ADÖLESAN LENFOMALAR Prof.Dr.Volkan Hazar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı Pediatrik Kök Hücre Transplantasyon Ünitesi
Pediatrik Tümör Kayıtları 7443 olgu (2002-2006 periyodu) Yumuşak doku 1 Sempatik Sinir Sistemi Santral Sinir Sistemi Lenfoma 0 10 20 30 % Lösemi T.Kutluk, A.Yeşilipek. TPOG ve TPHD adına
Adölesan Kanser Dağılımı 1 Yumuşak doku Kemik Lösemi Germ hücreli MSS Epiteliyal Lenfoma 0 20 40 60 İnsidans/ 1 000 000 Stiller CA, et al. 1 Germ hücreli Epiteliyal Yumuşak doku MSS Kemik Lösemi Lenfoma Eur J Cancer 2006; 42: 2006-18 0 10 20 30 Kayıtlı tümörlerin % T.Kutluk, A.Yeşilipek. TPOG ve TPHD adına
ADÖLESAN LENFOMALAR Yıllara göre insidans /1 000 000 Yıllara göre lenfoma dağılımı 0-14 yaş Olgular 15-19 yaş 1978-1982 1983-1987 1988-1992 1993-1997 1978-1982 1983-1987 1988-1992 1993-1997 HL IIa NHL IIb IIc IId 5 ABD 23 SEER 5 1975-2001 29 15-19 5 yaş insidans 27 536/ 1 000 00033 8 ABD 11 SEER 8 1975-2001 12 15-19 9 yaş insidans 15 913/ 1 000 00015 Clavel J, et al. /Izarzugaza MI, et al. Eur J Cancer 2006; 42: 2037-49/2050-63
ADÖLESAN LENFOMALAR Coğrafi dağılım insidansı/1 000 000 Avrupa İngiliz Adaları Doğu Kuzey Güney Batı Tümör Lenfoma HL E/K 1.2 1.0 insidans 46 30 insidans Beyaz insidans Rusya Danimarka insidans İrlanda Estonya Finlandiya İngiltere 41 Macaristan 38 İzlanda 48 Slovakya Norveç 26 28 32 insidans Türkiye Fransa insidans İtalya Almanya Malta 52 Hollanda 42 Slovenya İsviçre İspanya 32 28 NHL 2.0 11 9 8 9 15 11 Burkitt 6.5 1 1 1 0.5 2 2 Diğer 3.5 0.2 0.4 0.2 0.2 0.2 0.2 Sınıf. ø 1.2 3 5 1 6 3 1 Stiller CA, et al. Eur J Cancer 2006; 42: 2006-18
ADÖLESAN LENFOMALAR 5 yıllık sağkalım hızları (Avrupa 1988-1997/ABD 1985-1999) ICCC Avrupa ABD Grup / Alt grup 0-14 yaş 15-19 yaş 0-14 yaş 15-19 yaş I.Lösemiler 73 44 74 48 Ia.ALL 79 50 82 55 Ib.ANLL 49 35 41 41 II.Lenfomalar 84 81 83 86 IIa.HL 93 89 94 92 IIb, c, e. NHL 77 66 77 71 Desandes E. Cancer Treat Rev 2007
ADÖLESAN LENFOMALAR 5 yıllık sağkalım hızları (Coğrafi dağılım) (Avrupa 1988-1997/ABD 1985-1999) Tümör 5 yıllık sağkalım hızı (%) Avrupa ABD İngiliz Adaları Doğu Kuzey Güney Batı Lenfomalar 82 69 83 83 82 86 HL 90 83 89 91 92 92 NHL 67 37 71 68 55 71 Desandes E. Cancer Treat Rev 2007
ADÖLESAN HL Yaş Çocuk <16 yaş Adölesan 16-19 yaş Erişkin 20 yaş Epidemiyoloji Epidemiyolojik faktör Histoloji Erken evre, NS Gelişmiş ülke İleri evre, MC/LD Gelişmekte olan ülke NS %45 MC %35 Erken evre, NS Gelişmiş ülke İleri evre, MC/LD Gelişmekte olan ülke NS %80 MC %10-20 NS pik 20-24 yaş, zamanla LD >45 yaş Herbertson R, Hancock BW. Cancer Treat Rev 2005; 31: 339-60
ADÖLESAN HL Yaş Çocuk <16 yaş Adölesan 16-19 yaş Erişkin 20 yaş Epidemiyoloji Epidemiyolojik faktör EBV pozitifliği EBV pozitifliği Gelişmiş ve gelişmekte olan ülke MC EBV-genom pozitifliği NS Gelişmiş ülkelerde EBV pozitifliği Genç erişkin EBV pozitifliği >50 yaş çoğu EBV pozitif Herbertson R, Hancock BW. Cancer Treat Rev 2005; 31: 339-60
Yaş ADÖLESAN HL Epidemiyoloji Epidemiyolojik faktör Cinsiyet Coğrafya Çocuk <16 yaş Adölesan 16-19 yaş Erişkin 20 yaş E:K Avr. ABD 2:1 Asya 3.5:1 E:K 1:1 20-24 yaş, NS Diğer yaşlar Gelişmekte olan ülkelerde küçük çocuklarda insidans Gelişmiş ülkelerde insidans Gelişmiş ülkelerde insidans piki Gelişmiş ülkelerde yaşlı erişkinlerde ikinci insidans piki Herbertson R, Hancock BW. Cancer Treat Rev 2005; 31: 339-60
Yaş Çocuk <16 yaş Adölesan 16-19 yaş Erişkin 20 yaş ADÖLESAN HL Epidemiyoloji Epidemiyolojik faktör Sosyoekonomik durum (SED) SED aile üyesi <10y. HL insidans SED HL insidans SED ve eğitim seviyesi HL insidans x2 Herbertson R, Hancock BW. Cancer Treat Rev 2005; 31: 339-60
ADÖLESAN HL Epidemiyoloji Hacettepe, 1999 Ankara Tıp, 1999 SUÇH, 1997 Ege, 2001 210 olgu 175 olgu 82 olgu 58 olgu MC %70 NS %7 %37 ileri evre 0-4 yaş %18 15-18 yaş %5 MC %61 NS %17 %65 ileri evre 0-5 yaş %30 11-16 yaş %25 MC %56 %54 ileri evre MC %45 NS %35 %53 ileri evre 0-5 yaş %10 14-18 yaş %17 Büyükpamukçu, et al. PHO 1999; 16: 119-29 TÜRKİYE VERİLERİ PEDİATRİK TÜMÖR KAYITLARI, 2002-2006 PERİYODU, 262 OLGU HL EBV 0-4 yaş %17 MC MC %45 %56 NS %6 %94 ü EBV+ 15-19 Çavdar, yaş et %14 al. NS MC %42%36 Ertem, NS et al. %58 MPO 1999; 32: 18-24 PHO 1997; 14: 359-66 %87 inde LMP 1 protein + T.Kutluk, A.Yeşilipek. TPOG ve TPHD adına
ADÖLESAN HL Tedavi İyi prognoz-düşük risk minimal toksisite Yüksek tedavi başarısızlığı daha agresif yaklaşım
Prognostik skorlama 4695 hasta (%28 i 15-24 yaş) salb < 4 gr/dl Bu Hb prognostik < 10.5 gr/dl skorlama tamamen Erkek cinsiyet 45 yaş ADÖLESAN HL Risk Gruplarını belirleme adölesan yaş grubunda olan bir hasta grubuna henüz Evre IV (Ann Arbor evrelemesi) uygulanmamıştır Lökositoz > 15 000/mm 3 Lenfositopeni < 600/mm 3, BK nin %8 inden az olması veya her ikisi birden Hasenclever D, Diehl V. N Engl J Med 1998; 339: 1506-14
ADÖLESAN HL Risk Faktörleri Merkez Hasta sayısı (Çalışma süresi) Tedavi Sonucu Prognostik Faktör DAL-HD-90 578 5 yıllık EFS Histoloji NS (Schellong 1996) (1990-1995) %91 Grad 2 B yakınmal. (%24 ü 15-18 yaş) Yaş risk faktörü değil Stanford, Dana Farber & St.Jude Consortium (Smith 2003) 328 (1990-2000) (%48 i >14 yaş, a:2-20yaş) <14 yaş vs 14 yaş a.d. 5 yıllık DFS %83 Erkek cinsiyet Evre IIB, IIIB ve IV Mediast. bulky hast. BK>13.5x10 3 /mm 3 Hb<11.5g/dL
Risk grupları Düşük riskli hastalık Orta riskli hastalık ADÖLESAN HL Risk Gruplarına göre Tedavi Yüksek riskli hastalık Lokalize has. (E I-II) Bulky hast ø B yakınmaları ø E I-II (Olumsuz faktörlerden en az birine sahip) E IIIA E IIIB E IV Diehl V et al. Lancet Oncol 2004; 5: 19-26
ADÖLESAN HL Risk Gruplarına göre Tedavi Düşük riskli hastalık (kombine ted. vs RT) Kombine tedavide EFS belirgin yüksek, OAS aynı RT Relaps Sistemik yan etki KT+RT Relaps Sistemik yan etki Sadece RT E I-II PFS %40 OAS aynı ~ %90 Kombine tedavi E I-II RFS %90 4 randomize, kontrollü çalışma, adölesan hasta içeriyor, hasta sayısı Louw G, Pinkerton CR. Cochrane Database Sys Rev 2002; 3: CD002035
ADÖLESAN HL Risk Gruplarına göre Tedavi Kombine tedavide kullanılan KT rejimleri MOPP ABVD CVPP (CCNU, VBL, Pro. Pred.) ChlVPP (Chlo., VBL, Pro., Pred.) VBVP (VP.16, Bleo., VBL, Pred.) MOPP/ABV(D) VAMP (VBL, Doxo., Mtx., Pred.) VEEP (VCR, VP.16, Epi., Pred.) OPPA (VCR, Pro.,Pred., Doxo) OEPA (VCR, VP.16, Pred., Doxo.)
Adölesan HL Tedavisi Düşük Risk Kombine Tedavi Sonuçları Grup/ Merkez Evre KT RT DFS, EFS, PFS % OAS % Stanford, St.Jude, Boston (Hudson, 2004) I II 3VAMP/3COP 3VAMP/3COP 15-25.5 IF 15-25.5 IF 100 78 veri veri DAL-HD 95 (Dorffel, 2003) I-IIA 2OPPA/OEPA 20-35 IF 94 veri US CCG (Nachman, 2002) I-IIA* 4COPP/ABV 21 IF 97 100 (%40 adölesan)
Adölesan HL Tedavisi Düşük Risk Kombine Tedavi Sonuçları Grup/ Merkez Evre KT RT DFS, EFS, PFS % OAS % SFOP I-II 4VBVP, GR 20 IF 91 97.5 (Landman-Parker 2000) 4VBVP+1-2 OPPA, PR 20 IF 78 Royal Marsden I-III 8VEEP 30-35 IF 82 93 (Shankar, 1998) SFOP (Oberlin, 1992) I-IIA I-IIA IB-IIB 4ABVD 2MOPP/2ABVD 3MOPP/3ABVD 20-40 IF 20-40 IF 20-40 EF 90 87 92
Adölesan HL Tedavisi Düşük Risk Sadece KT Sonuçları Grup/ Merkez Hasta sayısı Evre KT DFS, EFS, PFS % OAS % GPOH-HD 95 113 I-IIA 2OPPA/OEPA 97 (Dorffel, 2003) US CCG 106 I, II* 4COPP/ABV 91 100 (Nachman, 2002) (%40 adölesan)
Adölesan HL Tedavisi Orta-Yüksek Risk Kombine Tedavi Sonuçları Grup/ Merkez Evre KT RT DFS, EFS, PFS % OAS % POG IIB, IIIA 2, 4MOPP 21 EF 80 87 (Weiner, 1997) IIIB, IV /4ABVD Stanford, St.Jude, Boston (Hudson, 2004) III, IV 3VAMP/ 3COP 15-25.5 IF 69 68 93 DAL-HD 95 (Dorffel, 2003) II E A, IIB, II E B, IIIA, III E A, IIIB, IV 2OPPA/ OEPA+2-4COPP 20-35 IF 91 veri US CCG (Nachman, 2002) (%40 adölesan) I*, II*, IIB, III IV 6COPP/ ABV A/B/C x2 21 IF 21 IF 87 90 95 100
Adölesan HL Tedavisi Orta-Yüksek Risk Sadece KT Sonuçları Grup/ Merkez Evre KT DFS, EFS, PFS % OAS % DAL-HD 95 (Dorffel, 2003) II E A, IIB, II E B, IIIA, III E A, IIIB, IV 2OPPA/ OEPA+2-4COPP 79 veri US CCG (Nachman, 2002) (%40 adölesan) I*, II*, IIB, III IV 6COPP/ ABV A/B/C x2 83 81 100 94
Erişkin Tedavi Protokolünde ADÖLESAN HL Foltz, et al. J Clin Oncol 2006; 16: 2520-5 British Columbia, Kanada 259 adölesan (16-21 yaş) vs 890 genç erişkin (22-45 yaş) Tedavi yaklaşımları Sadece RT (%38 vs %35) Sadece KT (%13 vs %15) Kombine Tedavi (%49 vs %50)
Erişkin Tedavi Protokolünde ADÖLESAN HL Foltz, et al. J Clin Oncol 2006; 16: 2520-5 10 yıllık PFS %77 (adölesan), %80 (genç erişkin) 10 yıllık OAS %91 (adölesan), %89 (genç erişkin) Erken evre 10 yıllık PFS %89 (adölesan) vs %89 (genç erişkin) 10 yıllık OAS %96 (adölesan) vs %96 (genç erişkin) Geç evre Adölesan HL tedavisinde erişkin tedavi yaklaşımları güvenli ve etkindir 10 yıllık PFS %71 (adölesan) vs %75 (genç erişkin) 10 yıllık OAS %88 (adölesan) vs %86 (genç erişkin)
Erişkin Tedavi Protokolünde ADÖLESAN HL Yung, et al. British National Lymphoma Investigation, 2004 Pediatrik 210 adölesan grupların (1970-1997) verileri bu verilerden çok Tedavi protokolleri daha iyidir Sadece RT Adölesan Sadece yaş KT grubu risk belirlemeye dayalı, RT azaltılmış Kombine ve Tedavi alanı en aza indirilmiş, antrasiklin ve alkilleyici ajanlar azaltılmış 5 yıllık EFS %50, OAS %81 KOMBİNE TEDAVİ yaklaşımları ile tedavi edilmelidir 20 yıllık EFS %41, OAS %68
Adölesan HL Tedavisi Nachman, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3765-71 Grup 1 E I, II COPP/ABV x4 kür Grup 2 E I*, II* ± IIB, III COPP/ABV x 6 kür Grup 3 E IV Siklus A/B/C x 2 % 83 CR RANDOMİZASYON IF RT + IF RT
Adölesan HL Tedavisi Grup 1 Grup Grup 2 3 RT + RT - EFS OAS EFS OAS % % % % 97 100 91 100 87 95 83 100 90 100 81 94 3 yıllık DFS %87, OAS %95 KT sonrası CR elde edilen hastalara IFLD RT eklenmesi EFS yi arttırır Sağkalım avantajı SAĞLAMAZ
Adölesan HL Tedavisi Dorffel, et al. Klin Padiatr 2003; 215: 139-45 DAL-HD 95 TG 1 E I, IIA OPPA/OEPA x2 kür TG 2 E II E A, IIB, IIIA OPPA/OEPA x2 kür + 2 COPP TG 3 E II E B, III E A, IIIB, IV OPPA/OEPA x2 kür + 4 COPP RANDOMİZASYON IF RT + IF RT
Adölesan HL Tedavisi TG 1 TG 2 TG 3 EFS % 91 87 90 RT + OAS % 100 95 100 EFS % 97 83 81 RT - OAS % 100 KT sonrası CR elde edilenlerde RT dozu 20 Gy olabilir. RT sadece Grup 1 de çıkarılabilir 100 94 Diğer gruplarda RT nin çıkarılması sağkalım hızında düşme 3 yıllık olmaksızın EFS EFS nin %88, OAS düşmesi %97 ile sonuçlanır
Yüksek Riskli HL da Tedavide Doz/Zaman Yoğunlaştırması Diehl, 2003 1195 hasta (15-65 yaş) COPP-ABVD x 8 kür Standart BEACOPP (B.10, E.300, A.25,C.650, O.1.4, Pro.100, Pred.40 mg/m 2 ) x 8 kür Arttırılmış doz BEACOPP (B.10, E.600, A.35,C.1200, O.1.4, Pro.100, Pred.40 mg/m 2 ) x 8 kür
Yüksek Riskli HL da Teedavide Doz/Zaman Yoğunlaştırması Diehl, 2003 COPP-ABVD N=260 BEACOPP N=469 BEACOPP N=466 % % % İkincil lösemi sıklığı, BEACOPP da CR %0.6, 85 BEACOPP da 88 %2.5 96 Erken 10 bulunmuş. 8 2 Progresyon 5 yıllık FFS 69 76 87 5 yıllık OAS 83 88 91
Yüksek Riskli HL da Teedavide Doz/Zaman Yoğunlaştırması Stanford V+RT (Orta ve Yüksek Riskli HL için) 142 hasta (16-58 yaş, median 28 yaş) 12 haftalık tedavi VBL, Doxo, VCR, BLEO, N.mustard, VP16 36 Gy RT Bulky hastalık Tedavi sırasında progresyon ø 5 yıllık PFS %89, OAS %96
Yüksek Riskli HL da Tedavide Doz/Zaman Yoğunlaştırması CCG-59704 96 hasta, 4-20 yaş (median 14 yaş) EIIB*, IIIB*, IV 4 kür BEACOPP Hızlı yanıt Yavaş yanıt 4 kür COPP/ABV ( ) 4 kür BEACOPP + IF RT 2 kür ABVD + IF RT ( )
ADÖLESAN HL Sonuç Adölesan HL sonuçları, küçük çocukların sonuçları ile tam örtüşmemektedir. Bu konuda sadece adölesanlara ait veriler oldukça sınırlıdır. Gelecekteki, direkt adölesan yaş grubuna yönelik olacak olan tedavi yaklaşımları, günümüz erişkin protokollerinden ziyade, pediatri protokollerine daha yakın olmalıdır.
ADÖLESAN HL Sonuç Düşük riskli erken evreli hastalarda, KT ile CR elde edildiğinde RT verilmeyebilir. Orta ve yüksek riskli hastalarda, KT ile CR elde edilenlerde RT planlanırken şu noktaları hatırlamak gerekir: RT vermezsem hastalık %10-15 tekrarlayacak ama kurtarma rejimleri ile (KT+RT) hastamı kurtarma olasılığım %87-100 olacak. RT vermezsem hastalık nüks ederse hastama herşeye silbaştan tekrar başlıyoruz. Buraya kadar çektiklerin boşa gitti yi kim söyleyecek?