REKTUM KANSERİNDE NEOADJUVAN (KEMO-)RADYOTERAPİ: KİME, NE ZAMAN, HANGİ AMAÇLA? Doç. Dr. Selman Sökmen, FACS Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Kolorektal Cerrahi Birimi, İzmir XVI. Ulusal Kanser Kongresi, 20-24. Nisan. 2005, Antalya
DOĞRU HASTALARI SEÇMEK Potansiyel küratif Rx a rağmen: 5-yıllık sağkalım %60; Evre I için %80; Evre III için %30 Sadece Rx sadece erken evre hastalık için yeterli tedavi Olguların %50 sinde lokal rekürens(lr) pelvisde: pelvik RT in rektal kanserin multidisipliner tedavisinde yararlı bir rolü olduğu açıktır Beynon J. Progress in Colorectal Surgery. Springer, 2005 Yang GY. Multimodality Approaches for Rectal Cancer. Curr Prob Cancer, 2004 Ross HM. The Current Management of Rectal Cancer.Curr Prob Surg, 2005
RT nin rektal kanser tedavisindeki bu önemli rolü multidisipliner takımın üyeleri tarafından da genel kabül görmüştür Ancak, RT nin güncel rolünün ne olduğu konusundaki tartışma giderek karmaşık hale gelmektedir Çünkü RT kullanımı için çok değişik endikasyonlar mevcuttur ve adjuvan tedavide kullanılan yeni ajanlar sürekli değişmektedir! The number of possible permutations and combinations of all these agents(not even considering new agents in the drug development pipeline) w surgery and radiation well exceeds the ability of the oncology community to test them effectively Tepper JE. An Embarrassment of Riches: Neoadjuvant Therapy of Rectal Cancer. JCO March, 2005
Pelvik radyasyon endikasyonları LR riskini azaltmak Lokal ileri hastalıkta Rx u kolaylaştırmak Sfinkter koruyucu cerrahi şansını artırmak İnoperabl primer ya da reküran hastalıkta lokal semptomları palye etmek
Radyoterapi Cerrahi ye ne ekleyebilir? Lokal kontrol artması Genel sağkalımda iyileşme Restoratif rezeksiyonların oranında artma Küratif rezeksiyonların oranında artma Cerrahi komplikasyonlarda artma Tedaviye bağlı mortalitede artma Munro JA. Adjuvant radiotherapy in Operable Rectal Cancer: A Systematic Review. Sem Colon&Rectal Surgery 2002;13: 31-42
İsveç Rektal Kanser Çalışması(NEJM,1997): Rx T1-T3, 25Gy Preop RT, 1hf sonra Rx vs Sadece Rx: LR %12 vs %27, p<.0001 Genel 5-yıllık sağkalım %58 vs %48, p=.04 Hollanda CVKO 95-04 Çalışması(NEJM,2001): Rx T1-T3 kısa-dönem RT+TME vs Sadece TME, sık karşılaştıkları eleştiriyi( rektal kanser klinik çalışmalarında cerrahi yeterli düzeyde yapılmıyor )yanıtlamak üzere kalite standartları konuyor!: 2-yıllık LR %2 vs %8 T3 tümörler için alt grup analizinde sadece TME kolunda LR %20 İKİ SONUÇ:...İleri evre rektal kanserlerde RT ye gereksinim var VE sadece optimal TME yeterlidir diyenlere karşı güvensizlik
Hermanek P, Heald RJ. Preoperative radiotherapy for rectal carcinoma? Has the case really been made for short course pre-operative radiotherapy if surgical standarts for rectal carcinoma are optimal? Colorectal Dis 2004;6: 10-14 İzlem süresi kısa, 5-yıla tamamlandığında sadece TME kolunda LR %17-18.5(van de Velde CJH. What have we learned from the Dutch rectal cancer trial; Aarhus Univ. Hosp. Colorectal Day, 2003 Aarhus) IR-ve grupta makroskopik değerlendirme %20 sinde ve %23.9 u tam olmayan TME Dar marjinliler sadece TME kolu nda daha fazla: gruplar arasında iyi uyum yok. Marjin+ve durumunda da RT etkili değil 84 Hollanda Hast., 1530 olgu, 4 yıl süresince: 4.75 olgu/her yıl/hastane başına..we strongly recommend IDS for CRC[Havenga K, Enker W. Eur J Surg Oncol,1999]and suggest adjuvant(preop or postop) RT be limited to rectal carcinomas up to 12 cm from the anal verge
Primer dezavantajlar küçük erken evre tümörlerin aşırı tedavisi cerrahi piyesten öğrenilebilecek olan patolojik verilerin(evreleme) kaybı MRI teknolojisi bu sorunların üstesinden gelebilir Preoperatif multimodal tedavi gören hastalardaki gerçek sorun saptırıcı stoma zorunluluğudur: anastomotik kaçak %12-18: birçok standarta göre yüksek bir morbidite. Koruyucu lup stomaların belli bir komplikasyon oranı ve bedeli var Sonuçlar açısından kısa dönem RT(T1-3) ile konvansiyonel neoadj. RT(T3/T4) yi karşılaştırmak güçtür. 1990 larda ABD deki unrezektabl evredeki çalışmalar(mskcc) ve marjinli Rx %91-100, klinik tam yanıtı %20-30, patolojik tam yanıtı %9-13 olarak vermiştir(bolus 5-FU+lökoverin (Minsky B. Int J Radiat 1993&1997; Cancer 1993) Avrupa verisi: 3 EORTC faz II çalışması: 65 unrx, 20 potansiyel küratif hasta preop KRT(bolus 5-FU/lökoverin+45Gy, 25 fraksiyon):%95 i R0 Rx, %29 unda evre düşmesi,%15 patolojik tam yanıt(boulis-wassif. Cancer 1984; Videtic GM. Int J Radiat 1998; Minsky B. Cancer 1994) Bu çalışmalar konvansiyonel preop KRT için ölçütler geliştirmiş ve ileriki çalışmalar için temeli oluşturmuştur
14 randomize RT çalışmasının meta-analizinde, preoperatif tedavi ile LR de(or 0.49, p<.001), hastalığa-özgül mortalitede(or 0.71, p<.001) ve genel mortalitede(or 0.84, p=.03) azalma saptanmıştır (Camma C. JAMA 2000; 284: 1008-15) Avrupa tecrübesini Kuzey Amerika adopte ediyor: KT siz kısa dönem preoprt yerine konvansiyonel neoadjuvan RT: 1.8Gy/fraksiyon, total 40-50.4Gy, 6hf, irradiyasyon sonrası bekleme(tümör büzüşmesi, evrede düşme ve toksisitenin akut etkilerinden iyileşme) Gerçekten, toksisite %15-25 e azalırken, LR %3-10 (Minsky B.Surg Clin N Am 2002; 82: 1035-58) (Hollanda CKVO: %8 nörotoksisite,%29 perineal yara komp.,%12 postop kaçak(%80 ine cerrahi),periop mortalite %11)
Sfinkter korunması Rektal tümörü küçülten tedavi cerrahın anal sfinkter mekanizmasını korumasını sağlar 7 seri, rezektabl tümör, konvansiyonel doz ve teknik, 4 ü kombine-3 ü sadece RT: sfinkter korunması >%70, >%75 iyi-mükemmel işlev (Hyams DM. DCR 1997;Valentini V. Int J Radiat 1998; Grann A. Int J Radiat 2001; Maghfoor I. Proc ASCO 1997; Francois Y. JCO 1999; Sauer R. Int J Radiat 2000; Wagman R. Int J Radiat 1998) Preop KRT avantajları nedeniyle ileri rektal tümörlerde standart tedavide yerini almaktadır. Fakat genel sağkalımda kazanımın izlenememesi sıkıntı yaratmaktadır. Bu eksiklik yeni randomize çalışmaların yapılması için en güçlü argümanı oluşturmaktadır. Bu verinin eksikliğine rağmen ABD deki cerrahi topluluk neoadj. Kombine tedaviyi desteklemektedir: o kadar ki 2 iyi tasarımlanmış çalışma(nsabp RO-3 ve IG 0147) hasta dahil edemediği için kapandı
Alman Rektal Kanser Çalışması(Sauer R. NEJM 2004): Evre II-III, pre-xpostop KRT, TME, gruplar uyumlu, izlem süresi 4yıl, distal tümörler preop KRT grubunda daha fazla LR %6 vs %13 p=.006 Sağkalımda fark yok(istatistiksel güçü yeterli) Preop KRT diğer tüm özelliklerde de daha avantajlı sonuçlara sahip Postop KRT ye üstün olduğuna dair güven veren kanıt! Ancak, %18 oranında erken evre tümörün aşırı tedavisi söz konusu(erus a rağmen üsteevreleme)
KRT nin fonksiyonel sonlanım üzerine olan etkileri çok önemlidir: RT düşük kolorektal anastomoz sonrası çokta iyi olmayan barsak işlevlerini daha da kötüleştirmektedir, mesane ve seksüel işlev bozukluğu da oluşturabilir(kollmorgen CF. Ann Surg 1994; Dahlberg M. DCR 1998) Bundan sonraki çalışmalar yaşam kalitesi değerlendirmelerine dikkat edecek ve hasta tercihlerini göz önüne alacaktır Madoff RD. Chemoradiotherapy for Rectal Cancer- When, Why, and How? NEJM Oct 21, 2004 Fonksiyonel sonuçlar ile LR arasında çıkar çatışması mevcut+her şeye rağmen LR belli bir oranda kalıyor
Tedavi yöntemlerini rafine etmek için yeni araştırma sonuçlarını beklerken, hasta için en iyi olanına karar vermeliyiz Preop evreleme hayati: MRI rutin olmalı Rektal kanser cerrahisi: TME tekniğinde eğitimli ve tecrübeli cerrah Özgül patolojik değerlendirme Pelvik radyasyon optimal teknikle verilmeli RT ve Cerrahi gelişen kemoterapi rejimleri için koordineli hareket etmeli(hofheinz RD,et al.phase I trial of capecitabine and weekly irinotecan in combination with radiotherapy for neoadjuvant therapy of rectal cancer. JCO 2005)
Rezektabl Rektal kanser: Norveç Çalışması(Br J Surg, 2002): 3319 hasta, 1794 Rx, TME 1395 hasta, RT yok: LR %6 [This population-based approach is likely to be the highest level of evidence available in favor of improved outcome with sharp mesorectal excision] Sorun çalışmalar sürerken cerrahi teknikte, histopatolojik değerlendirmede ve preoperatif görüntülemede çok gelişmeler olması!
pt3n0 hastaları içinde LR ve sağkalım açısından aynı pt2 hastaları gibi davranan bir grup hasta vardır Tümör invazyon derinliği muskularis propria dan perirektal yağ dokusuna değişik derecede uzanabilir: T3a-d ( telescopic ramification, UICC 5th ed., 2005) T3a-bN0 hastalar T2N0 hastaların iyi prognozunu sergiler Merkel S et al. Int J Colorectal Dis 2001;16:298-304 Cawthorn et al. Lancet 1990;335:1055-59 Willett et al. DCR 1999; 42:167-173 Krook et al. N Eng J Med 1991; 324:709-15 Picon et al. Int J Colorectal Dis 2003; 18: 487-92 Enker W. J Am Coll Surg 1995
Lokal İleri Rektal Kanser Lokal ileri: rezektabl T3 ten fikse rezeke edilemez hastalığa kadar uzanır: çalışmalardaki olgu karışımı Pelvik MRI: primer Tm mezorektal fasyaya kadar mı, yoksa aşıyor mu?( CRM+/- ). İleriki PRÇ(lar) bu yöntemi esas almalı Çok çeşitli faz I/II çalışma yoğun kemoradyasyon yöntemleri üzerine, özellikle KT kombinasyonları. Ancak, <6hf dan kısa KT süresinin RT alanının dışındaki mikroskopik rezidüel hastalığa yetmeyeceği açık It is a frustration intrinsic to the process of clinical trials in cancer that today we have the answers to yesterday s questions but, by the time we have clear answers to today s questions, many of us will have retired from active practice(sem Colon&Rectal Surg, 2002).
Tümör hücrelerinin çok yüzlü davranışları Tümör hücrelerinin kalıtsal biyolojik agresiflikleri rekürens ve metastaz için potansiyel oluşturur ve hastanın klinik sonlanımını doğrudan belirler Painter: Francis Bacon, Self-Portrait
Janus Sendromu: Tümör hücrelerinin diğer yüzü... Moleküler araçlar tümörün parmak izini/ kimliğini belirleyerek uygun bireysel tedavilerin seçilmesine yön verebilir
ÖZETLE Unrezektabl hastaları ameliyat için aday hasta haline çevirmektedir Yaklaşık %13-20 patolojik tam yanıt oluşturmaktadır, ki bu durum artmış hastalıksız sağkalım ile bağıntılıdır Birçok olguda postop multimodal tedavi toksisitesinden daha az toksisite ile sonuçlanır APR düşünülen hastaların büyük bir kısmında sfinkter-koruyucu ameliyatların yapılmasını sağlar