Otolog kök hücre nakli sonrası nüks etmiş Hodgkin lenfoma olgularında nonmiyeloablatif allogeneik nakil Doç.Dr. Mustafa ÖZTÜRK
GİRİŞ Hodgkin lenfoma iyi prognostik özellikteki vakaların %90 ı ileri evre olguların %75 inde klasik ABVD tedavisi ile kür sağlanabilir. First-line KT sonrası relaps olguların %50 sinde YDK ve OKİT sonrası uzun süreli sürvi edilebilir. Geç relapsta %70-80 Primer refrakter olgularda %20-30 (Lazarus et al, 1999) Tüm olguların %10-15 i kötü seyretmektedir ve otolog nakil sonrasında da relaps görülmektedir.
YDK ve OKİT sonrası relaps olan hastalarda salvage tedavilerle ancak kısa süreli (median 8-39 ay) sürviler elde edilebilmektedir. (Vose et al, 1992; Varterasian et al, 1995) YDK ve AlloKİT, relaps HL hastalarında 1990 lı yılların başında başlanarak günümüze kadar uygulanmaktadır. Son yıllarda yeni ilaçlarlarla faz I-II çalışmalarda (monoklonal antikor, histon deasetilaz inhibitörleri ve mtor inhibitörleri) sınırlı ve geçici bir etki sağlanmıştır.(younes et al, 2003; Dickinson et al, 2009; Johnston et al, 2010). Bu nedenle YDK ve AlloKİT küratif bir tedavi seçeneği olarak halen kullanılmaktadır.
Sıkça sorulan sorular ve cevapları GVHL etkisini destekleyen görüşler nelerdir? AlloKİT uygulanan olgularda tedaviye cevap, toksisite ve sürvi değerlendirmeleri. Hangi hasta AlloKİT den en fazla fayda görür? Kötü prognozlu olgular önceden tespit edilip AlloKİT zamanlaması daha öne çekilebilir mi?
Graft-versus-Hodgkin lenfoma etkisi gerçekten var mı? graftversus-tümör etkisi donör T ve natural killer hücreleri tarafından sürdürülmektedir. GVHL etkisinin varlığı ancak klinik gözlemlere dayanmaktadır.
Graft-versus-Hodgkin lenfoma etkisinin biyolojik temelleri Hedef antijen halen tam olarak bilinmiyor. HL olgularının yarısında EBV infeksiyonu gösterilmiştir. Bu nedenle donör T hücreleri EBV spesifik antijenleri tanıyabilir (Weiss et al, 1987; Mueller et al, 1989) EBV latent membran protein-1 (LMP-1) üzerinden NF-kappaB aktivitesini arttırarak invitro koşullarda B lenfosit transformasyonunu etkileyebilir. (Huen et al,1995)
Graft-versus-Hodgkin lenfoma etkisinin biyolojik temelleri Literatürdeki bilgilerin çoğu transplant sonrası lenfoproliferatif hastalıkla (TSLPH) ilgili gözlemlerden kaynaklanmaktadır. Allo transplantasyon sonrası EBV reaktivasyonu. TSLPH %1 oranında görülmektedir. Ancak T hücre deplesyonu uygulanan transplantlarda sıklığı çok daha fazladır. (Ocheni et al,2008) TSLPH DLİ sonrası tamamen iyileşebilir, veya preemptif DLİ tedavileriyle hastalık görülme sıklığı azalabilir. (DiNardo & Tsai, 2010) Otolog EBV-spesifik sitotoksik T hücre infüzyon tedavileri HL tedavisinde kullanılmıştır. (Rooney et al, 1998).
Graft-versus-Hodgkin lenfoma etkisinin biyolojik temelleri- mikroçevre HL hücreleri malign olmayan hücreler tarafından çevrelenmiştir. Bu immün sistemden kaçışın bir açıklaması olabilir. Koenecke et al, 2008 Diepstra 2008 yılında HL olgularının yarısının HLA-G eksprese ettikleri Bunun HLA class I molekül kaybına neden olduğu Bu sayede sitotoksisitenin inhibe edilerek tümör hücrelerinin ölümden korunduğunu vurgulamıştır.
Graft-versus-Hodgkin lenfoma etkisinin biyolojik temelleri- mikroçevre Marshall ve ark. 2004 te HL olgularında Reed- Stenberg hücrelerinin regülatuar T hücreleri tarafından sarılarak immünsüpressif bir mikroçevre oluşturulduğu ve bu sayede tümör hücrelerinin immün sistemden kaçtığını vurgulamıştır. IL-10 nötralizasyonu Hücre-hücre etkileşiminin engellenmesi Anti sitotoksik T lenfosit associated antijen 4 blokajı
Graft-versus-Hodgkin lenfoma etkisinin biyolojik temelleri- mikroçevre Diğer taraftan HL nın FOXP3-pozitif hücrelerle çevrili olması toplam survi ve hastalıksız surviyi olumlu yönde etkilediği gösterilmiş. (Tzankov et al, 2008). Steidl ve ark. 2010 da HL lı olgularda tümör dokusunun etrafındaki makrofajların sayısının artmasının kötü prognozla ilişkili olduğunu göstermiştir. Regülatuar T hücreleri HL seyrinde önemli bir rol oynamaktadır. Bütün bu nedenlerle AlloKİT tümör mikroçevresini değiştirebilecek yeğane yöntem olarak görüldüğünden GVHL etkisinden faydanılabilir.
Graft-versus-Hodgkin lenfoma etkisinin göstergeleri- DLİ GVHL etkisinin en önemli delilleri DLİ veya GVHD klinik gözlemlerine dayanmaktadır. Peggs ve arkadaşları 2005: Campath destekli RIC AlloKİT uygulanan 16 hastaya transplant sonrası DLİ %56 herhangi bir cevap Sadece DLİ uygulanan 5 hastada (%31) CR
Graft-versus-Hodgkin lenfoma etkisinin göstergeleri- GVHD EBMT verileri: 168 HL AlloKİT hastası retrospektif değerlendirme Kronik GVHD gelişenlerde daha düşük relaps riski (P < 0,05) (Sureda ve ark, 2008). Daha iyi PFS, non relaps mortalite farklı değil. GITMO (Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo) Retrospektif çalışma kronik GVHD gelişenlerde daha iyi OS ve PFS (Sarina ve ark, 2010).
Graft-versus-Hodgkin lenfoma etkisinin göstergeleri- karşı görüş Diğer taraftan GVHL etkisi olmadığını gösteren çalışmalar da var GVHD ve hastalık kontrolü arasında korelasyon kurulamamış Anderson ve ark, 1993 Gajewski ve ark, 1996 Anderlini ve ark, 2008
YDK ve Otolog KİT sonrası nükste Konvansiyonel KT mi, RİC AlloKİT mi?
Sarina ve ark, 2010 RIC allokit uygulanan olgular, retrospektif değerlendirme 2-yıllık TS (% 66 vs. %42 ve PFS (%39,3 vs. %14,2) (donöru olan grup vs konvansiyonel grup)
Retrospektif bir çalışmada (72 hasta) otolog nakil sonrası nüks etmiş olgularda RIC allokit in konvansiyonel kurtarma tedavilerinden üstün olduğu gösterildi.
EBMT çalışması- Martinez ve ark, 2010 RIC allokit vs konvansiyonel td Retrospektif değerlendirme Sürvi (4-yıllık TS % 48 vs. %32)
YDK ve Otolog KİT sonrası nükste Myeloablatif AlloKİT mi, RİC AlloKİT mi?
EBMT çalışması (Sureda et al, 2008). HL lı myeloablatif (n = 79) ve RIC (n = 89) allokit olgusu, retrospektif değerlendirme Myeloablatif allokit NRM: 3.ayda %28, 1.yılda %46 5 yıllık TS %22 RIC AlloKİT 3 aylık ve 1 yıllık TRM %15 ve %23 5 yıllık TS %28 (P = 0,003)
RİC- Hangi hazırlama rejimini verelim?
İdeal hazırlama rejimi tam olarak bilinemiyor Toksisiteyi ve NRM yi düşük tutacak rejimler tercih edilmeli. Transplant öcesi CR elde etmiş olmak son derece önemli NRM yi tayin etmek için hematopoietic cell transplantation comorbidity index (HCT-CI) Sorror ve ark (2005)
İdeal hazırlama rejimi tam olarak bilinemiyor Fludarabine tabanlı rejimler (Flud+melfelan) emniyetli ve etkili bulunmuş. Peggs ve arkadaşları Campath+siklosporin vs Mtx+siklosporin GVHD proflaksisinde daha etkili bulunmuş. Campath+ RIC i invivo T-cell deplesyonu için kullamışlar. Tümör hücreleri etrafındaki inflamatuar hücrelerin deplesyonu ile mikroçevre değişikliği Hangi RIC? (EBMT 2013) Prospektif randomize çalışma yok. 40 değişik hazırlama rejimi var. 3 prospektif çalışma var. RİC kullanımına bağlı olarak TRM düşüyor, ancak toplam sağ kalım hem MAC hem de RİC rejimlerinde %25 ler düzeyinde
RIC AlloKİT çalışma sonuçları
HL da allokit gelecekte neler yapılabilir? 1. hat Kt sonrası <12 ay vs >12 ay relapslarda daha kötü sürvi (Josting et al, 2002, 2005) Alman çalışma grubu bunlara ilave olarak anemi ve evre III/IV hastalığı da klinik bulgu olarak kullanarak bir skorlama geliştirmiştir. 4 yıllık toplam sağ kalım Skor >3 %27, skor=0 da %83 Double otokit Tandem OtoKİT sonrası 2-3 ay sonrası RİC-AlloKİT Todisco ve ark 2010 35 hasta, HLA identik ikizi olan, %75 primer refrakter 48 aylık NRM %8.6, 3 yıllık TS %76 ve PFS %41.
HL da allokit gelecekte neler yapılabilir? SFGM-GELA-GOELAM prospektif protokol, yüksek riskli refrakter HL Double oto vs tandem oto-allokit
HL da allokit gelecekte neler yapılabilir? Histone deasetilaz inhibitörleri, mtor inhibitörleri ve monoklonal antikorlar (Carlo-Stella et al, 2008; Dickinson et al, 2009; Fanale et al, 2009; Engert et al, 2010; Johnston et al, 2010) Tm hücre kemorezistansı (HDAİ ITF2357) ORR %30, %12 CR Brentuximab vodetin (SGN-35) ORR %46, CR %29 Fanale et al, 2009
HL da allokit gelecekte neler yapılabilir? PET PET BT: 2 kür front-line tedavi veya salvage tedavi sonrası PET cevabına göre yüksek riskli olgular daha erken dönemlerde intensif tedavilere yönlendirilebilir. (Gallamini et al, 2007; Schot et al, 2007; Castagna et al, 2009b) 2 yıllık PFS PET+ olgularda %12,5; PET negatif olgularda %95 (p<0.0001) Otolog nakil öncesi PFS PET+ olgularda %20-30; PET negatif olgularda %70 (Jabbour et al, 2007; Dodero et al, 2010; Moskowitz et al, 2010).
SONUÇ RİC AlloKİT relaps/refrakter HL olguları için uygun bir seçenektir. %20-30 uzun süreli sürvi elde etmek mümkün. Yeni tedavi ajanları RİC AlloKİT öncesi CR elde edilebilmesi için kombine edilerek kullanılmalı. RİC AlloKİT sonrası relaps riski halen yüksek oranlarda görüldüğü için idame tedaviler veya immünolojik tedavi yöntemleri prospektif çalışmalarda değerlendirilmelidir.
Dikkatiniz için teşekkür ederim