Renal anemi tedavisi : yenilikler Prof. Dr. Neslihan Seyrek Çukurova Üniversitesi Nefroloji BD
Richard Bright (1771 1852) Anemia is a characteristic manifestation of chronic kidney disease ( 1836 )
Kronik Böbrek Yetmezliğinde Aneminin Tanımı ANEMİ Erişkin ve >15 Yaş Çocuklarda Erkek < 13 gr/dl Kadın < 12 gr/dl ISN: Kidney Disease Improving Global Outcome KDIGO 2012
Eritropoetin eksikliği Demir eksikliği B12-FA eksikliği İnfeksiyon Hemoglobinopatiler Sekonder hiperparatiroidi Yetersiz HD Kan kaybı Akut ve kronik inflamasyon Alimünyum toksisitesi Oksidatif stres KBH Anemi Nedenleri
Renal anemide tedavi seçenekleri Eritrosit transfüzyonu Androjenler Eritropoezi uyaran ilaçlar (ESA lar)
Günümüzde kronik böbrek hastalığına bağlı aneminin tedavisi: Eritropoezi uyaran ilaçlar ( ESA ) ve adjuvan demir tedavisidir. Bonomini M et al. AJKD 2016 ; 67(1) : 133-142
Birinci kuşak ESA lar Dünyadaki ESA çeşitleri Yeni orijinal Epoetinler Biyobenzer Epoetinler Ortak pazarlanan Epoetinler İkinci kuşak ESA lar Kopya Epoetinler Wolfgang Jelkmann Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30:553-559
NHCT CHOIR CREATE Epo beta TREAT darbopoetin Hasta grubu Kr KY ve Diyaliz hastası KBH KBH Evre 3-4 Diyabeti olan KBH Hedef Hb g/dl 10 vs 14 13.5 vs 11.3 >13 vs 11 >13 vs 9 Hedefe ulaşma Hayır Hayır Evet Hayır Primer sonuç Yüksek Hb grubunda riskler Diğer sonuçlar Ölüm veya ilk MI zamanı Primer sonucun oluşum hızında artma eğilimi nedeniyle çalışma erken sonlandırıldı Yüksek Hb grubunda tromboz risk artışı Ölüm,MI,kr. KY ile hastaneye yatma,inme Primer sonuç oluşum riskinde artış Yaşam kalitesinde düzelme yok İlk KVO oluşum zamanı Risk artışına eğilimde artış var ama anlamlı değil ancak yararda yok Yaşam kalitesinde artış Ölüm veya KVO ve SDBY gidiş Riskde artışda azalmada yok İnme riskinde artış P<0.001
Yüksek ESA Dozunun Klinik Sonuçları HİPERTANSİYON Vasküler düz kas Ca RAS aktivasyonu Endotelin Prostosiklin ADMA NO VASKÜLER GİRİŞ STENOZU-RETİNOPATİ-VASKÜLER REMODELİNG-TÜMÖR BÜYÜMESİ Vasküler Düz Kas Proliferasyonu Endotel Proliferasyonu Angiogenez TROMBOZ TROMBOSİT YAPIMI- AKTİVASYONU E-SELEKTİN P-SELEKTİN Vwf PAI
Renal Anemide ESA tedavisi Risk Yarar Hipertansiyon Tromboz İnme Transfüzyon gereksinimde azalma Yaşam kalitesinde artış Mortalite artışı SVKİ de azalma KVO artışı Malinite PRCA? Progresyonda yavaşlama Hospitalizayonda azalma Sağkalımda düzelme?
Kılavuzlarda anemi tedavisinde değişiklikler Hedef Hb düzeyi düşürüldü Hb 11-12g/dL ve kesinlikle Hb > 13g/dL olmamalı Daha düşük doz ESA kullanımı KBH diyalize girmeyen hastalarda Hb<10g/dl ise ESA başlama kararı Diyalize girenlerde Hb 9-10 g/dl ESA başla Daha fazla demir kullanımı Komorbid durumlar değerlendirilmeli Bireysel yaklaşımın önemi
SDBY Anemi Tedavisinde Uygulamalar ABD
Omontys 22012
Normal Eritropoez
Eritropoezi Uyaran Yeni Tedaviler
Eritropoetin yapımının kontrolünde HIF (Hipoksi ile İndüklenen Faktör) ve PHD (Propil Hidroksilaz Domain) enzimlerinin etkisi Maxwell, P. H. & Eckardt, K.-U. (2015) HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2015.193
PHD enzim İnhibitörlerinin Etkileri Maxwell, P. H. & Eckardt, K.-U. (2015) HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2015.193
HIF ün Demir Metabolizması ve Anemi Üzerine etkisi
HIF stabilizörleri - PHD enzim İnhibitörleri Maxwell, P. H. & Eckardt, K.-U. (2015) HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2015.193
HIF stabilizörleri HIF stabilizörleri Şirket Klinik çalışmalar FG-4592 (Roxadustat) ASP 1517(Roxadustat) Fibrinojen Astellas Faz 2 KBH-ND,HD,PD çalışmaları bitti Faz 3 KBH-ND,HD,PD çalışmaları sürüyor? AKB-6548(Vadadustat) Akebia Faz 2 KBH-ND çalışmaları bitti HD çalışmaları devam? GSK 1278863 Glaxo Smith Kline Faz 2a KBH-ND,HD çalışmaları bitti Faz 2b çalışmalar devam BAY 853934(Molidustat) Bayer Faz 2b KBH-ND,HD çalışmaları devam ediyor JTZ-951 Akros Faz 1 HD çalısması bitti DS-1093a Daiichi Sankyo Faz 1 KBH Evre 3b-4 çalışmaları devam ediyor
Roxadustat Faz 2 klinik çalışma 116 KBH Evre 3-4 hasta 4 haftalık tedavi ve 12 haftalık takip Haftada 2 gün ve haftada 3 gün oral olarak aldılar Doz 0.7,1.0,1.5,2.0 mg/ kg ve plasebo Hb > 1 g/dl artışı ort 21gün (EPO analogları ile 29-43 gün) Tedavi boyunca EPO,IV demir,androjen ve kan transfüzyonu yasaklandı oral demir ise serbest bırakıldı
IV demir,kan transf yok Roxadustat dozu 1.0,1.5,1.8 ve 2.0 mg/kg haftada 3 gün Provenzano R AJKD 2016 : 912
Roxadustat 1.0-2.5 mg/ kg haftada 3 gün 12 hafta tedavi
Ortalama hemoglobin düzeyleri 7 haftalık tedavi sonrası demir tedavisi almayan grupda oral ve IV demir alanlara göre daha düşük bulundu Anatole Besarab et al. JASN doi:10.1681/asn.2015030241 2015 by American Society of Nephrology
Hepsidin düzeyi azalma: Demir tedavisi almayanlarda % 80 IV demir alanlarda % 41 Anatole Besarab et al. JASN doi:10.1681/asn.2015030241
Çok merkezli,tek-kör,randomize,plasebo kontrollu 28 gün 107 KBH ( 70 KBH Evre 3-4-5, 37 HD ) Evre 3-4-5 10,25,50 ve 100 mg/gün oral GSK 1278863 HD 10 ve 25 mg/gün oral GSK 1278863 Evre 3-4-5 de Hb > 1.0 g/dl (%63-91) HD de Hb > 0.5 g/dl (%71-89) Hızlı Hb artışı ve yüksek Hb düzeyleri nedeniyle çalışmayı bırakma Evre3-4-5 % 30, HD % 22 GSK 1278863 < 10 mg / gün dozları araştırılmalı Brigandi RA AJKD 2016: 861-871
GSK 1278863 tedavisi ile KBH Evre 3-4-5 ve HD hastalarında EPO düzeyleri Brigandi RA AJKD 2016: 861-871
GSK 1278863 tedavisi ile KBH Evre 3-4-5 ve HD hastalarında Hb ve Hepsidin düzeyleri Brigandi RA AJKD 2016: 861-871
Çok merkezli,randomize,çiftkör,plasebo kontrollü çalışma, süre 20 hafta, Faz 2b çalışma 210 hasta KBH Evre 3a-5 ND 138 hasta Vadadustat, 72 hasta plasebo 150-600 mg/gün oral Vadadustat, Başlangış dozu 450 mg/ gün HB değişikliğine göre 150 mg/ tb ile titre edildi Primer son nokta 2 hafta tedavi sonunda Hb 11g/dLveya Hb 1.2 g/ dl artış Vadadustat grubunda % 54.9 placebo % 10.3 Ciddi yan etki Vadadustat grubunda % 23.9 plasebo % 15.3 Vadadustat kolunda 3 ölüm Pergola PE KI 2016 : 1-8
HIF stabilizörleri Avantajları Oral kullanım Hepsidin düzeyinde azalma Demir biyoyarlanımında artış Endojen EPO Fizyolojik EPO düzeyi Ucuz? Faz 3 çalışması sonuçları? Dezavantajları Tümör büyümesi (VEGF) Fatal hepatik nekroz Henüz Faz 2 çalışmaları tamamlandı EPO dışında >300 geni aktive ettiği için ciddi yan etkileri olabilir! Uzun dönemde aşırı eritrositoz bulguları
Aktivin A ve anemi tedavisi Aktivin A : BMP(bone morphogenic protein) gibi TGF B ailesine ait dimer ve eritroid öncü hücrelerini farklılaştıran faktor İmmatür eritroid seri hücrelerini olgun hücrelere dönüştürür Eritroid serinin ileri evrelerindeki öncüllerine etkilidir Sotatercept (ACE-011) aktivin reseptör tip IIA ligandlarına bağlanarak dolaşan aktivin ve diğer TGF B üyelerini bir dimerik füzyon proteini Sotatercept aslında kemik dansitesini arttıran bir molekül
Wolfgang Jelkmann Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30:553-559
Postmenapozal sağlıklı kadınlarda Sotatercepti nin Hb üzerine etkisi Sherman ML J Clin Pharm 2013
Sotatercept 0.3 mg/ kg ve 0.5 mg/kg SC HD hastası 28 günde 1 kez toplam 8 doz Yüksek doz ile daha iyi cevap 0.7 mg/ kg SC doz çalışmaya dahil edildi
Eritropoezi uyaran yeni tedaviler Direkt EPO reseptörününü etkileyenler EPO mimetik peptidler Centocor moleküller:cnto 530,CNTO 531 AplaGen GmbH:AGEM400(HES) Peginaside EPO füzyon proteinleri EPO-EPO dimerleri,epo-cpt,alb-epo, EPO-hyFc(Genexine GX-E2)
Kaushik T et al, Biologics : Targets and Therapy 2013 : 243-246 Kardiyovaskuler yan etki % 30 artmış Aynı zamanda ani ölüm,unstable anjina ve aritmi insidansı artmış Akut böbrek yetmezliği ve sırt ağrısı 2 kat fazla bulundu
Eritropoezi uyaran yeni tedaviler Direkt EPO reseptörününü etkileyenler EPO reseptör antikor agonisti Fare monoklonal IgG Ab12 molekülü Ab12.6 molekülü(abbot Lab ABT-007) EPO gen tedavisi (TARGT EPO) Hücreiçi EPO reseptörü dimerizasyonu
Epoetin Füzyon Proteinleri EPO-hyFc : Genexine In vitro r-epo, darbepoetin alfa, EPO-hyFc and EPO-IgG1 Fc biyoaktiviteleri Eritropoetik aktiviteyi arttırmak için EPO füzyon proteinleri yaratmak Faz 1 çalışması tamamlandı Faz 2 diyaliz hastalarında darbopoetin ile karşılaştırma Im SJ et al. PLoS One 2011: e24574
EPO Gen Tedavisi Blum S EHA 2015 Poster Presentation
EPO Gen Tedavisi
EPO Gen Tedavisi
Hiperfosfatemi tedavisinde kullanılan Ferrik Sitrat nin anemi üzerine etkisi 54 HD hastası Kalsiyum karbonat ile ferrik sitrat karşılaştırması 3 gram tb / gün 4 hafta süre Hastalar Tayvan ve Çin Her ikisininde anlamlı olarak P düşürüyor p<0.0001 Grup T öncesi T sonrası P değeri Hb 0.14 CaCO3 10.1+1.3 10.0+1.5 Ferrik sitrat 9.8+1.3 10.1+1.3 Fosfor <0.0001 CaCO3 7.2+1.9 5.2+1.5 Ferrik sitrat 6.7+1.9 5.7+1.6 Wu-Chang Yang et al. Nephrol Dial Transplant 2002
Grup T öncesi T sonrası P değeri 230 HD hastası Ferrik sitrat 1,5 6 g / gün (ort 3.25 g / gün ) Sevelamer 3 6 g / gün ( ort 4.94 g / gün ) 12 hafta Hb Sevelamer 10.8+1.1 10.6+1.0 <0.03 Ferrik sitrat HCO3 10.9+1.0 11.8+1.5 <0.001 Sevelamer 16.7+2.5 16.2+2.5 <0.01 Ferrik sitrat 17.1+2.8 18.6+2.5 <0.001 Yokoyama K et al Nephrol Dial Transplant 2014
Ferrik Sitratın KBH Evre 3-5 kullanımı 90 hasta KBH Evre 3-5 Plasebo kontrollu Faz 3 çalışma Ferric citrate 1.5 ile 6 g / gün Hiperfosfatemiye iyi etkisi olduğu gibi anemi ve FGF-23 de olumlu Yokoyama K CJASN 2014
Ferrik Sitratın KBH Evre 3-5 kullanımı Yokoyama K CJASN 2014
Ferrik Sitratın KBH Evre 3-5 kullanımı Yokoyama K CJASN 2014
PRIME Study (Physiological Replenishment Iron Maintenance Equivalency ) 103 hasta,haftada 3-4 diyaliz 9 ay süre Diyalizatta 2umol/L Fe Ferritin < 200 ug/l İV demir inf FPC ile % 35 ESA dozunda azalma FPC ile % İV demir kullanımında azalma Gupta A et al KI 2015
CRUISE 1 ve 2 çalışma Ferrik pirofosfat sitrat Faz 3 599HD hastası 48 hafta tedavi FPc diyalizate ilave edilerek diyalizatta 2 um/l demir sağlandı Hb oranı artarken Ferritin düzeyinde yani demir depolarında artış görülmedi Fishbane SN et al.ndt 2015
Fishbane SN et al.ndt 2015
SONUÇ Anemi tedavisinde yeni stratejilerin geliştirilmesi günümüzde deneysel ve kliniksel çalışmalar açısından hala yeniliklere açık ve ilgi çekici bir alan Gelecekte en umut veren moleküller HIF stabilizerleri Faz 3 çalışmaları ve uzun dönem sonuçları? Uzun etkili olmaları ve ucuz olmaları nedeniyle EPO mimetik peptidler umut veren ilaçlardı. Ancak yan etkileri nedeniyle toplatıldı. Yeni molekullere ihtiyaç var Sotatercept ise hem anemi ve hemde osteoporoza olumlu etkileri nedeniyle oldukça farklı bir grup.