Melanomda Adjuvan Sistemik Tedavi Prensipleri

Melanomda Adjuvan Sistemik Tedavi Prensipleri Dr.Ali Arıcan 23.Şubat.2013, Adana

Yaşayan Hasta Oranı (%) Melanom: 10 Yıllık OS 100 Evre Ia 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Evre IV 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Aylar Evre Ia Evre IIIa Evre Ib Evre IIIb Evre IIa Evre IV Evre Ib Evre IIa Evre IIb Evre IIb Evre IIIa Evre IIIb Häffner AC. Br J Cancer. 1992;66:856-861.

Sağkalım Oranı Sağkalım Oranı Yüksek Riskli Melanomda Sağkalım 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Evre I/II Melanom IA (n = 9452) IB (n = 8918) IIA (n = 4644) IIB (n = 3228) IIC (n = 1397) 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 Yıl 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Evre III Melanom IIIA (n = 1196) IIIB (n = 1391) IIIC (n = 720) 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 Yrs Yüksek Riskli Hasta Grubu Yüksek risk oranı ve kötü sağkalım Balch CM. J Clin Oncol. 2009;27:6199-6206.

RFS Romano E et al. JCO 2010;28:3042-3047

Adjuvan Tedavi Süreci Kemoterapi Kemobiyoterapi Levamizol, BCG Aşılar İnterferon Radyoterapi

Kemoterapi-RKÇ lar

Kemoterapi-Metanaliz 7 RKÇ: Çalışma sonuçları arasında heterojenite yok. OS datası yok. Mortalite risk oranı (3-yıllık mortalite oranı): 0.94, 95% CI, 0.84-1.06; p: 0.3) Verma S. Cancer 106:1431-42, 2006.

Levamizol Metaanaliz: RR:0.94 (95% CI, 0.75-1.20, p:0.08) Verma S. Cancer 106:1431-42, 2006.

KT-Levamizol-BCG KT-İnterferon Adjuvan Dakarbazin x3 + İnterferon vs Gözlem N: 26 hasta Medyan izlem: 4.5 yıl Adj.biyoterapi kolunda 8 ölüm Gözlem kolunda 2 ölüm Eur J Surg Oncol 21:548-50, 1995.

KT + İnterferon: DECOG Çalışması-Faz-III Garbe C. Ann Oncol 19:1195-1201, 2008.

KT + İnterferon: DECOG Çalışması-Faz-III Garbe C. Ann Oncol 19:1195-1201, 2008.

Aşılar

Aşılar Faz-III Çalışma: Canvaxin: Polivalan melanom hücre aşısı Sonuç: Belirgin sağkalım yararı yok. SWOG9035 Çalışması (Altgrup Analizi): HLA-A2 ve HLA-C3 + lerde; 5-yıl OS: %93 (melanom hücre lizat) vs %74 (gözlem) (p:0.009) Morton DL. Ann Surg 236:438-44, 2002. Sondak VK. Proc ASCO 2004;14S:22.

İnterferon

Melanomda İleti ve İnterferon Etkisi Melanomda İleti İnt un İmmunmodülatör Etkisi TİL lerde Dolaşımdaki Treg hc.lerinde Tm hc lerinde ve lenfositlerdeki STAT1/STAT3 dengesinde modülasyon Serum sitokin konsantrasyonunda değişiklik T hc STAT1 ileti defektinde normalizasyon Ascierto PA. J Translation Med 2008, 6:62.

İnterferon Treg ve STAT1/STAT3 Dengesi Üzerine Etkisi STAT: Signal transducers and activators of transcription Ascierto PA. J Translational Med 2008, 6:62. Wang W. Clin Cancer Res 2007, 13:5.

Adjuvant IFN-alfa Protokolleri: 2012 Uygulama Doz Sıklık Süre Düşük doz Ilımlı (Intermediate) doz 3 MIU Haftada 3 gün 18-24 ay İndüksiyon 10 MIU Haftada 5 gün 4 hafta İdame 10 MIU Haftada 3 gün 12-24 ay Yüksek doz 5 MIU Haftada 3 gün 24 ay İndüksiyon 20 MIU/m 2 Haftada 5 gün 4 hafta İdame 10 MIU/m 2 Haftada 3 gün 11 ay Kısa süreli İndüksiyon x 1 20 MIU/m 2 Haftada 5 gün 4 hafta Aralıklı İndüksiyon x 3 20 MIU/m 2 20 MIU/m 2 Haftada 5 gün 4 hafta Eggermont AMM, et al. Ann Oncol. 2009;20:vi30-vi34. Eggermont AM, et al. Lancet. 2005:366:1189-1196. Agarwala SS, et al. ASCO 2011. Abstract 8505.

Yüksek Riskli Melanomda DDİ-alfa (DDİ vs Gözlem) Randomize Çalışma Evre N Doz Süre Sonuç WHO-16 [1] III 444 3 MU SC haftada 3 gün UKCCCR [2] IIB, III 654 3 MU SC haftada 3 gün ECOG-1690 [3] (YDİ vs DDİ vs gözlem) IIB, III 608 3 MU SC haftada 3 gün 3 yıl OS, RFS (P = NS) 2 yıl OS, RFS (P = NS) 2 yıl OS, RFS (P = NS) Adjuvan DDİ yüksek riskli, lenf nodu met+ (evre IIb/III) hastalarda sonuç üzerine olumlu etki etmemektedir. 1. Cascinelli N, et al. Lancet. 2001;358:866-869. 2. Hancock BW, et al. ASCO 2001. Abstract 1393. 3. Kirkwood JM, et al. ASCO 2001. Abstract 1395.

Yüksek Riskli Melanomda IDİ-alfa Randomize Çalışma Nordic Trial [1] EORTC 18952 [2] Evre N Doz Süre Sonuç IIB/IIC/III 855 10 MU SC 5/7 g (İnd) 10 MU SC 3/7 g (İdame) veya 10 MU SC 3/7 g IIB/III 1388 10 MU SC 5/7 d (İnd) 10 MU SC 3/7 g (İdame) veya 5 MU SC 3/7 g (İdame) 4 hf 1 yıl veya 2 yıl 4 hf 1 yıl veya 2 yıl RFS+ P =.034 OS P = NS DMFI P = NS DMFS P = NS OS P = NS Adjuvan IDİ ile elde edilen sonuçlar uyumsuz (Evre ve nod durumuna bağlı olabilir). Hansson J, et al. Lancet Oncol. 2011;12:144-152. Eggermont AM, et al. Lancet. 2005;366:1189-1196.

AJCC Evre IIB/III Melanomda YDİ alfa-2b ve 2a Çalışma Evre N Doz ve Süre Etki RFS OS ECOG 1684 [1] T4, N1 287 IFN alfa-2b 20 MU/m 2 /g IV x 1 ay 10 MU/m 2 SC 3/7 g x 11 ay vs gözlem ECOG 1690 [2] T4, N1 642 IFN alfa-2b 20 MU/m 2 /g IV x 1 ay 10 MU/m 2 SC 3/7 g x 11 ay vs 3 MU/g SC 3/7 g x 2 yıl ECOG 1694 [3] T4, N1 880 IFN alfa-2b 20 MU/m 2 /g IV x 1 ay 10 MU/m 2 SC 3/7 gün x 11 ay vs GMK aşı x 96 hafta NCCTG 837052 [4] T3,T4,N1 262 IFN alfa-2a 20 MU/m 2 /gün IM 3/7 g x 3 ay + + at 6.9-12.6 yrs + at 4.3-6.6 yrs + + at 1.3-2.1 yrs at ~7 yrs 1. Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 1996;14:7-17. 2. 2. Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458. 3. 3. Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1430-1436. 4. 4. Creagan ET, et al. J Clin Oncol. 1996;13:2776-2783.

Nükssüz Kalma Oranı Sağkalım Oranı YDİ (ECOG 1684): 12.6-Yıllık Takipte Etkinlik 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 RFS Log-rank test: P 2 =.02; P 1 =.01 Tedavi grupları (N = 286) YDİ Gözlem 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Yıl 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 OS Log-rank test: P 2 =.18; P 1 =.09. Tedavi Grupları (N = 286) YDİ Gözlem 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Yıl Total Ölü ya da Nüks Canlı ya da Nükssüz Median Total Ölen Yaşayan Medyan Gözlem YDİ 140 146 106 95 34 51 1.0 1.7 Gözlem YDİ 140 146 95 93 45 53 2.7 3.8 Kirkwood JM, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:1670-1677.

Meta-analiz RKÇ n Int-alfa 3 Ayrı Metaanaliz: RFS ve OS Üzerine Olumlu Etki RFS OS Yorum Ives [1] 18 + -/+ E1694 yi içermemekte Wheatley [2] 13 + OR: 0.87; 95% CI: 0.81-0.93; p: 0.00006 Mocellin [3] 14 + HR: 0.82 95% CI: 0.77-0.87; p<0.001 + OR: 0.9; 95% CI: 0.84-0.97; p: 0.008 + HR: 0.89; 95% CI: 0.83-0.96; p:0.002 IFN doz ile klinik yararda 5 yılda OS de %3 mutlak artış (CI: 1% to 5%) DFS de %18 risk OS de %11 risk 1. Ives NJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5426-5434. 2. Wheatley K, et al. ASCO 2007. Abstract 8526. 3. Mocellin S, et al. J Natl Cancer Inst. 2010;102:493-501.

Adjuvan YDİ Tedavisinde Prognostik Faktörler RFS OS Kirkwood JM. Clin Cancer Res 10:1670-7, 2004.

Adjuvan İnterferon Tedavisinde Biyobelirleyiciler Metiltiyoadenozin fosforilaz ekspresyonu YKL-40 (memeli kitinaz benzeri protein) S100B Melanoma-inhibitory activity (MIA) protein Tumor-associated antigen 90 immune complex (TA90IC) Sonuç: Prospektif veriler yeterli değil. Validasyon şart. Davar D. Cancer J. 18:192-202, 2012.

Olasılık Olasılık Melanomda Adjuvan YDİ ve (Serolojik/Klinik) Otoimmünite + Otoimmünite RFS OS 3.ay 12.ay HR (%95 CI) P HR (%95 CI) P 0.15 (0.06-0.37) 0.08 (0.03-0.22) < 0.001 0.07 (0.02-0.28) < 0.001 < 0.001 0.02 (<0.01-0.15) < 0.001 1.0 RFS 1.0 OS 0.5 Otoimmünite + (n = 52) 0.5 Otoimmünite + (n = 52) 0 Otoimmünite - (n = 148) 0 20 40 60 80 100 Aylar 0 Otoimmünite - (n = 148) 0 20 40 60 80 100 Aylar Gogas H,. N Engl J Med. 2006;354:709-718.

Kanserin Adjuvan Tedavisinde 5-Yıllık Mutlak Yarar Ascierto PA. J Translation Med 2008, 6:62.

EORTC 18991: Peg-IFN alfa-2b vs Gözlem Hasta sayısı: 1256): Rezeke TxN1-2M0 melanom, LN diseksiyonu + Randomizasyon Stratifikasyon: Mikroskopik (N1) vs palpabl (N2) 1 vs 2-4 vs 5+ LN Breslow Ülserasyon Cins ve yerleşim yeri Gözlem Peg-IFN alfa-2b İndüksiyon (8 hafta) 6 µg/kg/hf İdame (5 yıl veya uzak metastaza kadar) 3 µg/kg/hf Sonlanım noktaları: RFS DMFS Eggermont AM, et al. Lancet. 2008;372:117-126.

EORTC 18991 (2011 Güncellemesi): 7.6 Yıllık Takip RFS azalmakla birlikte devam ediyor. (2008: %45.6 vs %39, 2011: %39 vs %34.6) DMFS ve OS de değişim yok. Sonuç (ITT) 2007 2011 HR (%95 CI) P HR (%95 CI) P RFS 0.82 (0.71-0.96) 0.01 0.87 (0.76-1.00) 0.05 DMFS 0.88 (0.75-1.03) 0.11 0.93 (0.81-1.07) 0.33 OS 0.98 (0.82-1.16) 0.78 0.96 (0.82-1.11) 0.57 Eggermont AM. J Clin Oncol 30:3810-8, 2012.

EORTC 18991 (2011 Güncellemesi): Altgruplara Göre RFS Değerlendirmesi RFS 2011 HR (%99 CI) P Evre III N1 0.82 (0.61-1.10) 0.08* Evre III N2 0.89 (0.71-1.13) 0.21 Ülserasyon + 0.81 (0.58-1.14) 0.11* Ülserasyon - 1.05 (0.79-1.41) 0.64 *N1 ve ülserasyon + hastalık 2007 2011 e gelindiğinde istatiksel önemini kaybetmiştir. Eggermont AM. J Clin Oncol 30:3810-8, 2012.

EORTC 18991 (2011 Güncellemesi): Evre III N1, Ülsere Hastalık Evre III N1 ve ülsere primer tümörlerde DMFS ve OS yararı +. Örnek: mos pegifn vs gözlem: > 9.0 yıl vs 3.7 yıl Sonuç (Evre III N1, Ülsere primer tümör) HR (%99% CI) RFS 0.72 (0.46-1.13).06 DMFS 0.65 (0.41-1.04).02 OS 0.59 (0.35-0.97).006 P EORTC 18081 çalışması ile ülsere primer tümörlerde > 1mm pegifn x 2 yıl vs gözlem karşılaştırması planlanmıştır. Eggermont AM. J Clin Oncol 30:3810-8, 2012.

Yan Etkiler ve Tedavi Kompliansı Medyan indüksiyon süresi: 8 hafta Medyan idame süresi: 14.9 ay Hastaların %31 i yan etkiler nedeniyle tedaviyi bıraktı; 4-5 yılda %23 ü tedaviye devam edebilmekte Grad 3/4 Yan Etkiler PegIFN (n = 627) Gözlem (n = 629) Herhangi bir yan etki %47 %16 %5 in üzerinde grade 3 ve 4 yan etki Halsizlik 14/1 1/0 Hepatotoksisite 10/< 1 1/< 1 Depresyon 6/< 1 < 1/< 1 Eggermont AM. J Clin Oncol 30:3810-8, 2012.

KIT/RAS/RAF/ERK Yolağı ve Melanomda Yeni Tedavi Hedefleri

Melanomda Moleküler Değişiklikler

Devam Eden Adjuvan Randomize Çalışmalar RKÇ Araştırıcı/ Grup N Beklenen Tarih MM-ADJ-5 (standart YDİ vs aralıklı YDİ) Mohr 660 2012 MM-ADJ-8 (pegifn vs DDİ) Garbe 880 2012/13 AVAST-M (bevacizumab vs gözlem, UK) Lorigan 1320 2012/13 SWOG/ECOG 0008 (N2, N3) (CVD/IL-2/IFN vs YDİ x 1 yıl) SWOG 410 2012 DERMA (MAGE-3 vs gözlem) GSK 1300 2015 EORTC 18071 (ipilimumab vs gözlem) EORTC 950 2015 ECOG 4697 (GM-CSF ± peptid aşı vs plasebo -HLA-A2 +/- hastalarda) ECOG 800 2015? ECOG 1609 (ipilimumab vs YDİ) ECOG 1500 2015? EORTC 18081 (pegifn vs gözlem- ülsere melanomda) EORTC 1200 2017? ClinicalTrials.gov.

FDA Onaylı Adjuvan Tedavi Endikasyonu Tahmini nüks riski %30 T3b ve T4 tümörler Lenf nodu metastazı (+) 1 yıl süreyle YDİ ya da 5 yıla kadar pegile İNT

Adjuvan Tedaviler Özet IFN alfa-2b, 2a; PegIFN alfa- 2b IL-2 YDİ ile doğrulanmış, önemli ve uzun süreli OS ve RFS yararı (ITT) ( > 10 yılda) (E1684/90/94) Test edilmedi, çok toksik. Hücre aşıları Gangliosid aşıları Protein MAGE-3 GM-CSF, Peptid aşıları Canvaxin ile (faz-iii çalışmalarda) olumsuz sonuç. GMK (gangliozid aşısı) inaktif. MAGE-3 sonucu bekleniyor. OS ve DFS yararı yok. (GM-CSF nin metastatik hastalıkta OS ve DFS yararı var.) Anti-CTLA4 MoAbs B-RAF inhibisyonu Bekleniyor; EORTC 18071 US Intergroup E1609 Bekleniyor

Teşekkürler