İÇİNDEKİLER. Önsöz 2. Bilimsel Kurul 3. Bilimsel Program 4. Konuşma Özetleri 8. Poster Bildiriler 64. İndeks 91

İÇİNDEKİLER Önsöz 2 Bilimsel Kurul 3 Bilimsel Program 4 Konuşma Özetleri 8 Poster Bildiriler 64 İndeks 91

ÖNSÖZ Değerli Meslektaşlarım, III. ULUSAL LENFOMA-MYELOMA KONGRESİ NE HOŞGELDİNİZ Lenfoproliferatif hastalıkların hem hematolog hem de onkologlar tarafından tedavi edilmesi nedeni ile ülkemizde ortak bir platform zemininde bu malignitelerin ele alınıp değerlendirilmesi gerekmektedir. Lenfoproliferatif hastalıkların multidisipliner bir yaklaşım içerisinde tedavi edilmesi ve özellikle hematolog ve onkologların bu alanda ciddi bir işbirliği içerisinde olmaları gerektiği açıktır. Bu nedenle hematolog ve onkologlardan oluşan büyük bir grup tarafından Lenfoma Myeloma Derneği 2009 yılında kurulmuştur. Bu hastalıkların tedavisinde hem tanı, hem tedavi hem de takip aşamasında disiplinler arası yakın işbirliği gerekmektedir. Lenfoma, Myeloma ve diğer lenfoproliferatif hastalıkların tanı ve tedavisinde ortaklaşa multidisipliner anlayış içinde çalışan hematoloji, tıbbi onkoloji, patoloji, radyasyon onkolojisi ve radyodiagnostik disiplinleri arasındaki işbirlişi ve bilimsel alışverişin geliştirilmesi temel amacımızdır. İlk kongremiz I. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi 20-23 Mayıs 2010 tarihlerinde Mirada Del Mar Hotel, Kemer, Antalya da, ikinci kongremiz 14-17 Nisan 2011 tarihlerinde Wow Kremlin Palace Antalya da başarı ile gerçekleştirilmiştir. Kongrede Hodgkin ve non-hodgkin lenfomalar, multiple myeloma ve kronik lenfositer lösemilerin tanı ve tedavisindeki multidisipliner yaklaşıma paralel olarak genii bir perspektifte ele alınmıştır. Dünyadaki son gelişmelerin ülkemiz gereksinimlerine göre belirlenen konuları, bu alanda güçlü deneyim ve birikime sahip farklı uzmanlık alanlarından hekim arkadaşlarımız tarafından tartışılmıştır. Temel hedefimiz ülkemizde lenfoproliferatif hastalıklar konusunda bilimsel araştırmalara ağırlık vermek ve bu konuda çalışan arkadaşlarımıza lojistik destek sağlamak olacaktır. Bu nedenle gerek EBMT gerekse de EORTC gibi büyük gruplarla sağlayacağımız işbirliğinin ülkemizdeki bilimsel araştırmalara ivme kazandırması ve ülkemizin dünya platformunda dolgun bir şekilde temsili hedeflenmektedir. Bu kapsamda derneğimiz bünyesinde lenfoma ve myeloma çalışma grupları oluşturulmuş olup ilk çalıştayımız Ekim 2010 da başarı ile gerçekleştirilmiştir. Dileğimiz, katılan her meslektaşımızın ilgilendiği konularda bilgilerini diğer disiplinlerden hekimlerle paylaşabileceği ve düzeyli bir şekilde tartışabileceği üstün nitelikte bilimsel ortamı oluşturmak ve bu coşkuyu yaşamaktı. Bu coşku ve heyecanımıza ortak olduğunuz için teşekkür ederiz. Saygılarımla, Prof. Dr. Taner DEMİRER Lenfoma Myeloma Derneği Başkanı

KURULLAR Bilimsel Kurul Kongre Başkanı Taner Demirer Kongre Sekreteri Meltem Aylı Kongre Düzenleme Kurulu Rıdvan Ali İbrahim Barışta Harika Çelebi Dilek Dinçol Burhan Ferhanoğlu Gülsüm Özet Semra Paydaş Gülsan Sucak Münci Yağcı Bilimsel Komite Şahika Z. Akın Hilmi Alanyalı Necati Alkış Mustafa Altınbaş Fikret Arpacı Ferit Avcu Adnan Aydıner İsmet Aydoğdu Mert Başaran Meral Beksaç Mustafa Benekli Yahya Büyükaşık Celalettin Camcı A.Türker Çetin Simten Dağdaş Mehmet Dağlı İmdat Dilek Erdem Göker İbrahim Haznedaroğlu Mahmut İlhan Sevgi Kalayoğlu Beşışık Aziz Karaoğlu Mehmet Kitapçı Yener Koç Nahide Konuk Özlem Küçük Osman Özcebe Evren Özdemir Ahmet Özet Mustafa Pehlivan Salim Başol Tekin Erdoğan Coşkun Tecimer Tülay Tecimer M. Erkan Topuz Tülin Fıratlı Tuğlular Mehmet Türk Ali Uğur Ural Akın Uysal Ali Ünal Levent Ündar Aytuğ Üner Mustafa Ünlü Necdet Üskent Atilla Yalçın Mustafa Yaylacı Mustafa Yıldız Uğur Yılmaz Mehmet Yılmaz Faruk Zorlu

10 Mayıs 2012, Perşembe Giriş ve Kayıtlar 11 Mayıs 2012, Cuma MULTİPLE MYELOMA GÜNÜ 09:00-09:05 09:05-10:00 09:05-09:25 09:25-09:45 09:45-10:00 10:00-10:15 10:15-11:45 10:15-10:45 10:45-11:15 11:15-11:45 11:45-12:45 12:45-13:30 13:30-14:45 13:30-13:50 13:50-14:10 14:10-14:30 Açılış Konuşması Taner Demirer Multiple Myelomada Transplantasyonun Yeri ve Türkiye Verileri Oturum Başkanları: Ahmet Özet, Erdoğan Coşkun Tecimer Yeni Ajanların Varlığında Otolog Trasplantasyonun Yeri Konuşmacı: Sevgi Kalayoğlu Beşışık Allojeneik Trasplantasyonun Yeri Konuşmacı: Ali Ünal Tartışma Kahve Arası Multiple Myelomada Nadir Görülen ve Zor Vakalar Yönetimi:(Panel) Oturum Başkanları: Semra Paydaş, Deniz Sargın Multiple Plazmositom Odakları Olup Kİ Tutulumu Olmayan 60 Yaşındaki Hasta Yönetimi (20 dakika sunum + 10 dak tartışma ) Konuşmacı: Rauf Haznedar Makroglobulinemi İlişkili Hiperviskozite Semptomatik Hasta Yönetimi (20 dakika sunum + 10 dak tartışma ) Konuşmacı: Mahmut Bayık Çoklu Sitogenetik Anormallikleri Olan 45 Yaşında Multiple Myeloma Tanılı Olguda Tedavi Seçimi, Tedavilere Dirençli Olguda Tedavi Seçenekleri (20 dakika sunum + 10 dak tartışma ) Konuşmacı: Emel Gürkan Multiple Myelomlu Transplant Adayı Olmayan ve Relaps / Refrakter Hastalarda Tedavi ve Hasta Yönetimi. Oturum Başkanı: Gülsüm Özet Yahya Büyükaşık, Rıdvan Ali Öğle Yemeği Patoloji ve Klinik Ortak Oturumu Oturum Başkanları: Nükhet Tüzüner, Yıldız Aydın Büyük B Hücreli Lenfoma Plazmablastik Variant ve Plazmablastik Myeloma: Ayırıcı Tanı Konuşmacı: Öner Doğan POEMS Sendromu Konuşmacı: Seçkin Çağırgan Multiple Myeloma'da İdame Tedavisi Konuşmacı: Tülin Fıratlı Tuğlular

14:30-14:45 14:45-15:00 15:00-15:45 16:00-17:00 Tartışma Kahve Arası Uydu Sempozyumu (Celgene) Myeloma Çalışma Grubu Toplantısı 12 Mayıs 2012, Cumartesi LENFOMA GÜNÜ 09:00-10:15 09:00-09:15 09:15-09:30 09:30-09:45 09:45-10:00 10:00-10:15 10:15-10:30 10:30-12:00 10:30-10:50 10:50-11:10 11:10-11:30 11:30-12:00 12:00-13:30 13:30-14:00 14:00-15:15 14:00-14:20 14:20-14:40 14:40-15:00 Kronik Lenfositer Lösemi Oturumu Oturum Başkanları: Gülsüm Özet, Münci Yağcı KLL Biyolojisinde Yenilikler ve Mikroçevrenin Önemi Konuşmacı: Nil Güler Richter Transformasyonu Tanı ve Tedavisi Konuşmacı: Zeynep Akı KLL'de Kurtarma Tedavileri Konuşmacı: Nilgün Sayınalp Tüylü Hücreli Lösemi Tanı ve Tedavisinde Güncelleme Konuşmacı: Harika Çelebi Tartışma Kahve Arası Gray Zone Lenfomalar Oturum Başkanları: Dilek Dinçol, Tülay Tecimer Patoloji Konuşmacı: Süheyla Bozkurt Mediastinal Gray Zone / (DBBH Hodgkin) Lenfomalar Konuşmacı: Mustafa Öztürk Burkit - Like / DBBH Lenfoma Konuşmacı: Evren Özdemir Tartışma Öğle Yemeği Lugano - 2011 İzlenimleri Oturum Başkanları: Günçağ Dinçol Konuşmacı:İbrahim Barışta Lenfomada Trasplantasyonun Yeri Oturum Başkanları: Burhan Ferhanoğlu, Taner Demirer Otolog Trasplantasyonun Yeri Konuşmacı: Mert Başaran Myeloablatif Hazırlama Rejimli Allojeneik Transplantasyonun Yeri Konuşmacı: Yener Koç Kanser Kök Hücre Konuşmacı: Mustafa Çetin

15:00-15:15 15:15-15:30 15:30-16:00 15:30-15:50 15:50-16:00 16:30-17:30 Tartışma Kahve Arası Hodgkin Lenfoma Tedavisinde Yeni Ajanlar Oturum Başkanı: Murat Tombuloğlu Anti CD 30 Tedavisi Konuşmacı: Fikret Arpacı Tartışma Lenfoma Çalışma Grubu Toplantısı 13 Mayıs 2012, Pazar HODGKİN LENFOMA VE MYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER GÜNÜ 09:00-10:15 09:00-09:20 09:20-09:40 09:40-10:00 10:00-10:15 10:15-10:30 10:30-11:45 10:30-10:50 10:50-11:10 11:10-11:30 11:30-11:45 11:45-12:00 Hodgkin Hastalığında Yanıt Değerlendirilmesindeki Sorunlar Oturum Başkanları: Ercüment Ovalı, Gülsan Sucak Nükleer Tıp Gözüyle Ara Değerlendirme veya Takipte PET + Olguların Değerlendirilmesi Konuşmacı: Adil Boz Klinisyen Gözüyle Ara Değerlendirme veya Takipte PET + Olguların Değerlendirilmesi Konuşmacı: Ayşen Timurağaoğlu İrfanoğlu Hodgkin Lenfoma Kök Hücre Naklinde PET ile Değerlendirme Konuşmacı: Zübeyde Nur Özkurt Tartışma Kahve Arası Myeloproliferatif Neoplaziler Oturumu Oturum Başkanları: Rıdvan Ali, Mustafa Çetiner MPN lerde Yeni Tanı Kriterleri Konuşmacı: Selim Yavuz Myelofibrosiz Tedavisi ve İmmünmodulatuar Ajanlar Konuşmacı: Meltem Aylı Myelofibrosiz ve Polistemia Vera Tedavisinde Jak-2 İnhibitörleri Konuşmacı: Meltem Kurt Yüksel Tartışma Kapanış Töreni

KONUŞMA ÖZETLERİ

YENİ AJANLARDAN SONRA MULTİPL MİYELOMDA OTOLOG KAN KÖK HÜCRE NAKLİ Dr Sevgi Kalayoğlu Beşışık İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Multipl miyelomda (MM) otolog kök hücre desteği ile son 25 yıl bilgisi Mc Elwain ve Powles'ın melfalan dozu artırılması ile nüks etmiş veya tedaviye dirençli kalmış MM'lu hastalarda yanıt oranında artış sağlanabildiğini göstermelerini izleyerek Barlogie otolog kök hücre desteği ile yüksek doz melfalan uygulanabilirliğini dolayısı ile transplantasyon kavramını gündeme getirmiştir. 1996 da IFM grubu ilk karşılaştırmalı çalışmayı yayınlamışlar, otology kök hücre nakli grubunda standart tedavi verilen gruba gore yanıt oranı, olaysız sağ kalım ve genel sağ kalımın daha yüksek olduğunu göstermişlerdir (1). 2003 de ikinci karşılaştırmalı çalışma İngiliz grubundan yayınlanmıştır. Bu çalışmada izlem süresi 54 ay ve 42 aydır. Hem tam yanıt oranı hem de genel sağ kalım otolog KHN grubunda daha iyi bulunmuştur. Faydalanım özellikle sitogenetik anormallik olan grupta daha belirgin gözlenmiştir (2). Amerika dan yayınlanan Barlogie ve arkın çalışmasında ise otology KHN grubunda 76 aylık izlem sonucu yanıt oranı, ilerlemesiz sağ kalım ve genal sağ kalım farklı bulunmadığı bildirilmiştir (3). Bu durum çalışmalar arası kullanılan tedavi farklılıkları ile açıklanmaya çalışılmıştır. Fermand ve ark ın. erken dönem veya kurtarma amaçlı uygulanan geç dönem otolog KHN, ortanca 58 aylık izlem verilerini bildirdikleri çalışmalarında sağ aklım farkının olmadığı (genel sağ kalım erken dönemde: 64.6 ay, geç dönemde 64 ay, P =.92, log-rank testi) gözlenmiştir. Sağ kalım eğrileri farklı bulunmamıştır. Erken KKHN yapılan grupta olaysız sağ kalım 39 ay bulunurken geç dönem KKHN yapılan grupta KT'in başarısız kalmasına kadar geçen süre 13 ay olarak belirlenmiştir. Öte yandan erkenden KKHN yapılan hasta grubunda belirtisiz dönem, tedavisiz dönem ve tedavi ile ilişkili hasarsız geçen süre erken KHN yapılan grupta (27.8 ay; 23.8 31.8 ay) geç yapılan gruba göre (22.3 ay; 16.0 28.6 ay) daha uzun bulunmuştur. Geç dönem KKHN sonrası ilerlemeye kadar geçen süre daha kısa bulunmuştur. Multipl myelomda son 10 yılda otology kan kök hücre nakli Çalışmaların ilk remisyon indüksiyonu olarak talidomid, bortezomib veya lenalidomid verilmeyen zamana ait çalışmalardır. IFM2005/01 çalışması VAD a karşılı remisyon indükziyonunda bortezomib +dekzametazon kuullanımını karşılaştırmıştır. Otolog KHN den sonar VAD kullanılmış hasta grubunda tam yanıt/neredeyse tam yanıt oranı %22 de kalır ike bortezomib +dekzametazon kullanılmış hasta grubunda bu oran %40 olarak tespit edilmiştir (p=.0001). VAD kullanılmış hasta grubunda ikinci KHN gereken hasta oranı %47, ike bortezomib +dekzametazon kullanılmış hasta grubunda %34 bulunmuştur.32.2 aylık izelm sonrası ilerlemesiz sağ kalım VAD kolunda 29.7 ay ike bortezomib +dekzametazon kullanılmış hasta grubunda 36.0 ay bulunmuştur. İlerlemesiz sağ kalım özellikle otology KHN sonrası neredeyse tam yanıt derecesi veya daha iyi derecede olan yanıtlı hastalarda belirgin uzun bulunmuştur. Remisyon indüksiyonu ile otology KHN öncesi neredeyse tam yanıt derecesi veya daha iyi yanıt gözlenen olgularda aynı yansıma görülmüştür. Cavo ve ark. ın çalışmasında VTD/TD verilen ardından otology KHN yapılan hasta grupları karşılaştırılmıştır. Üçlü remisyon indüksiyonu sonrası tam yanıt oranı %19 (%5 e karşılık) ve neredeyse tanm yanıt oranı % 62 (%13 e karşılık) daha yüksek bulunmuş bu durum otology KHN sonrası daha da belirgin olmuştur. Sonuç olarak otology KHN öncesi iyi yanıt elde edilmiş olunması otology sonrası sonuçları daha iyi olmasını sağlamaktadır. İlerleyici hastalık halinde otology kök hücre nakli Kumar ve ark ın çalışmasında remisyon indüksiyonu tedavisine yanıtlı ve ilerleyici hastalık hali olan hasta grubunu karşılaştırdıkları çalışmalarında Kemoterapiye duyarlı grupta 1 yıllık ilerlemesiz sağ kalım %83 bulunurken ilerleyici hastalığa sahip grupta %70 bulunmuştur. O nedenle tedaviye dirençli MM olgulaarında otology KHN nakli birinci seçenek olarak sunulabilir. Kaynaklar 1. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med. 1996;335:91-97. 2. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results

of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood. 1998;92:3131-3136 3. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stemcell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348:1875-1883. 4. Kumar SK, Dingli D, Lacy MQ, et al. Autologous stem cell transplantation in patients of 70 years and older with multiple myeloma: results from a matched pair analysis. Am J Hematol. 2008;83:614-617 5. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stemcell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome- Autogreffe. J Clin Oncol. 2005;23:9227-9233. 6. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol. 2006;24:929-936 7. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi FK, et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (msmart) consensus guidelines. Mayo Clin Proc. 2009;84:1095-1110 8. Gertz MA, Kumar S, Lacy MQ, et al. Stem cell transplant in multiple myeloma: impact of response failure with thalidomide or lenalidomide induction. Blood. 2010;115:2348-2353. 9. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment postperipheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2007;21:2035-2042. 10. Breitkreutz I, Lokhorst HM, Raab MS, et al. Thalidomide in newly diagnosed multiple myeloma: influence of thalidomide treatment on peripheral blood stem cell collection yield. Leukemia. 2007;21:1294-1299

MULTİPL MYELOMDA ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİNİN YERİ Dr. Ali Ünal Erciyes Üniversitesi Kemik İliği Nakli Merkezi, Kayseri Multipl Myelomda kür elde etmek, ancak Allojenik Kök Hücre Nakli (Allo-KHN) ile mümkündür. Allo-KHN sonrası moleküler remisyon sağlanan hastalarda nüks oranı çok düşük gözlenirken, moleküler remisyon elde edilemeyen hastaların çoğunluğunda kısa sürede nüks gözlenmektedir. Myeloablative hazırlama rejimleri ile yapılan Allo-KHN vakalarının % 50 sinde moleküler remisyon sağlanabilmesine rağmen, hastaların ancak %10-20 inde uzun süreli hastalıksız yașam elde edilebilmektedir. Allo-KHN icin en önemli sorun, transplant ilişkili mortalitedir (TİM). Myeloablatif allojenik kök hücre naklinde transplant ilișkili mortalite %30-50 civarındadır. Transplant hazırlama rejimlerindeki yeni gelişmeler, mortalitede önemli oranda azalmayı sağlamıştır. Azaltılmış yoğunluklu rejimlerle (RIC) yapılan Allo-KHN de, Altı aylık T.İ.M %38 den %21 e, 24 ayda %46 dan %30 a gerilemiştir. Yeni hazırlama rejimleri ile sonuçlarda düzelme sağlanmış ancak yeterli değildir. Allo-KHN de kullanılan kök hücre kaynağının transplant sonuçlarına etkisi incelendiğinde; Periferik kök hücre ve kemik iliği kaynaklı kök hücre kullanılan hastalar arasında, klinik sonuçlar açısından herhangi bir fark bulunmamıştır. Azaltılmış yoğunluklu Allo-KHN ile otolog kök hücre nakli sonuçları karşılaştırıldığında; OKHN sonrası relaps oranlarının daha yüksek olduğu, bu nedenle uzun süreli sonuçların RIC allojenik nakil lehine olabileceği beklenmektedir. Otolog sonrası tümör yükü azaltılan kemoterapi duyarlı hastaların allo-ric transplanttan fayda görme șansları daha yüksektir. Ancak, primer tedavi veya OKHN sonrası Tam Remisyon elde edilen hastalara Allo-KHN yapılması uygun görülmemektedir. Allo-RIC sonuçları nasıl iyileștirilebilir? 1. Önce tümör yükünü azaltmak için OKHN yapılmalıdır. 2. Kemosensitif hastalar seçilmeidir. 3. Hazırlama rejimi olarak fludarabin/melfalan veya düșük doz TBI ±fludarabin kullanılmalıdır. 4. Suboptimal yanıt elde edilen hastalar için Donör Lökosit Infüzyonu yapılabilir. 5. Allojenik transplant hazırlama rejimine, Bortezomib eklenmesi ile GVM etkisi artırılabilir ve GVHH insidansı azaltılabilir. Sonuç olarak; Tümör yükü azaltılmış, kemoterapiye duyarlı, nüks Multipl Myelom vakaları; Allo- KHN den fayda görebilir.

MULTİPL PLAZMASİTOMLA SEYREDEN PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARINDA TEDAVİ YAKLAŞIMI Dr. Rauf Haznedar Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara İlik dışı plazmasitomlar ; Plazma hücre hastalıklarının %3-4 ünü oluşturur Erkeklerde daha sıktır Ortanca tanı yaşı 55 tir, İlik dışı plazmasitomlar kemik ve yumuşak doku plazmasitomları olarak 2 grupta incelenebilir. %70 ini kemik plazmasitomları (vertebra, kostalar, sternum, kranium, pelvis) oluşturur. En sık vertebrada görülürler. Yumuşak doku plazmasitomları ise en sık üst hava- solunum ve sindirim yolları nda yerleşir.orofarenks, nazofarenks, sinusler, farenks, larinks yanı sıra lenf nodları, parotis, santral sinir sistemi, meme, tiroid,, gastrointestinal sistem testis, deri de görülebilir. İlik dışı Myelom Myelom un seyri sırasında hastalığın ilerlediği ve ilik dışı myelom oluşumlarının ortaya çıktığı öteden beri bilinmektedir. Yüksek doz Melphalan sağaltımı, ve yeni antimyelom ilaçlar ise sağkalım oranlarını artırmıştır. Multipl myelom hastalarının sağkalım oranlarının artması ve duyarlı tanısal tekniklerin geliştirilmesi ile ilik dışı hastalık sıklığının artacağı öngörülmektedir. PET-BT ilik dışı plazmasitom ların saptanmasında ve tedavi yanıtlarının değerlendirilmesinde önemli rol oynamaktadır. Multipl myelom da ilik dışı yayılımın kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. İlik dışı relaps; agresif klinik seyir, plazmablastik morfoloji,yüksek çoğalma hızı, CD 56 negatifliği ve p53 ifadelenmesi ile birliktelik gösterir. Plazma Hücreli Myelom da patogenezde rol oynadığı düşünülen genetik değişikliklerin ( primer IgH translokasyonları) ve 13q delesyonunun hastalığın ilik dışı yayılımı üzerine etkisi gösterilememiştir İlik dışı plazmasitomları olan ve olmayan plazma hücreli myelom da yüksek riskli sitogenetik özelliklere sahip olgu sayılarının benzer olduğu gösterilmiştir (%24 vs %21). İlik Dışı Myelom lar ve Yerleşimleri Mekanizma Lokal gelişme Yerleşim Fokal kemik tutulumundan gelişen yumuşak doku kitleleri (vertebra, sternum, kosta) Hematojen yayılım Tek veya multipl cilt altı tümörler; multipl nodüller (deri, karaciğer, meme, böbrek); lenf nodları ; santral sinir sistemi Cerrahi girişimler Blade, J Clin Oncol 2008 den alınmıştır. Cerrahi skar dokuları (laparatomi, kateter yeri) Kemik kırığı/cerrahisi (yaygın lokal yayılım) Multipl myelom da ilik dışı yayılım plazma hücreli lösemi veya yumuşak doku plazmasitomları şeklinde ortaya çıkabilir Yapılan otopsi serilerinde multipl myelom lu hastaların %70 inde iskelet dışı tutulumun varlığı gösterilmiştir. Yeni tanı multipl myelom lu hastaların %7-18 inde ilik dışı hastalık görülür. IgD tipi multipl myelom da iskelet dışı yayılım daha sıktır Multipl myelom lu hastaların %6-20 sinde ilik dışı tutulum hastalık seyri sırasında ortaya çıkabilir Hastaların %45 i relaps sırasında ilik dışı hastalıkla kendini gösterir Allojeneik kök hücre nakli sonrası relapslarda ilik dışı tutulum daha sık görülmektedir

Yeni ilaçlarla tedavi edilmiş hastalarda ilik dışı relapsın daha sık olabileceği ileri sürülmüştür Ancak yapılan çalışmalarda bortezomib, talidomid ve lenalidomid tedavilerinin ilik dışı hastalık yayılımı ile ilişkisi gösterilememiştir. Ne var ki, kemik iliği tutulumunun iyi kontrolü; sağkalımı uzatmakta ve ilik dışı yayılım riskini dolaylı olarak arttırabilmektedir İlik dışı hastalığın gösterilmesi için BT ve MR gibi görüntüleme yöntemleri kullanılmakla birlikte, son yıllarda özellikle ilik dışı hastalıktan şüphelenilen tüm hastalarda PET BT yapılması önerilmektedir İlik dışı hastalığı olan olgularda ilk 2 kür tedaviden sonra ve tedavinin bitiminde PET BT ile değerlendirme yapılmalıdır. İlik dışı hastalığın yayılımında rol oynayan faktörler Mekanizma Faktörler Adhezyon moleküllerin ifadelenmesinin azalması Kemokin reseptörlerin azalması Tetraspanin ifadelenmesinin azalması Artmış heparanaz 1 ifadelenmesi Aktivasyon yolu Anjiogenez Blade, J Clin Oncol 2008 den alınmıştır. VLA-4, CD44, P-selektin CCR1, CCR2, CXCR4 CD81, CD82 Anjiogenetik ve metastatik potansiyel Klasik/alternatif NFKβ yolağındaki mutasyonlar VEGF, MMP-9, anjiopoetin-1, CD31, endoglin Soliter Kemik Plazmasitomu - Ağrı - Nörolojik sorun - Patolojik kırık ile gelir. Plazmasitom un boyutu ( >5cm), non-sekretuvar plazmasitom ve radyoterapiden 1 yıl sonra monoklonal protein varlığının devam etmesi olumsuz prognostik faktörlerdir, Yumuşak Doku Plazmasitomu - Kitle ile gelir. - Bası ve kitlenin yol açtığı bası bulguları ile gelebilir. Kemik plazmasitomu yeterli lokal sağaltıma (RT) karşın, M. Myelom a ilerleme (TTP 2-4yıl) gösterir. Yumuşak doku plazmasitomlarında lokal radyoterapi daha başarılıdır. M. Myelom a ilerleme oranı daha düşüktür. Kemik plazmasitomu ve tanı anında monoklonal protein varlığı olumsuz prognostik faktörlerdir. Plazmasitom < 5 cm ise lokal RT ile kontrol çok iyi. Lokal rekürrens çok az Küçük plazmasitomlarda (< 5 cm) -- 3500-4000 cgy ışın ile kür sağlanabilir. Koca plazmasitomlarda (> 5 cm) -- 5000 cgy ışın verilmelidir. Paranazal sinüs ve tonsil gibi lenfatik doku tutulumu varsa RT alanına rejyonel lenf nodları alınması(?) düşünülebilir. İlik dışı multipl myelom da tedavi Plazma hücre hastalığının seyri sırasında görülen ilik dışı hastalıkta ilerlemesiz sağkalım ve toplam sağkalım oranları düşüktür. İlik dışı multipl myelom da klasik kemoterapi rejimleri ile karşılaştırıldığında, yüksek doz tedavi ile sonuçların daha iyi olduğu gösterilmiştir Lokal Radyoterapi, ilik dışı myelom da birincil sağaltım yöntemidir. Sinir basısına neden olan paravertebral plazmasitomlarda ivedi tedavi yaklaşımı radyoterapi ve deksametazon dur Radyoterapiye eklenen sistemik tedavi, kemoterapi ile etkinlik arttırılabilir.

Primer ilik dışı plazmasitom Lokal radyoterapi (4000 cgy, 20 fraksiyon) Cerrahi rezeksiyon Cerrahi, radyoterapi ve cerrahi + radyoterapi uygulanan gruplar arasında sağkalım açısından fark yoktur Sekonder ilik dışı plazmasitom Çoklu organ tutulumu olan sekonder ilik dışı plazmasitomda tek başına cerrrahi veya radyoterapi yeterli olmayabilir Tedavi seçenekleri kemoterapi ve kök hücre naklidir Genç hastalarda immün düzenleyici tedavilerle indüksiyon ve otolog kök hücre nakli ile yüksek doz tedavi ilk seçenek iken, yaşlı hastalarda kombine kemoterapi uygulanabilir Tedavi Seçenekleri Talidomid temelli Bortezomib temelli Lenalidomid temelli tedavi düşünülebilir. Multipl myelom un klinik seyri sırasında görülen ilik dışı hastalıkta sistemik tedavi + radyoterapi en iyi tedavi seçeneğidir Tanı sırasında varolan ilik dışı hastalık klasik kemoterapi, radyoterapi ve yüksek doz tedaviye duyarlı olabilir Yüksek doz tedavi ile pekiştirme tedavisi yapılan olgularda ilik ve ilik dışı hastalıkta benzer yanıt oranlarının sağlandığı görülmüştür (%90 vs %91) İlik dışı hastalığı olan olgularda talidomid yanıtlarının yeterli olmadığı gösterilmiştir İlik dışı hastalıkta talidomid yanıtlarının iyi olmaması, ilacın SDF-1/CXCR4 ve CD56 ifadelenmesini azaltması ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum dolaylı olarak ilik dışı yayılımın artmasına neden olmaktadır İlik dışı hastalıkta bortezomib tedavisinin etkinliği gösterilmişse de, olgu sayısının azlığı ve geniş kontrollü çalışmaların bulunmaması nedeniyle bu konuda kanıta dayalı veri bulunmamaktadır İlik dışı hastalıkta lenalidomid tedavisini değerlendiren çalışma bulunmamaktadır. Ancak bilinen güçlü immun düzenleyici etkisine dayanılarak, lenalidomid temelli tedavilerin ilik dışı hastalıkta yararlı olabileceği öngörülmektedir Tanı anında ilik dışı hastalık varlığında Bortezomib Talidomid - Deksametazon (VTD) kombinasyonunun Talidomid Deksametazon tedavisi ile karşılaştırıldığında daha etkili olduğu gösterilmiştir PETHEMA çalışmasında ; İlik dışı hastalığı olan olgularda indüksiyon tedavisi olarak uygulanan VTD tedavisi ile ilerleyici hastalık oranının daha düşük olduğu gösterilmiştir İlik dışı hastalığı olan genç hastalarda VTD ile indüksiyon sonrasında yüksek doz tedavi ve otolog kök hücre nakli önerilen güncel tedavi seçeneğidir. İlerlemiş ve yüksek riskli olgularda VTD- PACE çoklu bileşim kemoterapisi uygulanabilir. Multipl ilik dışı plazmasitom olgularında tedavi; İndüksiyon tedavisi ; VTD Pekiştirme tedavisi ; otolog kök hücre nakli İdame tedavi ; bortezomib basamaklarından oluşmalıdır İlik Dışı Myelom Tedavisinde; daha iyi sonuçların alınabilmesi aşağıdaki konu ve sorunlarda ilerleme kaydedilmesi ile mümkün olabilecektir. - İlik dışı hastalıkta rol oynayan genetik faktörler - Multipl myelom un hematojen yayılımını etkileyen faktörler - İlik dışı bölgelerde myelom hücre büyümesi ve sağkalımını etkileyen yolaklar - İlik dışı hastalıkta tümör klonunun moleküler ve genetik özellikleri, gen ifadelenmesi ve epigenetik özellikleri Kaynaklar 1. Bladé J, Fernández de Larrea C, Rosiñol L, Cibeira MT, Jiménez R, Powles R. Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread, and treatment approach. J Clin Oncol. 2011 Oct 1;29(28):3805-12. 2. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2011 Jan;86(1):57-65. 3. Reed V, Shah J, Medeiros et al. Solitary plasmacytomas: outcome and prognostic factors after definitive radiation therapy. Cancer 2011 Oct 1;117(19):4468-74.

4. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, Bezjak A, Wells W, Hodgson DC, Stewart AK. Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 May 1;50(1):113-20. 5. Bartel TB, Haessler J, Brown TL, Shaughnessy JD Jr, van Rhee F, Anaissie E, Alpe T, Angtuaco E, Walker R, Epstein J, Crowley J, Barlogie B. F18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the context of other imaging techniques and prognostic factors in multiple myeloma. Blood. 2009 Sep 3;114(10):2068-76. Epub 2009 May 14. 6. Haznedar R, Akı SZ, Akdemir OU, Ozkurt ZN, Ceneli O, Yağcı M, Sucak GT, Unlü M. Value of 18F-fluorodeoxyglucose uptake in positron emission tomography/computed tomography in predicting survival in multiple myeloma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 Jun;38(6):1046-53. Epub 2011 Feb 2. 7. Zamagni E, Patriarca F, Nanni C, Zannetti B, Englaro E, Pezzi A, Tacchetti P, Buttignol S, Perrone G, Brioli A, Pantani L, Terragna C, Carobolante F, Baccarani M, Fanin R, Fanti S, Cavo M. Prognostic relevance of 18-F FDG PET/CT in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with up-front autologous transplantation. Blood. 2011 Dec 1;118(23):5989-95. Epub 2011 Sep 6. 8. Jantunen E, Koivunen E, Putkonen M, Siitonen T, Juvonen E, Nousiainen T. Autologous stem cell transplantation in patients with high-risk plasmacytoma. Eur J Haematol. 2005 May;74(5):402-6. 9. Kumar SK, Dingli D, Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman SR, Buadi FK, Rajkumar SV, Litzow MR, Gertz MA. Outcome after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in patients with preceding plasma cell disorders. Br J Haematol. 2008 Apr;141(2):205-11. Epub 2008 Mar 3. 10. Rosinol L, Cibeira MT, Martinez J, et al. Thalidomide/dexamethasone (TD) vs. bortezomib (Velcade)/thalidomide/dexamethasone (VTD) vs. VBMCP/VBAD/Velcade as induction regimens prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in multiple myeloma (MM): Results of a phase III PETHEMA/GEM trial. Blood 114, 2009 (abstr 130) 11. Wu P, Davies FE, Boyd K, Thomas K, Dines S, Saso RM, Potter MN, Ethell ME, Shaw BE, Morgan GJ. The impact of extramedullary disease at presentation on the outcome of myeloma. Leuk Lymphoma. 2009 Feb;50(2):230-5. 12. Varettoni M, Corso A, Pica G, Mangiacavalli S, Pascutto C, Lazzarino M. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010 Feb;21(2):325-30.

MAKROGLOBULİNEMİ İLİŞKİLİ HİPERVİSKOZİTE; SEMPTOMATİK HASTADA YÖNETİM Dr. Mahmut Bayık Florence Nightingale Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Waldenström macroglobulinemia (WM) kemik iliğinin ve lenfatik dokuların lenfoplazmositik infiltrasyonu ve serumda IgM tipi monoclonal gamopati ile seyreden bir B hücreli lenfoproliferatif hastalıktır. Waldenström macroglobulinemia nın insidansı senede 1 milyon kişide 5 olgudur. Hematolojik kanserlerin %1-2 sini oluşturur. Beyazlarda diğer ırklara göre daha fazladır. Ortalama olarak 63-68 yaşları arasında en çok görülür ve yeni tanı konulan olguların %55-70 i erkektir 1. Hastalığın aile içindeki görülme oranı yüksektir. Hastalarin %18.7 sinde birinci derece akrabaların arasında bir B hücreli lenfoproliferatif hastalık görülür. Bu hastalarda hastalık daha genç yaşta başlar ve kemik iliği tutulumu daha yaygındır 9. Hastalarda kemik iliği ve lenfatik bölgelerin infiltrasyonu ve kanda IgM yüksekliği sonucunda hastalarda pansitopeni, organomegali, nöropati veya hiperviskozite sendromu olabilir. Ancak semptomlar hastadan hastaya çok değişiklikler gösterebilir. Hastaların %25 i asemptomatiktir ve hastalık tesadüfen yakalanır 1. Hastaların bazısında IgM Myelin Associated Glycoprotein e (MAG) karşıdır ve demyelinizan periferal nöropatiye neden olur. Hastaların %5-10 unda periferal nöropati olur. Bazan makroglobulin cryoglobulin özellikleri taşır WM hastalarının %15 inde tip I cryoglobulinemi vardır. Bazan da IgM makroglobulini hem cryoglobulin, hem de cryoaglutinin özellikleri taşır ve bazan soğukla karşılaşınca ağır hemolize neden olur 2. Hiperviskozite sendromu Hiperviskozite sendromu ilk kez 1930 larda MM hastalarında tanımlanmış, daha sonra 1940 larda WM da da tanımlanmıştır. Hiperviskozite sendromu cryoglobulinemi ile beraber olan veya olmayan romatoid artrit, sistemik lupus eritematosus ve diğer kollagenozlarda da görülebilir. Bu hastalıklarda hiperviskoziteden soluble kompleksler sorumludur 5. WM hastalarının %10-40 ında hiperviskozite sendromu olur. Bunların IgM seviyeleri genellikle 5g/dL den fazladır 3. Büyük molekül hacımlı, elonge yapılı ve pozitif elektrik yüklü makromoleküller hiperviskoziteye neden olabilir. Bu makromoleküller 900.000 dalton ağırlıklı IgM, 300.000 dalton ağırlıklı IgG polimerleri veya çok miktardaki cryoroteinler veya cryo fibrinogen olabilir 2. Nadir de olsa hafif zincir MM hastalarında da kappa hafif zincirlerinin agregasyonuna bağlı olarak hiperviskozite olabilir 2. Tanı serum viskozitesinin Ostwald viskometresi ile ölçümü ile konulur. Normal serum viskozitesi 1.4 ile 1.8 arasıdır (hastanın serumunun viskometre içindeki akış hızının suyun veya serum fizyolojikin akış hızına oranı ile ölçülür). Viskozite 4 5 arasına geldiğinde hiperviskozite semptomları görülür 8. Buna denk gelen IgG değerleri en az 4g/dL, IgA değerleri en az 6 g/dl ve IgM değerleri en az 3 g/dl 8 genellikle 4-8 arasındadır. Ancak IgM seviyeleri ile hiperviskozite görülmesi arasındaki korelasyon lineer değildir 4. Bunda, paraproteine ait reolojik özellikler ve paraproteinemi sırasında artan plazma hacmının ve bu hastalarda oluşan aneminin hiperviskoziteye karşı koruyucu etkisinin de rolü vardır 3. Myelomada paraproteinler eritrosit agregasyonunu da artırırlar (periferik yaymada roleaux formasyonu olarak görülür) ayrıca eritrositlerin deformasyon yeteneğini de bozarak kanın viskozitesinin daha da artmasına sebep olurlar. Pratik olarak paraproteini yüksek hastalara plazmaferez yapmadan kan transfüzyonu yapılmamalıdır. Aksi takdirde kan viskozitesi daha da artarak pek çok komplikasyona yol açar 3. Anemi viskoziteyi azaltır. Hipoalbüminemi eritrositlerin deformasyon kabiliyetini azaltarak, serum fibrinogen ve trigliserid seviyelerini artırarak viskoziteyi artırır. Bazı myeloma hastalarında masif proteinüri hiperlipidemiye yol açarak serum viskozitesini artırır 8. Hiperviskozitenin klinik semptomları Klinik semptomlar temel olarak 3 grupta sınıflanır: Genel semptomlar, vasküler semptomlar ve santral sinir sistemi ile ilgili semptomlar. Genel semptomlar yorgunluk, iştahsızlık ve zayıflamadır 5. Vasküler tıkanıklıklara ve pıhtılaşma bozukluklarına bağlı olarak nörolojik semptomlar ve görme bozuklukları oluşabilir. Bu durum, baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, işitme azlığı, komaya kadar gidebilen mental bozukluklar, konvülsiyonlar, periferal nöropati, retinal ven trombozu veya retinal kanamalara bağlı olarak bulanık görme, görme kaybı olabilir.

Yüksek miktardaki paraproteinler pıhtılaşma faktörlerini inhibe ederek ve trombosit yüzeyini kaplayarak pıhtılaşma fonksiyonunu da bozarlar. Bu hastalarda PT ve aptt uzar trombosit fonksiyon testleri bozulur 3. Retinal venlerin gerilmesi, retinaya kanamalar veya retinal ven trombozları ile görme bozuklukları olabilir. WM li hastalarda hiperviskozite sendromunun göz bulgularını tesbitte sclerada çökme yapan indirekt oftalmoskopi bulguları ve laser doppler ile retina kan akımının ölçülmesi gözle ilgili sorunların erken yakalanmasını sağlar 7. Retinal venler fundoskopik incelemede dilate, kıvrımlı ve sosis şeklinde görülür. Ayrıca mum alevi şeklinde kanamalar, papil ödemi ve eksudalar da görülebilir 8. Santral sinir sistemine ait semptomlar baş ağrısı, bulantı, baş dönmesi, somnolans, stupor ağır vakalarda periferal nöropatiler ve konvulsiyonlardır 5. Kanama diyatezi ekimozlar, epistaksis, özellikle diş etlerinden olmak üzere mukozadan sızıntılar ve gastrointestinal kanamalar şeklinde olabilir. Hiperviskozitesi olan hastalarda plazma hacmi artacağından kalp yetmezlikleri olabilir. Hiperviskozite sendromunun tedavisi Hiperviskozite sendromunun tedavisi için plazmada bulunan anormal yapı ve miktardaki paraproteinler plazmadan uzaklaştırılmalıdır. Bu işlem hastanın plazmasının dışarıya alınarak yerine aynı miktarda albumin veya albumin-serum fizyolojik solusyonu konulmasıyla (plazma değişimi) yapılır. Bir diğer metod da plazmanın bir membran sisteminden geçirilmesi bu membran yardımı ile paraproteinlerin tutularak, paraproteinden arınmış plazmanın tekrar geri verilmesidir (kaskad filtrasyon). Bu membran sistemi ardı ardına 2 membrandan oluşmuş da olabilir. Waldenström macroglobulinemisinde konvansiyonel plazma değişimi kaskad filtrasyona göre daha basarılıdır 3. WM a bağlı hiperviskozite sendromlarında konvansiyonel plazma değişimi ile plazma değişimi viskoziteyi %48 oranında düşürürken kaskad filtrasyonla bu düşüş %26 kadardır. IgM seviyesindeki düşüş ise konvansiyonel plazma değişimi ile %42, kaskad filtrasyonla %27 kadardir 8. Plazma değişiminde cevap, 3 ana faktöre bağlıdır: Paraproteinin intravasküler seviyesine, değişim yapılan plazma hacmına ve paraproteinin sentez hızına. WM de IgM nin %95 i intravasküler alandadır ve 5 L plazma değişimi ile bunun %80 i uzaklaştırılabilir. IgM sentez hızı da diğer paraproteinlere göre yavaştır. IgG ve IgA monoklonal gamopatisi ile seyreden MM da paraproteinin %40 ı intravaskülerdir. Bu nedenle plazmaferez ile tedavi WM da MM a göre daha başarılıdır 6. Paraproteinlerin terapotik aferezi bu proteinlerin intravasküler ve ekstravasküler alandaki dağılımına bağlıdır. Monoklonal paraprotein IgM ise %70-80 oranda intravasküler alanda bulunur. Bir tek plazmaferez işlemi ile serum viskozitesinde %50 den fazla azalma sağlanarak önemli iyileşme sağlanır. Hiperviskozite sendromu IgG veya IgA tipi paraproteinden oluyorsa bunların ekstravasküler alandaki dağılımı nedeniyle tekrar tekrar plazmaferez yapmak gerekebilir. İşleme semptomlar kontrol edilene kadar her gün veya gün aşırı yapılan bir plazma hacmı kadar plazma değişimleri ile devam edilir. Daha sonra da ilaç tedavisi de uygulanmak kaydıyla semptomatik durumlarda plazmaferez işlemine haftada bir gibi aralıklarla devam edilir 3. Stupor veya koma gibi ağır nörolojik tutulum olan hastalarda acilen plazma degisimi (plazmaferez) tedavisi yapılmalıdır. Bu tedavi her seferinde bir total plazma hacmi kadar plazmanın değiştirilmesi ve alınan plazmanın yerine albümin verilmesi yoluyla yapılır. Değiştirilecek total plazma hacmı (litre olarak) = 0.07 x kg cinsinden vücut ağırlığı x (1 hematokrit) formülü ile hesaplanır 10. Değişim için kullanılacak sıvılar albümin veya albümin + serum fizyolojik karışımıdır. Albümin solüsyonlarında viral hastalık geçişi riski minimaldir ve anaflaktik reaksiyon görülme riski de çok azdır 10. Albüminserum fizyolojik karışımı kullanılacaksa kolloid miktari %50 den az olmamalıdır. Uygun bir karışımda %60-80 albümin ve %20-40 serum fizyolojik bulunmalıdır 10. Bu işlem semptomlar geçinceye veya serum viskozitesi normale gelene kadar yapılır. IgM ile ilişkili hiperviskozitede 5-20 litre plazma değişimi gerekebilir. IgA veya IgG tipi paraproteinlerle oluşan hiperviskozitede bu moleküllerin büyük kısmı ekstravasküler alanda toplandığı için intra-ekstra vasküler alan arasında denge sağlanana kadar işleme devam edilmelidir. Bu da plazma değişiminin daha büyük hacımlarla yapılmasını ve daha kısa aralıklarla tekrarlanmasını gerektirebilir 4. Plazma değişimi hastalığın seyrini değiştirmez. Dolayısı ile sadece plazmaferez ile tedavi edilen hastalarda tablo 2-3 haftada tekrarlar. Bu nedenle hiperviskoziteye neden olan hastalığa yönelik tedavilere de hemen başlanmalıdır 4. Waldenström Macroglobulinemisinde Tedavi Tedavideki ilerlemelere rağmen WM da şifa yoktur. Semptomatik hastalarda ortalama yaşam süresi 5-6 senedir. Asemptomatik hastalar tedavisiz izlenmelidir. Hastalık ileri yaşlarda görüldüğünden hastaların yarısı WM dışındaki nedenlerle ölürler 1. İlerleyici anemi tedaviye başlamak için en önemli nedenlerdendir. Tedavide en cok kullanılan ilaçlar alkilleyici ajanlar, nükleosid analogları ve rituximab dır. Hastalığın biyolojisi anlaşıldıkça yeni ajanlar da kullanılmaya baslanmıştır 9. WM da kötü prognoz kriterleri: İleri yaş, yüksek β2-microglobulin seviyesi, sitopeniler, düşük

albümin seviyesi ve organomegalidir 9. Risk sınıfına giren parametreler; hastanın yaşının 65 den fazla olması, β2- microglobulin seviyesinin 3mg/dL den fazla olması, monoklonal proteinin 7 g/dl den fazla olması, hemoglobinin 11,5 g/dl den düşük olması ve trombosit seviyesinin 100 x 10 9 /µl den düşük olmasıdır. Buna göre düşük riskli hastalarda yaş hariç bu faktörlerden en çok 1 tanesi vardır. Yüksek riskli hastalarda bu faktörlerden 2 den fazlası vardır. İki faktör varsa veya hasta 65 yaştan büyükse bunlar da intermediate risk grubuna girerler 9. Tedaviye başlamaya en fazla neden olan faktör anemidir. Diğer faktörler ise hiperviskozite sendromu, sitopeniler, hastalığın başka lenfoproliferatif hastalıklara transformasyonu ve nöropati, adenopati veya hepatosplenomegalidir 9. Risk sınıflaması ve tedaviye başlama kriterleri 1 1. IgM MGUS (Serum IgM monoklonal proteini <3 g/dl, kemik iliğinde lenfositik infiltrasyon < %10 ve anemi, konstitüsyonel semptomlar, hiperviskozite, lenfadenopati ve hepatosplenomegali nin olmaması), asemptomatik (smoldering) Waldenström macroglobulinemia hastalarında (Serum IgM monoklonal protein seviyesi 3 g/dl ve/veya kemik iliğinde lenfoplazmositik infiltrasyon %10 ve anemi, konstitüsyonel semptomlar, hiperviskozite, lenfadenopati veya hepatosplenomegali gibi lenfoplasmositik proliferatif hastalığı gösteren organ hasarının olmaması), hematolojik tablo normalse (Hemoglobin 11 g/dl, trombositler 120 x 10 9 /L) tedavi verilmeden beklenir. 2. Semptomatik Waldenström macroglobulinemia hastalarında (ne miktarda olduğuna bakmaksızın IgM monoklonal gamopatisi ile beraber kemik iliğinde genellikle intertrabeküler alanda %10 oranında plasmositoid veya plazma hücresi diferansiyasyonu ve atipik immunofenotipik özellikler (yüzey IgM +, CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD5 -, CD10 -, CD38 -, CD23 - ) gösteren ve böylece kronik lenfositik lösemi ve mantle hücreli lenfoma gibi diğer lenfoproliferatif hastalıkların elenebildiği lenfoplasmositik infiltrasyon) hematolojik baskılanma orta derecede (Hemoglobin <11 g/dl, trombositler <120 x 10 9 /L) ise, IgM ile ilişkili nöropati varsa veya kortikosteroidlerle düzelmeyen hemolitik anemi varsa standart doz rituximab verilmelidir 1. Rituximab tedavisine (375 mg/m 2 /hafta x 4 IV) yanıt oranı %20-50 arasındadır. Rituximab özellikle IgM otoantikoru ile oluşan nöropatilerin tedavisinde en etkili ilaçtır 9. 3. Ağır konstitüsyonel semptomları olan, ağır hematolojik baskılanması olan (Hemoglobin 10 g/dl, trombositler <100 x 10 9 /L), kitle lezyonu olan veya hiperviskozite sendromu olan Waldenström macroglobulinemia hastalarında tedaviye başlanmalıdır 1. Tedavide alkilleyici ajanlar (chlorambucil, cyclophosphamide, ve melphalan gibi), nukleosid analogları (fludarabine veya cladribine gibi), rituximab gibi monoklonal antikorlar veya bunların kombinasyonu 9 [DRC (dexamethasone + rituximab + cyclophosphamide) gibi] kullanılır. Bu tedavilerle yanıt oranı % 30-90 ve tam yanıt oranı % 8-10 dur. DRC tedavisine yanıt %70, tam yanıt ise %7 dir. Diğer bir kombinasyon tedavisi olan rituximab + fludarabin e yanıt %91, tam yanıt %7 dir. Fludarabin + Cyclophosphamide + Rituximab (FCR) tedavisine yanıt %52, tam yanıt %5 dir 9. Hiperviskozite semptomu olan hastalar önce plazmaferez ile tedavi edilmelidir. Relaps yapan hastalar 1 Klinik araştırma protokolleri uygulanabilir. Hastalar başlangıçta sadece kemoterapi mi alacaklar? Yoksa otolog kök hücre destekli tedavilere de adaylar mı? diye değerlendirilmelidirler. Otolog kök hücre destekli tedavilere aday olanlarda başlangıç tedavisinde alkile ediciler ve nükleosid analogları verilmez 9. Remisyon durumları 2 seneden uzun sürenlerde ilk tedavi tekrarlanabilir. İlk tedaviye yanıtı iyi olmayanlarla remisyon süresi 2 seneden kısa olanlarda alternatif ajanlar kullanılır veya kombinasyon tedavisine geçilir. Bu hastalarda thalidomide tek başına veya kombinasyon tedavisi olarak kullanılabilir 9. Relaps yapan uygun hastalarda otolog kök hücre destekli tedaviler uygulanır 1. Yeni ilaçlar 9 Proteasome inhibitörü Bortezomib tek başına veya steroidler ve/veya rituximabla kombinasyon halinde kullanılmıştır. İmmunomodülatör ilaçlar (IMID ler) thalidomide ve lenalidomide tek başına veya rituximab ve/veya dexamethasone ile beraber denenmiştir. Alemtuzumab gibi monoklonal antikorlar, perifosine (Akt inhibitoru), RAD001 (P13K/mTOR yolağı inhibitorü), rapamisin (mtor inhibitörü), oblimersen sodyum (Bcl-2 inhibitörü) gibi sinyal ileti inhibitörleri, imatinib mesilat (WM tümör hücreleri tarafından taşınan CD117 üzerinden çalışan stem cell faktör sinyal yolağını inhibe eder) faz 1 ve faz 2 çalışmalarda denenmektedir 9. Kaynaklar 1. Stephen M. Ansell, et al. Diagnosis and Management of Waldenström Macroglobulinemia: Mayo Stratification of Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy (msmart) Guidelines. Mayo Clin Proc. 85(9):824-833, 2010

2. Siami,G.A., Siami, F.S. Plasmapheresis and paraproteinemia: Cryoprotein induced diseases, monoclonal gammopathy, Waldenströms macroglobulinemia, hyperviscocity syndrome, multiple myeloma, light chain disease and amyloidosis. Therapeutic apheresis 3(1):8-19, 1999 3. Mirjana Zarkovic, Hau C. Kwaan. Correction of Hyperviscosity by Apheresis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 29(5):535-542, 2003 4. Andre A Kaplan. Plasma exchange in the hyperviscosity syndrome due to immunoglobulins. http://www.uptodate.com/contents/plasma-exchange-in-the-hyperviscositysyndrome-due-to-immunoglobulins/contributors 5. Hyperviscosity Syndrome. British Medical Journal 24 April 1971. 184-185 6. N.A. Buskard, et al. Plasma exchange in the long term management of Waldenstrom's macroglobulinemia. CMA Journal. July 23, 1977. Vol. 117 135-137 7. Marcel N. Menke et al. Hyperviscosity-Related Retinopathy in Waldenström Macroglobulinemia. Arch. Ophthalmol. 124:1601-1606, 2006 8. Jayesh Mehta, Seema Singhal. Hyperviscosity Syndrome in Plasma Cell Dyscrasias. Seminars in Thrombosis nad Hemostasis 29(5):467-471, 2003 9. Xavier Leleu. Waldenstrom Macroglobulinemia. Cancer Lett. October 18; 270(1): 95 107, 2008 10. Joy L Fridey, Andre A Kaplan. Prescription and technique of therapeutic plasma exchange. http://www.uptodate.com/contents/prescription-and-technique-of-therapeuticplasma-exchange/contributors

YÜKSEK RİSKLİ OTOLOG TRANSPLANTASYON ADAYI MULTİPLE MYELOMALI HASTADA TEDAVİ YAKLAŞIMI Dr Emel Gürkan Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Adana Yüksek doz melfalan ile otolog kök hücre transplantasyonu (OKİT) tedavisi multiple myelomada sağkalım oranlarını uzatan en önemli etkendir. Semptomatik multiple myeloma hastalarının yaklaşık % 25 inde standart indüksiyon ve OKİT ile sağkalım süresi iki yıl ile sınırlı olup bu grup hastalar yüksek riskli olarak kabul edilmektedir. Bir myeloma hastasına tanı konulduktan sonra tedavi sonuçlarını ve klinik seyri belirleyecek sitogenetik anormalliklerin analizi gerekir. Konvansiyonel sitogenetik ve FISH analiz ile tespit edilen anormalliklerin yanısıra yüksek serum β2- mikroglobulin düzeyi, ISS (Uluslararası Evreleme Sistemi) evre II/III gibi risk faktörlerini taşıyan hastalar yüksek riskli prognostik grup olarak tanımlanmıştır (Tablo 1). Ne yazık ki yüksek riskli hastalarda standart risk grubu hastalara göre klinik seyir daha kötü olup başlangıçta tedaviye yanıt alınsa hatta OKİT uygulansa bile ortalama 8-14 ayda nüksler görülmektedir 1,2. Standart myeloma tedavisi ile başarı şansı düşük olan yüksek riskli hastalarda yeni tedavi stratejilerine gereksinim duyulmaktadır. Bu amaçla bortezomib gibi yeni ajanların hastalığın erken döneminde uygulanması, başlangıç tedavisini takiben idame tedavisi ve allojeneik kök hücre transplantasyonu (AKİT) gibi seçenekler üzerinde çalışmalar devam etmektedir. Tablo 1. Yeni tanı myelomalı hastalarda risk sınıflaması 3 Yüksek Risk Standart Risk FISH - Del 17p - t(4:14) - t(14:16) Hiperdiploidi t(11:14) t(6:14) Sitogenetik - Del 13 - Hipodiploidi PCLI 3 PCLI :Plazma hücre döngüsü indeksi İndüksiyon tedavisi Halen indüksiyon tedavisinde çeşitli seçenekler mevcut olsa da yüksek sitogenetik risk taşıyan hastalarda başlangıç tedavisine proteozom inhibitörü bortezomibin eklenmesi gerekli görülmektedir. Tüm yeni tedavi seçenekleri arasında bortezomib kısmen de olsa kötü klinik seyrin iyileştirilmesinde en istikrarlı sonuç veren ajan olmuştur. Birçok çalışmada t(4:14) taşıyan hastalarda bortezomib tabanlı kemoterapi rejimleri ile prognozda iyileşme olduğu gösterilmiştir 4. Bortezomib, melfalan, prednizon (VMP) ile MP tedavisinin karşılaştırıldığı bir faz III randomize çalışmada 682 yeni tanı multiple myeloma hastasında yüksek risk grubunda (n=26) VMP tedavisi standart riskli hastalarla benzer progresyonsuz ve genel sağkalım oranları sağlanmış, bortezomib tedavisi t(4:14), t(14:16) ve del(17p) gibi prognostik faktörlerin olumsuz etkilerinin eliminasyonuna neden olmuştur 5,6. VAD ile VD (Bortezomib, deksamethazon) tedavisinin karşılaştırıldığı 507 yeni tanı multiple myeloma hastasını kapsayan bir başka seride VD tedavisi ile t(4:14) grubunda hastalıksız ve genel sağkalım oranları VD grubuna göre anlamlı olarak üstün bulunmuştur 7. Transplantasyon ve İdame Tedavisi Transplantasyon adayı yüksek riskli hastalarda genellikle önerilen iki OKİT için kök hücre toplanması ve bortezomib ile indüksiyon tedavisidir. Bortezomib temelli rejimler ile idame tedavisinin etkinliğine ait veriler halen kısıtlıdır. Talidomid ile idame ve allojeneik KİT uygulamalarının etkinliği gösterilememiştir. İki prospektif çalışmanın sonuçlarının birleştirildiği bir raporda yüksek riskli hastalarda HLA uyumlu kardeş vericisi olan 46 hastada OKİT uygulamasını takiben nonmyeloablatif AKİT ile HLA uyumlu vericisi olmayan 166 hastada ikinci OKİT uygulaması karşılaştırılmış, 56 aylık takip süresinde olaysız ve genel sağkalım oranlarında bir fark bulunmamıştır 8. Tandem OKİT ve talidomid idamesi