Over Kanseri Tedavisinde Yeni Ajanlar Dr. Özden Altundağ Başkent Üniversitesi Tıbbi Onkoloji 20. Ulusal Kanser Kongresi 20/04/2013, Antalya
5 yıllık sağkalım oranı (%) Sorunlar Evre III-IV: %70-75, Rekürrens sık: PFS 10-26 ay, 5 yıllık OS: %44 100 90 Teşhis sırasındaki yaş 15-99 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Sınıflanmamış Tüm Evreler Kanserin Evresi Huang; Cancer 2008
Over Ca da FDA Onayı Olan Ajanlar
Standard Kemoterapi İyileştirme Stratejileri-I Tedavi süresinin uzatılması-10/12 kür Platinum doz intensitesi (iki kat doz) Yüksek doz kemoterapi Paclitaxel infüzyon süresinin uzatılması (96 saat) 3. ajanın eklenmesi (epirubicin, topotecan, gemcitabine, liposomal doxorubicin) Markman M, Drugs 2008
Over Ca Prognozu İyileştirme Stratejileri-II İntraperitoneal kemoterapi Ajanların değişik şemalarla kullanımı İdame/Konsolidasyon tedavisi Neoadjuvan kemoterapi Biyolojik ajanlar/yeni ajanlar
Over Ca Prognozu İyileştirme Stratejileri-II İntraperitoneal kemoterapi Ajanların değişik şemalarla kullanımı İdame/Konsolidasyon tedavisi Neoadjuvan kemoterapi Biyolojik ajanlar/yeni ajanlar
Histolojik Subtipler & Assosiye Mutasyonlar Banerjee S, CCR 2013
Biyolojik Ajanlar GOG 160: Trastuzumab GOG 170: 170B: IL12 170C: Gefitinib 170D: Bevacizumab 170E: Imatinib 170F: Bay 43-9006 170G:Lapatinib 170H:Vorinostat 170I:Temsirolimus 170J:Enzastaurin 170K:Mifepristone
GOG 170 Serisi
VEGF Ovulatuvar Siklüs üzerinde anahtar rol oynar Luteinize edici hormon Folikül-uyarıcı hormon Ostrojen Foliküler faz Endokrin bezden derive VEGF Inhibin Ovulasyon VEGF Progesteron Luteal faz Endokrin bezden derive VEGF Angiopoietin-2/ angiopoietin-1 oranı Hormonlar tarafından düzenlenen anjiyogenik yanıt over fizyolojisini oluşturur. Normal koşullarda damar oluşumu ve regresyonu birbirini izler. Anjiyogenez over kanseri gelişmesinde ve peritona yayılmasında kritik rol oynar. VEGF ekspresyonu ovulatuvar siklüsun fazına bağımlıdır. Ramakrishnan R, Angiogenesis 2005
Over Ca da VEGF Hedefli Tedavinin Rasyoneli VEGF ekspresyonu (%97): Malign growth paterne geçiş Peritoneal damar permeabilite artışı ile asit gelişimi Peritonda metastaz oluşumu Kötü prognoz Schumacher JJ. Cancer Rec. 2007 Belotti D. Cancer Rec. 2003
Over Ca da Bevacizumab- İlk Çalışmalar İlk olarak 2005 yılında vaka raporu: 11 basamak kemoterapi almış hastada 15mg/kg/21 günde bir Objektif yanıt elde edilmiş ve yanıt 5 ay sürmüş Monk BJ, Gynecol Oncol 2005
Tek Ajan Bevacizumab Tümör Doz ORR (PR+CR) Over Ca 15mg/kg/3hf %16-21 Renal Cell 10mg/kg/2hf %10 Meme Ca 3-20mg/kg/2hf %7 NHL 10mg/kg/2hf %5 Kolon Ca 10mg/kg/2hf %3 Prostat Ca 10mg/kg/2hf %0
Birinci Basamak Faz III Çalışmalar Çalışma GOG 218 ICON-7 Hasta sayısı 2000 1520 Kollar CT CT CT + bev CT + bev bev CT + bev bev Primer endpoint PFS (10/08) PFS Plasebo kontrollü Evet Hayır FIGO stage III/IV Yüksek riskli I/IIA, IIB-IV Sekonder endpointler PFS, TOX, RR, QOL, TR OS, TOX, RR, QOL, PH-EC Bev doz 15 mg/kg 21 günde bir 7.5 mg/kg 21 günde bir Burger RA, NEJM 2011 Perren T, NEJM 2011
GOG 0218 Burger RA, NEJM 2011
GOG 0218-Çalışma Planı 1873 hasta (USA, Kanada, Güney Kore, Japonya: 336 merkez) 10/2005-6/2009 Ana protokol değişiklikleri: Makroskopik rezidüel hastalık gurubunun çalışmaya dahil edilmesi Primer endpointin PFS olarak değiştirilmesi Medyan takip: 17.4 ay (0.0 50.7 ay) Burger RA, NEJM 2011
GOG 218-PFS Burger RA, NEJM 2011
GOG 218-OS Burger RA, NEJM 2011
GOG 218-PFS Subgrup Analizi (Arm III vs Arm I) Burger RA, NEJM 2011
GOG-0218: Güvenlilik Profili Advers olay, n (%) Kol I CP (n=601) Kol II CP + BEV (n=607) Kol III CP + BEV BEV (n=608) GI olaylar (derece 2) 7 (1.2) 17 (2.8) 16 (2.6) Hipertansiyon (derece 2) 43 (7.2) 100 (16.5) 139 (22.9) Proteinüri (derece 3) 4 (0.7) 4 (0.7) 10 (1.6) Ağrı (derece 2) 250 (41.6) 252 (41.5) 286 (47.0) Nötropeni (derece 4) 347 (57.7) 384 (63.3) 385 (63.3) Febril nötropeni 21 (3.5) 30 (4.9) 26 (4.3) Venöz tromboembolik olay 35 (5.8) 32 (5.3) 41 (6.7) Arteriyel tromboembolik olay 5 (0.8) 4 (0.7) 4 (0.7) Yara İyileşmesi 17(2.8) 22 (3.6) 18 (3.0) MSS kanaması 0 0 2 (0.3) MSS dışı kanama (derece 3) 5 (0.8) 8 (1.3) 13 (2.1) RPLS 0 1 (0.2) 1 (0.2) Burger RA, NEJM 2011
GOG 218-Sonuçlar GOG-0218, primer amacına ulaştı Sağkalım analizi devam ediyor Tedavi rejimi genel olarak iyi tolere ediliyor BEV bu popülasyonda fayda sağladığı gösterilen ilk anti-anjiyojenik ajan CP + BEV BEV idame tedavisi, standard bir seçenek olarak düşünülebilir Burger RA, NEJM 2011
ICON7 Randomize faz III: 1528 yeni tanı hasta (263 merkez) 6 kür Yüksek riskli erken evre ya da ileri evre epitelial over, primer peritoneal ya da tüp Ca (N = 1528) Bevacizumab 7.5 mg/kg + Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 175 mg/m 2 3 haftada bir Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 175 mg/m 2 3 haftada bir İdame Bevacizumab 12 kür Primer endpoint: PFS (RECIST) Sekonder endpoint: ORR, OS, güvenirlik, QOL Perren T, NEJM 2011
Progresyonsuz sağkalım ICON7: PFS 1.00 0.75 Median PFS 17.3 ay vs 19 ay P=0.041 0.50 0.25 0 CT Bev + CT 17.3 19.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Aylar Perren T, NEJM 2011
PFS ICON7: Yüksek riskli hastalarda PFS Yüksek riskli hastalarda progresyon riskinde %27 azalma olmuştur Kontrol Araştırma Olay, n (%) Medyan, ay Log-rank test 234 231 10.5 16 p=0.002 HR (%95 CI) 0.73 (0.60-0.93) Kontrol 10.5 16 Araştırma Aylar Perren T, NEJM 2011
Sağkalım Oranı ICON7-Erken Sonuçlar OS 1.00 0.75 Bev + CT 0.50 0.25 1 yıllık sağkalım: %93 vs %95 P=0.098 CT 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Aylar Perren T, NEJM 2011
Sağkalım oranı ICON7: Yüksek Riskli Alt Grupta OS Yüksek riskli alt grup Kontrol (n=234) Araştırma (n=231) Ölüm, n (%) 109 (47) 79 (34) Medyan, ay 28.8 36.6 Log-rank test p=0.002 HR (%95 CI) 0.64 (0.48-0.85) Riskteki hastaların sayısı Aylar Perren T, NEJM 2011
ICON7: Güvenlilik Grade 3 ve üzeri yan etkiler Kontrol (n=753) Araştırma (n=745) 17 15 <1 6 2 4 1 3 2 3 2 3 Perren T, NEJM 2011
Birinci Basamakta Bevacizumab Kullanım Onayı Avrupa Birliği ülkelerinde birinci basamakta kullanım onayı aldı (Aralık 2011) FDA başvurusu bekleniyor
OCEANS: Çalışma Dizaynı Aghajanian C. JCO 2012
OCEANS: Median PFS Aghajanian C. JCO 2012
AURELIA: Çalışma Dizaynı Pujade Lauraine E. ASCO 2012, LBA 5002
AURELIA: PFS Pujade Lauraine E. ASCO 2012, LBA 5002
AURELIA: Yan Etkiler Pujade Lauraine E. ASCO 2012, LBA 5002
AURELIA: Yan Etkiler Pujade Lauraine E. ASCO 2012, LBA 5002
AURELIA: Daha Fazla Kemoterapi Pujade Lauraine E. ASCO 2012, LBA 5002
Anjiyogenez: Kompleks Proses Dudley AC. Tumor angiogenesis. 2010
FGF Ekspresyonu VEGF pathway blokajı sonrası FGF ve PDGF de kompansatuar upregulasyon. Pietras K, JCO 2005
Yeni Yaklaşımlar: Multitargeted Tedavi Oral küçük moleküller, Saf VEGF inhibitörü değiller
Nintedanib (BIBF 1120): Triple Anjiyokinaz İnhibitörü Anjiyokinaz: Anjiyogenezi promote eden tirozin reseptör kinazlar Nintedanib anjiyogenezde 3 kritik faktörü inhibe ediyor Hilberg F, Cancer Res 2008
Kemoterapiye Yanıtlı Over Ca da Nintedanib İdame-Faz II En az 2 basamak tedavi almış ve önceki tedaviye yanıt vermiş 83 hasta Bulantı, diare, transaminazlarda artış Ledermann JA, JCO 2011
AGO-OVAR-12 (LUME-Ovar 1) 1368 hasta 11/2009 da başlandı, 4/2013de tamamlandı, 7/2016 da sonuçlar bekleniyor http://clinicaltrials.gov/show/nct01015118
Platin rezistan/sensitif, 2 basamak tedavi almış Friandler M, Gynecol Oncol 2010
Platin rezistan/sensitif, 2 basamak tedavi almış Friandler M, Gynecol Oncol 2010
AGO-OVAR 16: Faz III Pazopanib Randomize, Faz III, çift kör, plasebo kontrollü http://clinicaltrials.gov/show/nct01227928
VEGF & PDGF Yolunu Hedefleyen Faz II Çalışmalar Burger RA, Gynecol Oncol 2011
Rekürren Over Ca da Cediranib Monoterapi VEGFR1,2,3 ve c-kit Median PFS: 5.2 ay 6 ayda %17 progresyonsuz Clinical Benefit Response: (CR/PR/Non PD> 17 hafta)= %30 Matulonis U, JCO 2009
ICON 6: Cediranib Platinum Sensitif Relaps Over Ca http://clinicaltrials.gov/show/nct00532194
Damar Stabilizasyonu Geudens I, Develpment 2011
Angiopoietinler Tümör Anjiyogenezinde Esansiyel Mediatörlerdir Anjiyogenezde epitelial hücre sağkalımı ve vasküler matürasyondan sorumlu bir aile Angioipoietin aksisi Ang1, Ang2 ve Tie2 transmembran reseptör tirozin kinaz içeriyor Ang1 ve Ang2 Tie2 nin ligandlarıdır Ang1: vasküler düz kas hücreleri ve perisitlerden Ang2: endotelial hücrelerden salgılanıyor Tie2 endotelial ve hematopoietik hücrelerde eksprese ediliyor Ang1 Tie2 Ang2 Augustin HG, Nat Rev Mol Cell Biol. 2009
Faz II Randomize: AMG 386 (Trebananib)+Haftalık Paclitaxel Trebananib: Rekombinant peptide-fc fusion protein (peptibody) Tie2 reseptörüne Ang1 ve Ang2 nin selektif interaksiyonunu inhibe eder Karlan BY, JCO 2012
Faz II Randomize: AMG 386 (Trebananib)+Haftalık Paclitaxel Karlan BY, JCO 2012
AMG 386 (Trebananib): Faz III Çalışmalar http://clinicaltrials.gov/show/nct01204749 http://clinicaltrials.gov/show/nct01493505
Antianjiyogenik Ajanlar Bevacizumab ile kanıtlanmış etkinlik Oral VEGFR/Multitargeted TKI ve antianjiyopoietin ajanlarla etkinlik gelecek vadediyor Bu ajanların sıralaması?/kombinasyonu? Biyomarkerlar??
PARPi-Over Ca Chemotherapy inflicts DNA damage via adducts and DNA cross-linking P ARP1 PARP1 Upregulation Base-excision repair of DNA damage P ARP1 P ARP1 PARP Inhibitor Inhibition of PARP1 Disables DNA base-excision repair Replication fork collapse Double strand DNA break BRCA1 BRCA2 CELL SURVIVAL CELL DEATH O Shaughnessy J, JCO 2009
PARP İnhibitörleri Epielial Over Ca ların %10-15 inde herediter BRCA1/2 mutasyonu (+) Faz I: Olaparib Farmakokinetik ve farmakodinamik çalışma BRCA mutasyon (+) %46 (23/50) yanıt Platinum sensitif hastalarda en fazla etki G1/2 bulantı ve halsizlik Fong PC, NEJM 2009
BRCA1/2 (+) Over Ca-Faz II Olaparib Uluslararası 12 merkez Genetik BRCA1/2 (+) Rekürren/ölçülebilir hastalık Doz: MTD 400mgX2 (n=33) 100mgX2 (n=24) Median 3 kür önceden kemoterapi (1-16) Audeh MW, Lancet 2010
BRCA1/2 (+) Over Ca-Faz II Olaparib Audeh MW, Lancet 2010
Sporadik Over Ca da Olaparib Fong PC JCO 2010 Gelmon KA, Lancet Oncol 2011
Platinum Sensitif Relaps Over Ca da İdame Olaparib Faz II çift kör randomize, plasebo kontrollü Total 265 hasta; %54 BRCA bilinmiyor %22 BRCA (+) %14 BRCA (-) Ledermann J. NEJM 2012
Platinum Sensitif Relaps Over Ca da İdame Olaparib-PFS PFS: 8.4 ay vs 4.8 ay P<0.001 Ledermann J. NEJM 2012
Platinum Sensitif Relaps Over Ca da İdame Olaparib-OS?? (İnterim) Ledermann J. NEJM 2012
Rekürren Over Ca da Tek Ajan Olaparib BRCA (+) ve (-) hastalarda etkinlik Kabul edilebilir toksisite İdamede muhtemel etki Uzun dönem toksisite? Prediktif marker? Optimal doz? Potansiyel kombinasyonlar (Bevacizumab vs)?
PARPi+KT Kombinasyon Banerjee S, Clin Cancer Res 2013
Olaparib+Paclitaxel/Carboplatin Randomize, Faz II, Platinum sensitif 162 hasta Oza AM, ASCO 2012 #5001
Olaparib+Paclitaxel/Carboplatin Oza AM, ASCO 2012 #5001
Diğer PARPi-Klinik Çalışmalar Banerjee S, Clin Cancer Res 2013
PARPi-Over Ca DNA tamir eksikliği hedefine yönelik etkin ve güvenilir tedavi Yanıtlar germ line BRCA(+) ve (-) hastalarda KT ile kombinasyon? Tek ajan idame
Over Ca da Hedefe Yönelik Ajanlar Banerjee S, CCR 2013
Diğer Yeni Ajanlar Folat metabolizması: Farletuzumab (Alfafolat reseptöre karşı) Vintafolide (PRECEDENT ve PROCEED calışmaları) PI3K/AKT yolu: Selumetinib (MEK inh.) IGF yolu: AMG 479, OSI 906 Src inhibitörleri: Saracatinib (Antianjiyogenik etki ve paclitaxel etkisini artırma) ERB ailesi: AntiERB3 MoA+Paclitaxel Hedgehog yolu: GDC 0449 Aurora A Kinaz inh: MLNB 237 Banerjee S, CCR 2013
Abagovomab Ca125 tumor asosiye antijene karşı monoklonal Ab Hem humoral hem hücresel düzeyde spesifik immün cevabı artırıyor Faz I/II çalışmalarda uzamış sağkalım MIMOSA: AGO OVAR, COGI, GINECO, GEICO Sabbatini P, JCO 2013
Abagovomab Ab3 TAA CA 125 THERAPEUTIC VACCINE Tumor cell HAMA Ab 1 Abagovomab (Ab2) Sabbatini P, JCO 2013
MIMOSA (AGO-OVAR 10) Sabbatini P, JCO 2013
MIMOSA (AGO-OVAR 10) 888 hasta Sabbatini P, JCO 2013
Over Kanseri Tedavisinde Yeni Ajanlar Antianjiyogenik ajanlar ve PARPi en fazla ümit verici ajanlar; Hasta seçimi? Biyomarkerler? Kombinasyonlar? Devam eden çok sayıda Faz I/II-III çalışmalar
TEŞEKKÜRLER