Regülatör T hücreleri ve İnsan Hastalıkları Haner Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi
İmmün-tolerans Adaptif immün yanıt etkili anti-bakteryal immünite ile antiself yanıtın dengede tutulmasına bağlıdır. Oto-immün yanıtlar, allojeneik fetus, komensal bakterilere tolerans, transplant yanıtları vb. Self e karşı tolerans vücudu immün-aracılıklı hasardan koruyan ana mekanizmadır. - Santral ve periferik tolerans Periferik tolerans oto-reaktif T hücrelerinin timüs dışına çıkabildiğini varsayar (Sakaguchi, Eur J Immunol 2007, S116)
İmmün-tolerans Mekanizmaları (Milosevic, Pediatric Rheumatology, 2008, S6)
Supresör T hücreleri - Spesifik supresör T hücreleri? -1970 lerden bu yana tartışmalı -CD8+ T hücre alt-grubu? (I-J molekülü) -Farede I-J genetik bölgesi gösterilemedi -1980 lerde sorunlar - Başka molekül bulunamadı. Moleküler mekanizma? - Klonal delesyon ve anerji - ana mekanizmalar - Sitokinlerin rolü : IL-10, TGF-b -Supresyon: Pleitropik hücrelerin ortama göre davranışı? (Sakaguchi, Eur J Immunol 2007, S116)
Otoimmün/supresör Aktivite Gösteren CD4+ T hücreleri İlk Gözlemler (Sakaguchi, Eur J Immunol, 2007, S116)
Oto-immün supresif aktiviteli T hücreleri CD25+ (IL-2R a zinciri) T hücreleri CD5 yüksek -CD45RO düşük populasyonda Periferik CD4+ T: % 5-10, CD8+: % 1 Doğumdan sonra 3. günde görülmeye başlar, 3. haftada erişkin düzeylerine çıkar. Timik involüsyona karşın yaşla sayıları artar Hem timüs, hem de CD4+CD45RO+ periferik hafıza hücrelerinden gelişebilir. (Sakaguchi, Eur J Immunol, 2007, S116)
CD25+CD4+ Regülatör T hücreleri Anerjiktir ve PKMH lerini suprese ederler Anti-CD3 monoklonal Ak varlığında proliferasyon PKMH: Periferik kan mononükleer hücreleri (Leipe, Arthritis Research Therapy, 2005, 93)
Ekzojen IL-2 Regülatör T hücre aktivitesini bloke eder (Leipe, Arthritis Research Therapy, 2005, 93)
CD25+CD4+ Regülatör T Hücre Yüzey Göstergeçleri (Marker) GITR: Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (Milosevic, Pediatric Rheumatology, 2008, S6)
Regülatör T hücre supresyon mekanizmaları Hücresel temas (cell contact) T-hücre teması GITR ve CTLA-4 üzerinden efektör hücreler ile temas CD80/86 ile ile uyarının iletilmesi Dendritikhücre teması Indoleamine 2-3-dioxygenase (IDO) aktivasyonu Triptophan düzeyinde düşme T hücre aktivasyonu azalır Çözünür Faktörler IL-10, TGFb, perforin, granzim-a (Cools, Clin Develop Immunol 2007, 891)
Regülatör T hücre supresyon mekanizmaları (Cools, Clin Develop Immunol 2007, 891)
Foxp3 ve Regülasyondaki Rolü Foxp3: X-kromozomunda bir SNP sonucu spontan otoimmünite geliştiren Scurfy farede hastalıktan sorumlu gen (2001) IPEX: (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome): klinik: poliendokrin sendrom (T1D, tirodit), IBH ve allerji Treg hücreler Foxp3 mrna eksprese ederler. (Bennett, Nat Genet 2001, 20) CD25-CD4+ hücrelere Foxp3 retroviral transfeksiyonu Treg-benzeri hücre yaratır Supresif aktivite, IL-2 salınım bozukluğu, CD25, CTLA-4 ve GITR ekspresyonu - NFAT/NFkB ve IL-2 baskılanması (Fontenot, Nat Immunol 2003, 330) (Wu, cell, 2006, 46)
Tüm T hücreleri (CD25- dahil) aktivasyon sırasında Foxp3 eksprese ederler. Anti-CD3, allojeneik, antijen-spesik uyarı vb. Çoğu Foxp3+ hücre bu özelliğini zamanla kaybeder. Foxp3 ve efektör hücre ilişkisi Bazı Foxp3+ hücreler TNFa salgılar (efektör?) Foxp3+ IL-17+ T hücreleri Periferde Foxp3+ T hücre gelişimi (induced-treg) Yüksek oto-antijen aviditeli T hücreleri (T1D) TGF-b varlığında T-reg olurlar
Regülatör T-hücre alt-grupları (Milosevic, Pediatric Rheumatology, 2008, S6)
Regülatör T-hücre alt-grupları Hücre Fenotip Mekanizma CD4+ reg Timik (nt-reg) CD4+CD25+Foxp3+ Hücresel temas Periferik (it-reg) sitokin ile (IL-10, TGFb) Tr1 CD4+CD25±Foxp3-IL-10+ IL-10 Th3 CD4+CD25±Foxp3-TGFb+ TGFb CD8+ T-reg. T-sup (Ts) CD8+CD28- Hücresel temas (CTLA-4) IL-10+CD8+ CD8+IL-10+ IL-10 (Cools, Clin Develop Immunol 2007, 891)
Naif T-hücrelerinin özelleşmesi (Cava, Autoimmunity Rev 2008, 83)
Sinovyal SıvıRegülatör T-hücreleri aktiftir GITR: Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (Van Amelsfort, Arthritis Rheum 2004; 2775)
Regülatör T-hücreleri varlığında sinovyal sıvı T-hücre sitokin salınımı baskılanır 1:0 - CD25- T + antijen-sunucu hücreler + anti-cd3 1:1 - CD25- T + antijen-sunucu hücreler + anti-cd3 + CD25+ T
CD25+CD4+ T regülatör hücrelerde IL-7 reseptörü (CD127) azalmıştır (Amelsfort, Arthritis Rheum 2007, 732)
Sinovyal dokuda Foxp3+ regülatör T-hücre sayısı azalmıştır (Behrens, Ann Rheum Dis 2007; 1151)
Anti-TNF tedavi alan hastalarda Regülatör T-hücreler IFNg ve TNFa salınımını baskılarlar (Ehrenstein, J Exp Med 2004, 277)
SLE li hasta antijen-sunucu hücreleri (ASH) Regülatör T-hücre fonksiyonlarını baskılar IFNa bağlı inhibisyon
Spondilartropatilerde Regülatör T-hücreler Periferik kanda değişiklik yok, sinovyal sıvıda artış Anti-TNF tedavi ile T-reg sayısında artma SpA larda artmış Th17 hücreler (Cao, 2003) (Pang, 2008) (Jandus, 2008)
Behçet Hastalığında Regülatör T-hücreleri (Hamzaoui, J NeuroImmunol 2007, 187)
Gebelik ve Regülatör T-hücreleri 3. trimesterde T-reg ler artar (Forger, Ann Rheum Dis 2008, 984)
Regülatör T-hücreler - Özet T-regülatör hücrelerin immün-tolerans ve oto-immün yanıtın düzenlenmesinde aktif rolleri vardır. Ancak T-reg hücrelerin tanımlanması, hücresel göstergeçleri (Foxp3) ve moleküler mekanizmaları henüz tam aydınlanmamıştır. Çoğu oto-immün ve inflamatuar hastalıkta T-reg hücreleri ya sayısal olarak azalmış ya da fonksiyonel olarak defektiftir. Özellikle anti-tnf tedavilerin T-reg hücre disfonksiyonunu düzelttiği gösterilmiştir. T-reg hücre immüno-modülasyonuna yönelik tedaviler immünoterapötik yaklaşımlarda yeni açılımlar sağlayabilir.