Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde İmmünoterapide Gelişmeler Dr. Özden Altundağ Başkent Üniversitesi Medikal Onkoloji 2. Akciğer Kanserleri Tedavisinde Yenilikler Sempozyumu 05/03/2016, Ankara
ECOG 1594-OS Paclitaxel/cisplatin 303 7.8 ay Gemcitabine/cisplatin 301 8.1 ay Docetaxel/cisplatin 304 7.4 ay Paclitaxel/carboplatin 299 8.2 ay Schiller JH, NEJM 2002
AKCİĞER KANSERİ Reck M, Lancet 2013
Akciğer Kanseri Tedavisi Reck M, Lancet 2013
Akciğer Kanserinde İmmünoterapi Büyük Umut?
Akciğer Kanserinde İmmünoterapötik Stratejiler Mallman I. Nature 2011
NSCLCde İmmünoterapötik Stratejiler Mostafa AA. Frontiers in Oncol 2014
NSCLCde İmmünoterapötik Stratejiler Mostafa AA. Frontiers in Oncol 2014
NSCLCde İmmünoterapötik Stratejiler Mostafa AA. Frontiers in Oncol 2014
NSCLCde İmmünoterapötik Stratejiler Mostafa AA. Frontiers in Oncol 2014
NSCLC- Tümör Antijenini Hedefleyen Aşılar Malign hücreler üzerinde benzersiz antijenler eksprese ediliyor Antijenik kabiliyeti artırarak immün stimulasyonu artırmaya yönelik efektif adjuvanlar: Peptid antijenler: Aşıların komponentleri olarak zayıf immün yanıt oluştururlar ve antijenik kabiliyeti artırmak için genellikle adjuvanlara ihtiyaç duyarlar Adjuvanlar ayrıca antijen sunulmasında da rol oynarlar O Hagan DT. Nat Rev Drug Discov. 2003 Koff WC. Science 2013
Faz III Akciğer Kanseri Aşı Çalışmaları Tecemotide (Stimuvax) Mitchell P, Ann Oncol 2015 Pujol JL. JTO 2015
START: Çalışma Dizaynı Randomize 2:1; Evre, kemoradyoterapiye yanıt, konkomitant ya da ardışık kemort, jeografik bölge Unrezektabl Evre IIIA/B NSCLC (Kemoradyoterapi sonrası progresyon göstermeyenler) (N = 1239) Tecemotide 806 µg SC haftalık 8 hafta, sonrasında 6 haftada bir+ BSC (n = 829) Plasebo + BSC (n = 410) PD Mitchell P, Ann Oncol 2015
START: Primer Endpoint: OS Mitchell P, Ann Oncol 2015
START: Overall Survival- Konkomitant Kemoradyoterapi %65 hasta Konkomitant Mitchell P, Ann Oncol 2015
MAGE-A3 Tümör Tipi MAGE-A3 Ekspresyonu Akciğer Ca %35 Mesane %41 Özofagus %46 Karaciğer %48 Mide %48 H&N %49 MM %60 Melanoma %65 Normal hücreler %0 Forde PM. Oncologist 2013
Faz II NSCLC: MAGE-A3 Faz II, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Vansteenkiste J. JCO 2013
Faz II NSCLC: MAGE-A3 DFI Feasible, minimal toxicity Vansteenkiste J. JCO 2013
Faz II NSCLC: MAGE-A3 DFI Feasible, minimal toxicity Cerrahi sonrası %27 relatif risk azalması Vansteenkiste J. JCO 2013
Faz III NSCLC: MAGE-A3 MAGRIT Çalışması N=2272 Rand: 2:1 Pujol JL JTO 2015
Faz III NSCLC: MAGE-A3 MAGRIT Çalışması MAGE-A3 proteini: 13500 hasta taranmış 4210 hasta (1/3) MAGE-A3 proteini (+) 2272 hasta 2:1 randomizasyon Çok iyi tolerans Genel populasyonda DFS plasebo ile aynı KT almayan grupta da DFS farkı yok 4/2014de erken sonlandırıldı Pujol JL JTO 2015
Faz III Akciğer Kanseri Aşı Çalışmaları Lucanix Forde PM. Oncologist 2013 lyengar P. Cancer J 2013 Bazhenova L. ASCO 2014 #8056
Alfonso S. CCR 2014
Alfonso S. CCR 2014
http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=715709&version=healthprofessional
Akcğer Kanserinde Aşılar Sonuçlar Tamamlanmış Faz III çalışmalar: L-BLP-25, MAGE-A3, Belagenpumatucel-L aşıları Racotumomab
Akcğer Kanserinde Aşılar Sonuçlar Tamamlanmış Faz III çalışmalar: L-BLP-25, MAGE-A3, Belagenpumatucel-L aşıları Racotumomab??? EGF ve TG4010 çalışmaları devam ediyor
Akciğer Kanserinde İmmünoterapötik Stratejiler Mallman I. Nature 2011
Akciğer Kanserinde İmmünoterapötik Stratejiler Mallman I. Nature 2011
İmmünregülatuar Ab Tedavisi İçin T Hücre Hedefleri Mellman I. Nature 2011
İleri Evre NSCLC de İmmün Checkpoint İnhibitörler Klinik Çalışmalar
İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Faz 2 Çalışma *Ipilimumab 3 haftada bir IV 18 hafta; Uygun hastalara (en az SD) 12 haftada bir İpilimumab ya da plasebo Lynch T. JCO 2012
İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Faz 2 Çalışma *Ipilimumab 3 haftada bir IV 18 hafta; Uygun hastalara (en az SD) 12 haftada bir İpilimumab ya da plasebo Lynch T. JCO 2012
İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Faz 2 Çalışma Lynch T. JCO 2012
İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar Lynch T. JCO 2012
İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar Lynch T. JCO 2012
İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar Lynch T. JCO 2012
İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar *2 hastada TRAE e bağlı ölüm: 1 kontrol kolu; 1 konkomitant kol Lynch T. JCO 2012
İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar-OS Lynch T. JCO 2012
İleri Evre NSCLC Ipilimumab+Kemoterapi Sonuçlar-OS Lynch T. JCO 2012
NSCLC de PD-1 ve PD-L1 Antikorlar
Anti-PD1 ve Anti-PD-L1 Monoterapi Heavily Pretreated İleri Evre NSCLC Faz 1 Çalışmalarda Etkinlik Atezolizumab Durvalumab a.brahmer JR. JCO 201 b. Garon EB. ASCO 2014 c. Horn L. JTO 2013 d.brahmer J ASCO 2014
Anti-PD1 ve Anti-PD-L1 Monoterapi Heavily Pretreated İleri Evre NSCLC Histolojik Subgrup Analiz Nivolumab Faz I **Tedaviye yanıt veren hastalarda uzun süreli yanıtlar Brahmer JL. JTO 2013
Nivolumab Faz II- CheckMate 063 %63 hasta 3 basamak kemoterapi %61 i kemorefrakter Rizvi NA. Lancet Oncol 2015
Nivolumab Faz II CheckMate 063 ORR (Primer endpoint): %17 (8 PR) %63 hasta 3 basamak %61 i kemorefrakter Median OS: 8 ay 1 yıl %41 Rizvi NA. Lancet Oncol 2015
CheckMate 063 Nivolumab Faz II Tedavi İlişkili Yan Etki-Başlama Zamanı (Tüm gradeler) Rizvi NA. Lancet Oncol 2015
Faz III-CheckMate 017 Brahmer J. NEJM 2015
Faz III-CheckMate 017 OS Brahmer J. NEJM 2015
Faz III-CheckMate 017 PFS Brahmer J. NEJM 2015
Faz III-CheckMate 017 Yanıt Özellikleri Spiegel D. ASCO 2015 Brahmer J. NEJM 2015
Faz III-CheckMate 017 PD-L1 Ekspresyonuna göre PFS ve OS Brahmer J. NEJM 2015
Faz III-CheckMate 017 OS-18 ay Gralla RJ. WCLC 2015
Faz III-CheckMate 017 Tedavi ile İlişkili Yan Etkiler Brahmer J. NEJM 2015
Faz III-CheckMate 017 Tedavi ile İlişkili Seçilmiş Yan Etkiler Brahmer J. NEJM 2015
CheckMate 017 Nivolumab, daha önce tedavi almış ileri evre skuamöz hücreli akciğer kanserinde sağkalım avantajı gösteren ilk PD-1 inhibitörü: %41 ölüm riskinde azalma (p=0.00025) 1 yıl OS: %42 vs %24 18 ay OS: %28 vs %13 mos: 9.2 vs 6 ay Nivolumabla sekonder endpointler de karşılanmış: ORR: %20 vs %9 (p=0.0083) 1 yıl PFS: %21 vs %6.4 (p=0.0004) Yan etkiler nivolumabla daha az 4 Mart 2015 de metastatik daha önceden platin içeren KT almış skuamöz hücreli hastalarda FDA onayı Brahmer J. NEJM 2015
CheckMate 057 PD-L1 ekspresyonu: Dako/BMS IHC assay Borghaei H. NEJM 2015
CheckMate 057 OS Borghaei H. NEJM 2015
CheckMate 057 OS-Subgruplar Borghaei H. NEJM 2015
CheckMate 057 PD-L1 Ekspresyonuna Göre OS Borghaei H. NEJM 2015
CheckMate 057 PD-L1 Ekspresyonuna Göre OS Borghaei H. NEJM 2015
CheckMate 057 PD-L1 Ekspresyonu OS/PFS Borghaei H. NEJM 2015
CheckMate 057 Tedavi ile ilişkili yan etkiler Borghaei H. NEJM 2015
Faz III-CheckMate 057 Nivolumab daha önceden tedavi almış nonskuamöz hücreli akciğer Ca da Docetaxele karşı OS avantajı gösteren ilk PD-1 inhibitörü Belirgin ORR avantajı PD-L1 ekspresyonu yanı için prediktif Median OS, PD-L1 ekspresyonu olanlarda 2 kat daha fazla PD-L1 ekspresyonu olmayanlarda OS farkı yok PD-L1 ekspresyonu varlığında ORR 3 kat artmış Yan etkiler Nivolumabla daha az CheckMate 057: İleri evre NSCLCde 2. basamak Docetaxele göre OS avantajı gösteren 2. Faz III çalışma FDA onayı: 9 Ekim 2015 (Ayrıca PD-L1 IHC 28-8 pharmdx test onayı: PD-L1 protein ekspresyonu) Borghaei H. NEJM 2015
KEYNOTE-001 Pembrolizumab Daha Önceden Tedavi alan Kohort n=449 Garon EB. NEJM 2015
KEYNOTE-001 Pembrolizumab 1. Basamak Faz I * İlk 11 hasta 2mg/kg Q3W ve 18mg/kg Q3W randomizasyonu (amendment 2007) Rizvi NA. ASCO 2015 #8007 Garon EB. NEJM 2015
KEYNOTE-001 Pembrolizumab Faz I Antitümör Aktivite Interim median PFS: 27 hafta (RECIST 1.1)-central review 37 hafta (irrc)-investigator review Rizvi NA. ASCO 2015 #8007 Garon EB. NEJM 2015
KEYNOTE-001 RR Garon EB. NEJM 2015
KEYNOTE-001 PFS Garon EB. NEJM 2015
KEYNOTE-001 OS Garon EB. NEJM 2015
KEYNOTE 001 Yanıt Zamanı ve Süresi Garon EB. ESMO 2014 LBA#43 Garon EB. NEJM 2015
KEYNOTE 010 Herbst RS. Lancet 2015
KEYNOTE 010-OS PD-L1 >%50 ve Tüm Hastalar Herbst RS. Lancet 2015
KEYNOTE 010-RR Herbst RS. Lancet 2015
Pembrolizumab FDA Onayı 2 Ekim 2015 http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm465444.htm
Pembrolizumab Aktivitesi Garon EB. Ann Oncol 2014
Sigara ve PD-1 Tedavisi Yanıtı
KEYNOTE-001 Pembrolizumab Sigara-OS Hellman MD. WCLC 2015 Mini Oral 03.05
High Mutatitonal Burden Pembrolizumab Yanıtı Mutation load ölçümü günlük pratikte uygun değil Etkinlik aynı zamanda sigara içenlerdeki moleküler imza ile korele Rizvi NA. Science 2015
Farklı Tümörlerde Somatik Mutasyon Farklılıkları Yüksek somatik mutasyonlar akciğer kanserinde artmış immünojeniteye yol açmış olabilir. Lawrance MS. Nature 2013
POPLAR Çalışması Spira AI. ASCO 2015
POPLAR TC ve IC de PD-L1 Ekspresyonu potansiyel biyomarker olabilir TC ve IC de PD-L1 ekspresyonu ölçümü için SP142 IHC sensitif ve spesifik Farklı TC ve IC subpopülasyonları için 4 cutoff (Gettinger ASCO 2015) TC ve IC de PD-L1 ekspresyonu yanıtta bağımsız prediktif faktör (Spigel ASCO 2015) Spigel D. ASCO 2015 Spira AI. ASCO 2015
POPLAR Randomize Faz II SpiraAI. ASCO 2015
POPLAR Randomize Faz II PD-L1 Expression Subgroups Interim OS SpiraAI. ASCO 2015
POPLAR Randomize Faz II ITT-Interim OS SpiraAI. ASCO 2015
POPLAR Randomize Faz II OS, PFS, ORR SpiraAI. ASCO 2015
POPLAR- Yan Etkiler İmmün-mediated yan etkiler: AST artışı (%4), ALT artışı (%4) Pnömonit (%2) Kolit (%1) Hepatit (%1) SpiraAI. ASCO 2015
PD-L1 Prediktif Peters S. WCLC 2015 Oral Discussion
PD-L1 Değerlendirmesindeki Kısıtlılıklar Tümör heterojenitesi Tümör temini Taze ve arşiv örnekleri PD-L1 ekspresyonu Çeşitli histolojik subtipler ve genomic farklılıklar İntratümör heterojenite Kısıtlı tümör örneği Tümör mikroçevresi seçimi Parafin blokların yaşı: Epitopların ve DNA nın degradasyonu Yaş, cinsiyet, histoloji Tedavi sonrası değişim Li T. JCO 2013 Thomas A. Ann Oncol 2013 Gerlinger M. NEJM 2012
Dual Checkpoint İnhibisyonu Ito F. Surg Oncol Clin N Am 2013
CHECKMATE 012 Ipilimumab+Nivolumab Rizvi N. WCLC 2015
CHECKMATE 012 Ipilimumab+Nivolumab Rizvi N. WCLC 2015
CHECKMATE 012 Ipilimumab+Nivolumab Rizvi N. WCLC 2015
Durvalumab+Tremelimumab Antonia SJ, ASCO 2015 #3014
KEYNOTE-021 Patnaik A, ASCO 2015 #8011
KEYNOTE-021 Patnaik A, ASCO 2015 #8011
Kombinasyon İmmünoterapi Toksisite!!! Hangi hastanın gerçekten kombinasyon tedavisine uygun olduğunun iyi seçilmesi Klinik çalışmalar devam ediyor Biyomarker?? PD-L1 (-) grupta 1. basamakta kullanım uygun olabilir
İleri Evre NSCLC İmmunoterapi ile Kombinasyon Tedavileri Kemoterapi Faz 2: Ipilimumab+KT (PC) Faz 1: Nivolumab+KT (1. basamak) ORR: %33-%47 (Histolojiye göre 4 grup) TRAEs :%40; Çoğu grade 3/4» pnömonit (%7);» halsizlik (%5); ABY (%5) Lynch T. JCO 2012 Antonia SJ. ASCO 2014 #8113
İleri Evre NSCLC İmmunoterapi ile Kombinasyon Tedavileri Targeted tedavi (interim sonuçlar) Faz 1: nivolumab+erlotinib (Kemonaive n=21 EGFR mut (+) (Bazıları EGFR inhibitör altında progresyon) ORR = %19 ORR (EGFR targeted tedavisine yanıtsız hastalarda )=%15; SD=%45 TRAEs in %100; Gr 3/4 TRAEs 4 hastada; artmış AST (n=2), artmış ALT (n=1); Kilo kaybı ve diare (n=1) Rizvi NA. ASCO 2014 #8022
Devam Eden Faz III Çalışmalar
TÜM DÜNYADA DEVAM EDEN 30 KLİNİK ÇALIŞMADA 7000-10000 AKCİĞER KANSERLİ HASTA
NSCLCde İmmün Checkpoint İnhibitörleri Çalışmaları
Devam Eden Çalışmalar- Başkent Üniversitesi KEYNOTE 042: Pembrolizumab A Randomised, Open Label, Phase III Study of Overall Survival Comparing Pembrolizumab vs Platinum Based Chemotherapy in Treatment Naive Subjects with PD-L1 (+) Advanced or Metastatic NSCLC Multicenter, International 1:1 randomization #1240
Devam Eden Çalışmalar- Başkent Üniversitesi PACIFIC TRIAL: Durvalumab
Devam Eden Çalışmalar- Başkent Üniversitesi JAVELIN LUNG 200: Avelumab
Devam Eden Çalışmalar- Başkent Üniversitesi Çok merkezli uluslararası Metastatik akciğer Ca Parafin kesitlerde PD-L1 (DAKO) Klinik korelasyonu ve sağkalım analizleri
Akciğer Kanserinde Konvansiyonel Ajanlarla da İmmünmodülatör Etki Champiat S. JTO 2014
Yeni Yol Haritası Chen DS. Immunity 2013
İmmünoonkolojide Hipotetik Hedef Ribas A. Clin Can Res 2012
TEŞEKKÜRLER