yöntemlerin karşılaştırıldığı randomize bir çalışma bulunmamaktadır. Evre IV hastalıkta ve akciğer metastazlarında semptom kontrolünde oldukça etkin olduğu gösterilmiştir.[15,16] Primer akciğer kanserinde RFA, 1000 yakın hasta sayısı içeren retrospektif çalışmalarda incelenmiş, bu hasta grubunda tek başına etkin lokal kontrol sağlayamadığı görülmüştür. Özellikle 3cm in üstünde olan tümörlerde kontrol sağlanamadığı, genel olarak da hastalarda %40 civarında lokal nüks olduğu belirtilmiştir.[17] Akciğer metastazlarının tedavisinde sağkalım açısından metastazektomi ile yarışan RFA (RFA ile 5 yıllık sağkalım %45, cerrahi olarak metastazektomi ile % 27- %68), primer akciğer kanserinde özellikle 2cm ve üstü tümörlerde diğer ablatif tedavilere göre daha düşük sağkalım oranları göstermektedir.[17,18] Ayrıca primer akciğer kanserinde RFA sonrası yüksek lokal nüks oranları bildirilmektedir.[5] Bu nedenle primer akciğer kanserinde RFA planlamadan önce evrelemenin çok daha net yapılması, daha agresif RFA yapılması ya da RT ile kombine edilmesi önerilmektedir. Primer akciğer kanserinde RFA ile stereotaktik beden radyoterapisi çalışmalarını içeren toplam 23 çalışmanın literatür derlemesinde, her açıdan (lokal kontrol,hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım) stereotaktik beden radyoterapisinin RFA ya üstün olduğu belirtilmiştir.[19] Akciğer Kanserinde Stereotaktik Beden Radyoterapisi (SBRT) Stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT), normal dokuya en az zararla tümörü doğru olarak hedefleyip etkin bir şekilde ışınlamak prensibine dayanmaktadır. Bu tedavide bir ya da sınırlı sayıda ve yüksek dozlu fraksiyonda, boyut olarak büyük olmayan tümörler ışınlanabilmektedir. İlk kez beyin içi tümörlerde kullanılan stereotaktik radyocerrahi (SRC) ve stereotaktik radyoterapinin (SRT) bu alandaki başarısı, beyin dışında da kullanımı için yol gösterici olmuştur. Beyin dışı tümörlerde kullanılan ve SBRT olarak adlandırılan bu tedavinin daha ileri teknolojik donanımlara ihtiyacı bulunmaktadır. Hastanın etkin immobilizasyonu, solunum ve diğer organ hareketlerinin takibi ve çok farklı açılardan tümörün izlenerek ışınlanabilmesi ileri teknolojinin SBRT de sağladığı önemli katkılar olmaktadır.[20] Cerrahi şansı olmayan erken evre akciğer kanserinde, 5cm ve altı tümör boyutunda SBRT önerilmektedir. Akciğer metastazlarında ise üç ve daha az sayıda metastazı olanlarda ve metastatik tümör boyutu en fazla 5 cm olanlarda SBRT önerilmektedir.[21] Bu konuda yapılmış iki prospektif faz II çalışma ve büyük hasta sayısı içeren retrospektif bir çalışmada toplam 792 primer akciğer kanseri hastasında SBRT irdelenmiştir. Hastalarda lokal kontrolün oldukça yüksek (%90 ve üzerinde) olduğu görülmüştür. Relapsın da çoğunlukla uzak metastaz şeklinde izlendiği belirtilmiştir.[22-24] Çalışmalarda çok farklı fraksinasyon şemaları kullanılmıştır. Tek fraksiyonda 34Gy den 10 fraksiyonda 5Gy e kadar dozlar uygulanmıştır. Primer akciğer kanserinin SBRT sinde önerilen standart doz şeması bulunmamaktadır. Tümörün yerleşimine ve boyutuna göre yaklaşım farklı olmaktadır. Kritik yapılara yakın tümörlerde kul- 191 3

Akciğer Kanserinde Radyoterapi, İmmunoterapi, Akciğer Kanserinde RF Ablasyon, Radyoterapi, SBRT, Brakiterapi İmmunoterapi, RF Ablasyon, SBRT, Brakiterapi lanılan fraksiyon dozları daha küçüktür. Özellikle proksimal bronş ağacına 2 cm den daha yakın santral yerleşimli tümörlerde SBRT fraksiyon dozunun düşük tutulması ya da bu hastalarda SBRT yapılmaması önerilmemektedir. Çalışmalarda, santral tümörlerde SBRT ye bağlı mortalite bildirilmektedir. Santral ve periferik yerleşimli tümörler için etkin ve güvenilir doz/fraksinasyon ile ilgili yürüyen RTOG çalışmaları bulunmaktadır (RTOG 0813, RTOG 0915).[22] Akciğer metastazlarında da metastazektomi ile lokal kontrolde yarışan SBRT nin etkin ve güvenilir olduğu bildirilmektedir.[25] Cerrahiye uygun olmayan primer akciğer kanserinde konvansiyonel radyoterapi ya da RFA ya göre oldukça yüksek lokal kontrol ve sağkalım oranları gösteren SBRT, uygun hastalarda tercih edilmesi gereken yöntem olarak görülmektedir. Santral yerleşimli olmayan tümörlerde oldukça düşük toksisite profili ile de güvenilir tedavi olmaktadır.[19,22] Akciğer Kanserinde Brakiterapi Radyoterapi hem kür hem de palyasyon anlamında akciğer kanserinde ana tedavi yöntemlerinden biri olmaktadır. Brakiterapi (BRT), akciğer kanserinde lokal kontrolü artırma amacı ile kullanılabilen RT modalitelerinden biridir.[6] Akciğer kanserinde BRT, tek başına ya da cerrahi ve RT ile birlikte kullanılabilmektedir. Brakiterapinin teknik özelliği sayesinde konvansiyonel RT den bazı üstünlükleri bulunmaktadır. Radyoaktif kaynağın doku içine yerleştirilmesi ile tümörün direk olarak ışınlanabilmesi ve bu sayede tümöre oldukça yüksek dozlar verilebilmesi, hızlı doz düşüşü ile komşu dokuların çok az doza maruz kalması ve tümörün belirli bir süre ışınlanabilmesi BRT nin sağladığı avantajlar olmaktadır.[26] Brakiterapi iki alternatif yol ile farklı endikasyonlarda akciğer kanserlerinde kullanılabilmektedir. İntraoperatif ve endobronşiyal olarak lenf nodu tutulumu olmayan ve tümör boyutu küçük olan (özellikle 2cm ve altı) hastalarda tek başına veya kombine tedavilerde tercih edilebilmektedir.[4,27] İntraoperatif olarak, cerrahiye uygun olmayan erken evre akciğer kanserinde biyopsi sonrası, cerrahi sonrası makroskopik veya mikroskopik rezidü varlığında ya da sublobar rezeksiyon sonrası BRT uygulanabilmektedir. Bu konuda yapılan çalışmalarda BRT verilmesi ile bazı hasta gruplarında anlamlı lokal kontrol ve sağkalım katkısı gözlenmiştir. Ayrıca radikal RT için akciğer fonksiyonları yeterli olmayan hastalarda BRT ile birlikte daha az dozda eksternal RT ile etkin tedavi yapılabildiği bildirilmiştir.[27] Endobronşiyal tümörlerde, primer ya da nüks olsun endobronşiyal BRT ile tedavi yapılabilmektedir. Ancak genellikle semptomatik nüks endobronşiyal lezyonu olan hastalarda BRT tercih edilebilen yöntem olmaktadır. Bronkoskopi eşliğinde yerleştirilen kateter buruna sabitlenmekte ve tümör kateterden gönderilen radyoaktif kaynak ile ışınlanmaktadır.[4] Palyatif olarak uygulanan endobronşiyal BRT çalışmalarında önemli oranda palyasyon sağlanabildiği belirtilmiştir. Ancak bu konunun incelendiği literatür derlemesinde, genel anlamda eksternal RT nin sadece endobronşiyal BRT ye göre palyasyonda daha iyi olduğu belirtilmiştir. Öncesinde RT öyküsü olan ve nüks tümör nedeniyle semptomatik endobronşiyal tıkanıklığı olan seçilmiş hastalarda endobronşiyal BRT önerilmektedir.[6] 192 4

Akciğer Kanserinde Radyoterapi, İmmunoterapi, Akciğer Kanserinde RF Ablasyon, Radyoterapi, SBRT, Brakiterapi İmmunoterapi, RF Ablasyon, SBRT, Brakiterapi Kaynaklar 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:43 66. 2. Grıdellı C, Rossı A, Maıone P, Ferrara ML, Castaldo V, Saccoa PC. Vaccines for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: A Renewed Anticancer Strategy The Oncologist. 2009;14:909 920. 3. Yasumoto K, Hanagiri T, Takenoyama M. Lung cancer-associated tumor antigens and the present status of immunotherapy against non-small-cell lung cancer. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2009;57:449 457. 4. Hilaris BS, Mastoras DA. Contemporary Brachytherapy Approaches in Non Small-Cell Lung Cancer. Journal of Surgical Oncology. 1998;69:258 264. 5. Beland MD, Wasser EJ, Mayo-Smith WW, Dupuy DE. Primary Non Small Cell Lung Cancer: Review of Frequency, Location, and Time of Recurrence after Radiofrequency Ablation. Radiology. 2010;254:301-307. 6. Reveiz L, Rueda JR, Cardona AF. Palliative endobronchial brachytherapy for non-small cell lung cancer (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD004284. 7. Holt GE, Podack ER, Raez LE. Immunotherapy as a strategy for the treatment of non-small-cell lung cancer. Therapy. 2011;8:43-54. 8. Brahmer JR. Harnessing the immune system for the treatment of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013;31(8):1021-8. 9. Woo EY, Yeh H, Chu CS, Schlienger K, Carroll RG, Riley JL, et al. Cutting edge: Regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation. J Immunol. 2002;168(9):4272-6. 10. Taube JM, Anders RA, Young GD, Xu H, Sharma R, McMiller TL, et al. Colocalization of inflammatory response with B7h1 expression in human melanocytic lesions supports anadaptive resistance mechanism of immune escape. Sci Transl Med. 2012;4(127):127-37. 11. Butts C, Maksymiuk A, Goss G, Soulières D, Marshall E, Cormier Y, et al. Updated survival analysis in patients with stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer receiving BLP25 liposome vaccine (L-BLP25): phase IIB randomized, multicenter, open-label trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137(9):1337-42. 12. Wolchok JD, Hoos A, O Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbé C, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune relatedresponse criteria. Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412-20. 13. Gazelle GS, Goldberg SN, Solbiati L, Livraghi T. Tumor ablation with radio-frequency energy. Radiology. 2000;217:633. 14. 14.Dupuy DE, DiPetrillo T, Gandhi S, Ready N, Ng T, Donat W, et al. Radiofrequency ablation followed by conventional radiotherapy for medically inoperable stage I non-small cell lung cancer.chest. 2006;129(3):738-45. 15. Lee JM, Jin GY, Goldberg SN, Lee YC, Chung GH, Han YM, et al. Percutaneous radiofrequency ablation for inoperable non-small cell lung cancer and metastases: preliminary report. Radiology. 2004;230(1):125-34. 16. Grieco CA, Simon CJ, Mayo-Smith WW, Dipetrillo TA, Ready NE, Dupuy DE. Image-guided percutaneous thermal ablation for the palliative treatment of chest wall masses. Am J Clin Oncol. 2007;30(4):361-7. 17. BilalH, MahmoodS, RajashankerB, ShahR.Is radiofrequency ablation more effective than stereotactic ablative radiotherapy in patients withearly stage medically inoperable non-small cell lung cancer? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012;15(2):258-65. 18. Chua TC, Sarkar A, Saxena A, Glenn D, Zhao J, Morris DL. Long-term outcome of image-guided percutaneous radiofrequency ablation of lung metastases: an open-labeled prospective trial of 148 patients. Ann Oncol. 2010;21(10):2017-22. 19. Renaud S, Falcoz PE, Olland A, Massard G. Is radiofrequency ablation or stereotactic ablative radiotherapy the best treatment for radicallytreatable primary lung cancer unfit for surgery? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2013;16(1):68-73. 20. Kim MJ, Yeo SG, Kim ES, Min CK, Se An P. Intensity-modulated stereotactic body radiotherapy for stage I non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2013;5(3):840-844. 21. 21.Onishi H, Araki T.Stereotactic Body Radiation Therapy for Stage I Non-small-cell Lung Cancer: A HistoricalOverview of Clinical Studies. Jpn J Clin Oncol. 2013 Feb 21. doi:10.1093/jjco/hyt014 [Epub ahead of print]. 22. Timmerman R, Paulus R, Galvin J, MichalskiJ, StraubeW,Bradley J,et al.stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA. 2010;17;303(11):1070-6. 23. Baumann P, Nyman J, Hoyer M, Wennberg B, Gagliardi G, Lax I, et al. Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol. 2009;27(20):3290-6. 24. Senthi S, Lagerwaard FJ, Haasbeek CJ, Slotman BJ, Senan S. Patterns of disease recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for early stage non-small-cell lung cancer: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2012;13(8):802-9. 25. Rusthoven KE, Kavanagh BD, Burri SH, Chen C, Cardenes H, Chidel MA, et al. Multiinstitutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for lung metastases.j Clin Oncol. 2009;27(10):1579-84. 26. Zhang S, Zheng Y, Yu P, Yu F, Zhang Q, Lv Y, et al.the combined treatment of CTguided percutaneous 125I seed implantation and chemotherapyfor non-small-cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137(12):1813-22. 27. Odell DD, Kent MS, Fernando HC. Sublobar resection with brachytherapy mesh for stage I non-small cell lung cancer. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2010;22(1):32-7. 193 5