Dr Arzu OĞUZ 3. Kanserde Destek tedaviler ve Palyatif Bakım Sempozyumu 28-29 Mayıs 2016; ADANA
Myeloid hücrelerinin prolif; farklılaşmasını, canlılığını ve aktivasyonunu regüle ederler Nötropeni insidans ve ciddiyetinde azalma <500/mm3; <1000/mm3 ve 48 saatte <500/mm3 FN(%25-40); doz kısıtlayıcı toksisite Hospitalizasyon ve ab kullanımı; maliyet artışı Doz redüksiyonu ve tedavi gecikmeleri, klinik sonlanım Lyman et al, Supp Cancer Ther 2003; Dale, Drugs 2002
Nötrofil sayıları ile QoL ilişkisi Fiziksel fonksiyonlar Canlılık Mental durum Yan etkiler ve maliyet??? Fortner et al. Supp Care Cancer 2005
Belirli klinik durumlarda kullanılması gerekliliği. Ann Oncol, 2010
Solid tümörler/lenfoma için KT alan hastalarda, CSF lerin primer profilakside kullanımı
Hasta/hastalık/tedavi ilişkili faktörler göz önüne alındığında %20 FN riski olan hastalarda profilakside ilk kürden başlayarak CSF önerilir. Doz dens tedavi alacak hastalarda (eşit etkinliğe sahip ve CSF desteği gerektirmeyen KT rejimi yokluğunda )
Lyman et al, Cancer 2011 Lyman et al, Crit Rev Oncol Hematol 2014
Febril Nötropeni Riskinde Azalma.
%1 vs %14 COST-EFEKTİF *:p<0.001 %1 vs %17 %2 vs %10
%22.4 %39.5
Cochrane Database, 2012
Klinik sonlanımlar; ve sağkalım.???
Cochrane Database, 2012
%1.5 %2.8
KT sürecinde tüm nedenlere bağlı ölüm %3.4 %5.7
Kanser spesifik sağkalım/dfs katkısı?? bilinmiyor
Mortalitede RR ve ARD: 0.93 ve -3.2% (p:0.0023) Ann Oncol 2013
Ann Oncol 2013
Rölatif doz yoğunluğunu koruma, ve sağkalım.???
Rölatif Doz Yoğunluğu: %86.7 vs %95.1(p:0.001); G CSF kolunda %90 altına düşmemiş. Kemik ve kas ağrısı: %10.4 vs %19.6 (p:0.0001) DFS ve OS etkinlik verisi yok
35 meme ca ve 18 NHL çalışmalarının dahil edildiği MA RDI nin azalması kötü DFS ve OS ile ilişkili, lenfomalarda veriler daha net Lenfomalarda mümkünse doz azaltımından kaçınılmalı; full-doz tanımı?? RDI için tavan etkisi+, (antrasiklin bazlı rejimler için %85) Primer/Sekonder G CSF profilaksisi RDI yi arttırmaktadır
Tüm grupta RDI 1.21 vs 0.95 (GSCF vs placebo); DD grupta RDI:1.58 RDI yüksek olan grupta mortalite riskinde azalma daha belirgin Ann Oncol 2013
Özellikle primer sonlanımı OS olan çalışmalarda; RDI artışı ile artmış sağkalım arasında anlamlılık+ Tüm grupta RDI 1.21 vs 0.95 (GSCF vs placebo); DD grupta RDI:1.58 RDI korunması pr sonlanımı OS olan çalışmalarda mortalitede anlamlı azalma ile ilişkili Ann Oncol 2013
Hasta/hastalık/tedavi ilişkili faktörler göz önüne alındığında %20 FN riski olan hastalarda profilakside ilk kürden başlayarak CSF önerilir. Doz dens tedavi alacak hastalarda (eşit etkinliğe sahip ve CSF desteği gerektirmeyen KT rejimi yokluğunda )
Çalışmalar 4 gruba ayrılmış (26 çalışmada tedavi küratif amaçlı): Grup 1(n:15): her iki kolda da hastalar aynı KT yi alıyor, bir kola G CSF eklenmiş. Grup 2(n:12): Doz dens KT+ G CSF vs konvansiyonel KT(aynı ilaçlar ile) +Plasebo Grup 3 (n:18): Doz escelated (dozlar daha yüksek) KT+G CSF vs normal dozlarda aynı KT+plasebo Grup 4(n:16): konvansiyonel rejim+ek KT ilacı+g CSF vs konvansiyonel rejim Grup 2: p<0.001 Grup 3: p:0.02 Grup 4: p:0.03 Ann Oncol 2013
Doz dens tedavi Ann Oncol 2013
FN riski ve enf ilişkili komplikasyonlarda azalma %20 FN riski taşıyan KT rejimlerinde kullanımı önerilmekte Hasta ve tedavi ilişkili faktörler de önemli Doz yoğunluğunu korumada etkin; etkinlikleri çalışmalarla ortaya konmuş DD rejimlerde RDI sağlanması için..
Primer Profilaksi Özet; yüksek risk ASCO guideline 2015
Primer Profilaksi Özet; yüksek risk ASCO guideline 2015 NCCN, 1.2016
Primer Profilaksi Özet; yüksek risk ASCO guideline 2015 NCCN, 1.2016 EORTC, 2011
Primer Profilaksi Özet; orta risk Lenfoma, adj meme, testis Ca NCCN, V1.2016
Primer Profilaksi Özet; orta risk NCCN, V1.2016; eortc 2011
Primer Profilaksi Özet; orta risk >65 yaş ve komorb+ olan hastalarda difüz agresif lenfoma DD tedavi Kavram karmaşası; zaten>%20 risk grubu!!
Primer Profilaksi Özet; düşük risk NCCN, V1.2016
Primer Profilaksi Özet; düşük risk NCCN, V1.2016
Solid tümörler/lenfoma için KT alan hastalarda, CSF lerin sekonder profilakside (FN için) kullanımı
İlk 1-2 kürde FN+ ise %50-60 tekrarlama riski* Sekonder profilaksi ile risk %50 azalmakta** FAKAT potansiyel kurabl tm ler de dahil, KT gecikmelerini ya da doz azaltımının engellenmesinin klinik sonlanımlar açısından katkısını gösterir veri YOK *Timmer-Bonte et al, JCO 2005; Haim et al, Med Oncol 2005 **Crawford et al, NEJM 1991
Primer profilaksi almamış ve nötropenik komplikasyon yaşamış vakalarda ANCAK doz azaltımı ya da tedavi ertelemesi DFS/OS yi olumsuz etkileyecek ise.. (metastatik hastalıkta sekonder CSF ile doz yoğunluğunu korumayı klinik sonlanım açısından destekler veri yok) Genellikle doz azaltımı/tedavi erteleme uygun seçenek Smith et al, JCO 2015
Kanser tanısı olan hastalarda nötropeni tedavisinde CSF lerin yeri
2 vs 4 GÜN NEJM, 1997
Cochrane Syst Rev,2014
Afebril olan hastalarda nötropeni durumunda CSF ler rutinde önerilmemekte.. Nötropenik olup ateşi olanlarda Ab tedavisi yanına rutin önerilmemekte.. İnfeksiyon ilişkili komplikasyon açısından yüksek riski/kötü prognostik faktörlere sahip olan hastalarda önerilmekte
Afebril olan hastalarda nötropeni durumunda CSF ler rutinde kullanılmamalıdır.. Nötropenik olup ateşi olanlarda Ab tedavisi yanına rutin önerilmemektedir İnfeksiyon ilişkili komplikasyon açısından yüksek riski/kötü prognostik faktörlere sahip olan hastalarda
>10 gün ve derin<100/mm3 nötropeni >65 yaş Primerin kontrolsüz olması Pnömoni Hipotansiyon Multiorgan yetmezliği/sepsis İnvaziv fungal enfeksiyon Ateş tespit edildiği sırada hospitalize olmak
JCO 2000
%64 %91 JCO 2000
Hangi durumlarda kemoterapi doz yoğunluğunu arttırabilmek adına G CSF ler kullanılabilir?
CSF desteği ile doz dens rejimler ya klinik çalışma dahilinde ya da etkinlik datası yeterli ise önerilmekte.. Yüksek riskli meme ca da adj tedavide Ürotelyal ca da HD-M-VAC (OS ve PFS avantajı+; med OS farkı 0.2 ay????, 5 yıllık sağkalımlar %21 vs %13 HD vs konvansiyonel doz) NHL da dd tedavi için veriler çelişkili..
ER + ER - DFS JNCI, 2010
Progenitör hücre transplantasyonunda CSF lerin rolü???
Hastalığın ve transplantasyonun tipine bağlı olarak plerixafor ile, KT sonrasında ya da tek başlarına periferik kan progenitör hücreleri mobilize etmek için Otolog KHT sonrasında ciddi nötropeni süresini kısaltma amaçlı (should) Allojenik KHT sonrası ciddi nötropeni süresini kısaltma amaçlı (may)
Akut lösemi/ MDS de CSF lerin rolü???
AML ve MDS tanısı olan hastalarda ancak ciddi uzun nötropeni ve reküren enfeksiyon kliniğinde düşünülebilir?? Genelde malign myeloblastlardaki reseptör exp dolayısı ile CSF önerilmemekte..
Eş zamanlı KRT alan hastalarda CSF ler??
GM-CSF+KRT alan SCLC trombositopeni (%91 vs %18) tedavi ilişkili ölüm (%9 vs %1)* Orofarinx+hipofarinx Ca da hiperfraksiyone RT+KT grubunda G-CSF ile lokal kontrolde azalma** *Bunn PA, JCO 1995 SWOG **Staar S, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001
Yaşlı hastalara özel veri var mı CSF ler konusunda??
FN insidansı RCHOP %39!! FN insidansı NHL da %37!! Oncologist, 2007
>65 yaş, komorbiditeleri olan ve diffüz agresif lenfoma tanılı hastalara R-CHOP tedavisi ile G CSF profilaksisi (çalışma pegfilgrastim ile) önerilebilir..
CSF ler arasında etkinlik farkı var mı??
Filgrastim (700/1350 TL) tbo-filgrastim (434/688; 100/200TL) Lenograstim (170TL) Sargramostim (Leukine; yurt dışı ilaç listesinde) Pegfilgrastim (Neulastim, henüz kullanımda değil) Lipegfilgrastim (kullanımda değil)
Lenograstim için de 5 mcg/kg ve filgrastim ile benzer koşullar Hepsi benzer etkinlikte
Yan etki
Hafif/orta kemik ağrısı, myalji (%10-30) Flu like sendrom Alerjik rxn Pulmoner toksisite (bleomisin) Splenik rüptür* ARDS*, alveolar kanama* Finansal toksisite
22 vs 43 AML/MDS Absolü risk artışı:%0.41
Sekonder Maligniteler açısından fark yok
Overall mortalite: RR:0.89 Absolu Risk azalması:%3.4 P<0.001
Her önlenen FN atağı başına NHL ; biosimilar vs pegfilgrastim; 1 vs 2 profilaksi maliyet değerlendirmesi Uygun fiyatlı biosimilar ilaçlar alternatif olabilir mi??? Wang XJ et al, Plos One 2016
FN riskini göze almak istemiyoruz CSF kullanmazsak malpractice olur mu korkusu CSF verilse tedavinizi alabilirdiniz ve sonuçlar daha iyi olurdu denebilme riski AML/MDS yan etki ihtimalini göz ardı etme Uygun hasta kararı verememe (dd tedavi için) Finansal toksisiteyi göz ardı etme
KT ye bağlı nötropeni/fn insidans/ciddiyet/ süresini kısaltmada ( %20 risk ise) DD tedavilerde (etkinliği kanıtlanmış olanlar) Komplike gidişli uzamış nötropenilerde (comorb ve yaşlı hastalar özellikle) Palyatif tedavilerde mümkünse tedavi rejimi değişimi Hasta bazlı tedavi
Teşekkürler