Fosfat Bağlayıcı ve Parathormon Baskılayıcı İlaçların Kardiyovasküler Morbidite ve Mortaliteye Etkileri Prof.Dr. Kayser Çağlar
Ketteler M, Clin Kidney J; 2013 0: 1 9
GFD Fosfat atılımında azalma FGF23 sekresyonunda artış Fosfat reabsorbsiyonunda azalma Aktif vit D düzeyinde azalma PTH sekresyonunda artış Barsaklardan Ca ve P reabsorbsiyonunda azalma Serum Ca düzeyinde azalma
Kronik Böbrek Hastalığında Anormal D vitamini, PTH, Ca ve P Düzeyleri Hesaplanan kreatinin klirensine göre ortalama serum fosfor düzeyleri Kestenbaum, B, J Am Soc Nephrol 2005;16:520-528 Medscape Nephrology, 2012
Mineral metabolizma bozuklukları ve mortalite 5 mg/dl < %65 <11g/dl 10 mg/dl 600 pg/ml Block GA, JASN 2004; 15: 2208-2218 Moe SM, CJASN 2006; 1: 697-703
Bazal serum fosfat düzeylerine göre klinik risk gelişimi Tonelli M et al. Circulation 2005;112:2627-2633
Kardiyovasküler hastalık insidensi ile serum fosfor değerleri arasındaki ilişki Kardiyovasküler risk faktörleri bulunmayan 3300 olgu İzlem süresi 20 yıl Hiperfosfatemi, Tüm nedenlere bağlı ölümler Kardiyovasküler ölümler Sol ventrikül hipertrofisi Vasküler kalsifikasyonlar ile ilişkili bulunmuştur Dhingra, R. Arch Intern Med 2007;167:879-885.
Serum fosfor değerleri ve ölüm riski Block, G. A. et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-2218
KDOQI hedeflerine göre fosfat düzeyleri ve sağkalım ilişkisi Eddington H et al. CJASN 2010;5:2251-2257
KDIGO Hedeflerine Ulaşan Hasta Oranları % 8377 HD hastası İzlem süresi 2 yıl Fuque D, NDT 2013;28:360-367
Fosfor Bağlayıcılar İle Tedavi Edilen ve Edilmeyen Hastalarda Sağkalım Tüm grup P<3.7 Prospektif kohort çalışma 10 044 yeni HD hastası 1 yıllık mortalite araştırılıyor Fosfor bağlayıcı kullanan ve kullanmayanlar karşılaştırılıyor P:3.7-4.5 P:4.6-5.5 P 5.6 Isakova T, JASN 2009 ; 20: 388 396
Hiperfosfateminin tedavisi Fosfat kısıtlaması Fosfat bağlayıcı ajanlar Kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıları Kalsiyum asetat Kalsiyum karbonat Kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcıları Sevelamer Lantanum Alüminyum hidroksid Magnezyum içerenler Diyaliz
560 Diyaliz Merkezi 30152 hasta İzlem süresi 3 yıl
Kesitsel çalışma çalışma Hemodiyalize girmeyen 2879 KBH Fosfat içeren katkı maddeleri barsaklardan % 100 emilirken doğal fosfatlar %30-60 oranında emilirler. tatlandırıcılar, koruyucular, renklendiriciler, raf ömrünü uzatan katkı maddeleri.. Gelir düzeyi, ırk ve serum fosfat düzeyleri ilişkisi Gutiérrez O M et al. JASN 2010;21:1953-1960
Hiperfosfateminin tedavisi Fosfat kısıtlaması Fosfat bağlayıcı ajanlar Kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıları Kalsiyum asetat Kalsiyum karbonat Kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcıları Sevelamer Lantanum Alüminyum hidroksid Magnezyum içerenler Diyaliz
Sevelamer ve kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıların serum fosfor düzeylerine etkisi RIND çalışması Randomize çalışma Yeni HD başlayan hastalar Kidney Int, 2005;68: 1815-1824 Am J Kidney Dis. 2011;57:422-431
Fosfat Bağlayıcıların Vasküler Kalsifikasyonlara Etkisi
Vasküler Kalsifikasyona Yol Açan Faktörler Yaş, cinsiyet, diyaliz süresi Adinamik kemik hastalığı İnflamasyon Diyabet Yüksek fosfat düzeyi Yüksek kalsiyum alımı Parathormon
Koroner arter kalsifikasyon skoru sağkalım süresinin belirleyicilerindendir 5 yıllık sağkalım %80 Kronik Böbrek Hastalarında damarlarda media kalsifikasyonu ön plandadır Block GA Kidney International 2007; 71: 438 44
Serum fosfat ve koroner arter kalsifkasyon skoru Serum Fosfat Düzeylerine Göre Kalsifikasyon Oranları Stavroulopoulos A, NDT 2011;26:2582-2589 Adeney K L et al. JASN 2009;20:381-387
Kalsifikasyon skoru Diyaliz hastalarında koroner arter kalsifikasyonu 10000 1000 100 39 hasta, 60 kontrol EBCT ile inceleme 20-30 yaşları arasındaki 14 hastada kalsifikasyon 10 1 0,1 5 10 15 20 25 30 35 Yaş Goodman, NEJM,2000
Koroner kalsifikasyonu etkileyen faktörler Kalsifikasyonu olanlar Kalsifikayonu olmayanlar P değeri Diyaliz süresi 14 ± 5 4 ± 4 < 0.001 Ca X P 65.0 ± 10.6 56.4 ± 12.7 0.04 Alkalen fosfataz Oral kalsiyum alımı (mg/gün) 129 ± 58 260 ± 171 0.01 6456 ± 4278 3325 ± 1490 0.02 Goodman, NEJM, 2000
Kronik Böbrek Hastalarında damarlardaki kalsiyum yükü artmaktadır Shroff RC, Circulation, 2008
Kaalsiyum alımının artması koroner kalsifikasyon skorunu artırmaktadır Guerin AP, NDT 2000;15:1014-1021
Hemodiyaliz hastalarında kalsifikasyona fosfat bağlayıcıların etkisi Treat to goal çalışması Randomize klinik çalışma: Ca &S 200 hemodiyaliz hastası Tedavi süresi 52 hafta Koroner arter kalsifikasyon skorunda değişme oranı 0, 26 ve 52. haftalarda EBT Aortik kalsifikasyon skorunda değişme oranı Bazalde hastaların %83 ünde koroner arter kalsifikasyonu var. Sevelamer kullananlarda hiperkalsemi daha az ve kalsifikasyon progresyonu daha yavaş Chertow GN, Kidney Int (2002) 62, 245-252
Hemodiyalize yeni başlayanlarda fosfat bağlayıcıların koroner arter kalsifikasyonuna etkisi RIND çalışması Hemodiyalize yeni başlayan 109 hasta Kalsiyum içeren ve içermeyen fosfat bağlayıcıya göre randomizasyon 0, 6, 12 ve 18. aylarda EBCT Fosfat bağlayıcı ile kalsifikasyon arasındaki ilişki? Block GA, Kidney International 2005;68, 1815 1824
İzlem süresince ortalama koroner arter kalsiyum skorları Block GAKidney International 2005; 68, 1815 1824
Bazal koroner arter skoru > 30 olanlarda koroner arter kalsiyum skorlarında ilerleme olan ve olmayan hastaların oranı Block GAKidney International 2005; 68: 1815 1824
Prediyaliz hastalarında koroner arter kalsifikasyonunun seyri Diyalize girmeyen evre 3-5 KBH. Vit D ve P bağlayıcı Ѳ 1. grup: Düşük P 2.gGrup: Düşük P + CaA, 3. grup:düşük P+ Sevelamer * 90 hasta, izlem süresi 2 yıl * CT ile Total Kalsiyum skoru tayini Bazalde koroner arter kalsifikasyonu olmayanlarda izlem süresince kalsifikasyon gelişmiyor (n=15) Russo D, Kidney International 2007; 72: 1255 1261
Hemodiyaliz hastalarında koroner arter kalsifikasyonuna fosfat bağlayıcıların etkisi CARE 2 çalışması 203 HD hastası, 26 merkez, izlem süresi 1 yıl P düzeyi > 5,5 mg/dl, LDL > 80 mg/dl, koroner arter kalsifikasyon skoru: 30-7000 u 1:1 randomizasyon CaA, sevelamer CaA + Atorvastatin (n=103) Sevelamer ± Atorvastatin (n=100) Primer sonlanım noktası: EBCT ile kalsifikasyon skorundaki değişim Qunibi W, AJKD, 2008
Koroner arter kalsifikasyon skorunda değişim oran CARE- 2 çalışma sonucu LDL-Kolesterolün sıkı kontrolü ile iki grup arasında kalsifikasyon progresyonu yönünden fark saptanmamış Qunibi W, AJKD, 2008
Fosfat Bağlayıcıya Göre Koroner Arter Kalsifikasyonu Jamal S A et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:3168-3174
Fosfat Bağlayıcıların Sağkalım Üzerine Etkisi
Fosfat bağlayıcıya göre sağkalım süresi RIND çalışmasının devamı Yeni HD hastaları (n=127) Ca & Sevelamer İzlem süresi 44 ay Koroner arter kalsifikasyonu mortalitenin önemli bir belirteci Sevelamer kullananlarda mortalite daha düşük Block GA Kidney International 2007; 71: 438 441
Hemodiyaliz hastalarında fosfat bağlayıcıların mortalite üzerine etkileri (DCOR çalışması) Çok merkezli randomize çalışma, 1068 hasta değerlendiriliyor. Ortalama Dx süresi: ~38 ay İzlem süresi : ~44 ay Fark yok Suki WN, Kidney International 2007; 72: 1130 1137
Hemodiyaliz hastalarında fosfat bağlayıcıların mortalite üzerine etkileri (DCOR çalışması) Suki WN, Kidney International 2007; 72: 1130 1137
Sevelamer ve Ca içeren fosfat bağlayıcı kullananlarda mortalite metagrafı Tonelli M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:2856-2866
Fosfat bağlayıcıların mortaliteye etkisi Çok merkezli, randomize, prospektif çalışma 2001-2004 yılları arasında HD hastaları Primer sonlanım noktası: Mortalite, sekonder: CVS mortalite, hospitalizasyon Randomize, çok merkezli Evre 3-4, 212 hasta 36 aylık sürede sevelamer kullananlarda 12, kalsiyum karbonat kullananlarda 22 ölüm St Peter WL, AJKD;51, 2008: pp 445-454 Iorio BD, CJASN; 2012
483 HD hastası 2005-2008 yıllarında çalışma yürütülüyor Sevelamaer ve Ca içeren ajanlar karşılaştırılıyor Tüm nedenlere bağlı ölümler Sevelamer grubu daha genç, daha az diyabetik Kardiyovasküler ölümler
Fosfat Bağlayıcıların Bazı Biyobelirteçlere Etkisi
Hemodiyaliz hastalarında fetuin-a ile mortalite arasındaki ilişki 312 hemodiyaliz hastası İzlem süresi: 32 ay Ketteler M, Lancet, 2003;361:827-33
Kronik Böbrek Hastalığında serum fetuin-a konsantrasyonu Çağlar K, Nephron Clin Prac, 2008 198 diyabetik olmayan KBH olgusu
Kronik Böbrek Hastalığında serum fetuin-a konsantrasyonu ile endotel disfonksiyonu arasındaki ilşki Çağlar K, Nephron Clin Prac, 2008
Caglar, K. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:61-68
Ca asetat ve sevelamer grubunda Fetuin-A, hscrp), ve flow-mediated dilation (FMD) düzeyleri Caglar, K. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:61-68
Fosfat Bağlayıcıların FGF-23 Üzerine Etkileri Randomize, prospektif çalışma Evre 4 KBH (n=100) Süre: 8 hafta pg/ml p< 00,2 47 hasta sevelamer 53 hasta Ca asetat Yılmaz MI, AJKD 2012;59: 177-185
Kalsiyum İçeren ve İçermeyen Fosfat Bağlayıcılar özet Ca içerenler Hiperkalsemi riski Kalsiyum fosfat birikimikalsifikasyon riski Ca içermeyenler Mortalite çalışmalarında farklı sonuçlar elde edilmiştir. Kalsifikasyon üzerine etkiler değişkendir. Lantanum ve Mg içeren fosfat bağlayıcılar ile yapılan çalışmalar kısıtlıdır.
Fosfat bağlayıcı seçiminde hangi faktörler önemli? Vasküler kalsifikasyon varlığı Kalsiyum düzeyi PTH düzeyi Sekonder HPT nedeniyle kullanılan diğer ajanların varlığı Yan etkiler
Vitamin D ve Kalsimimetiklerin Etkisi
Hiperparatiroidinin Tedavisi Cerrahi Paratiroidektomi Tıbbi D vitamini Kalsimimetikler
Vitamin D ve analoglarının etkisi Yapılan çalışmalarda D vitamininin kan basıncı, sol ventrikül hipertrofisi ve albuminüri üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir. Deneysel çalışmalar düşük düzeyde vitamin D tedavisinin vasküler kalsifikasyona karşı koruyucu etkisi gösterilirken yüksek dozun kalsifikasyonu artırdığı gösterilmiştir. D vitaminin antimikrobial peptid olan cathelicidin ekspresyonunu artırdığı ve enfeksiyonlar açısından önemli olduğu gösterilmiştir. Melamed ML, CAJSN 2012;7:358-365
Vitamin D ve Kardiyovasküler Sistem Vitamin D Eksikliği Oksidatif stres İmmün disfonksiyon Hiperparatiroidi Hipokalsemi İnsülin Direnci/ RAAS aktivasyonu Vasküler disfonksiyon/aterogenez İnflamasyon Tromboz VSM proliferasyonu Hipertansiyon Kardiyovasküler olaylar CJASN 4:1515-1522, 2009
Kronik Böbrek Hastalığında Vitamin D düzeyi Azalmakta ve Sağkalım Süresi ile İlişkili Olmaktadır KBH tanısı konulan 168 hasta İzlem süresi 6 yıl Kidney Int, 2009;75: 88-95
1108 Diyabetik Hemodiyaliz Hastası İzlem süresi 4 yıl Drechsler C et al. Eur Heart J 2010;31:2253-2261
6 Latin Amerika Ülkesinde yapılan bir çalışma (CORES çalışması) 183 merkez Ortalama izlem: 16 ay 7203 hasta vit. D+ 8801 hasta vit. D - Kidney Int 2008; 74:1070-178
Sekonder Hiperparatiroidi Tedavisinde Paricalcitol ve Calcitriol Çift kör, randomize, çok merkezli çalışma İzlem süresi 32 hafta Paricalcitol ile PTH düşüşü daha erken, hiperkalsemi daha az Kidney Int 2003;63:1483-1490
Paricalcitol ve Calcitriolün Hemodiyaliz Hastalarında Sağkalıma Etkisi PTH<150pg/ml Teng M, NEJM 2003;349:446-456 Cozzolino M, NDT 2012;27:3588-3594
Kalsimimetiklerin KBH da etkileri Paratiroid bezindeki kalsiyum algılayan reseptörler üzerinde etkili olurlar. Reseptörlerin kalsiyuma duyarlılığını artırırlar. Parathormon düzeyini azaltırken kalsiyum ve fosfor absorbsiyonunu artırmazlar. Diyaliz öncesi hastalarda idrarla kalsiyum atılımını artırdıkları ve fosfat atılımını azalttıkları gösterilmiştir (Chonchol M, AJKD 2009;53:197-207).
Cinacalcet Tedavisinin Sekonder Hiperparatiroidi Tedavisindeki Rolü-OPTİMA Çalışması. Çok merkezli çalışma SHPT hastalar konvansiyonel tedavi (n=184) ve Cinacalcet temelli tedavi (n=368) olmak üzere randomize ediliyor KDOQI hedeflerine ulaşmada Cinacalcet daha etkili bulunmuş. Messa P, CJASN 2008;3:36-45
Cinacalcet ve Vitamin Tedavisinin SHPT ye etkisi Çok merkezli, randomize kontrollü çalışma Cinacalcet + düşük doz vit.d (n=87) ile yalnızca Vit. D (n=86) alan hastalar karşılaştırılıyor. (ACHIVE çalışması) KDOQI hedeflerine ulaşmak yalnızca vit.d tedavisi alan grupta oldukça güç. Fishbane S, CJASN;3:1718-1725
DaVita hemodiyaliz merkezlerinde 2004-2006 arasında prospektif olarak veriler toplanıyor. İzlem süresi 26 ay. Çalışmaya alınan hastalar IV D vitamini kullanıyor. 19 186 hastadan 5976 sı Cinacalcet kullanıyor. Cinacalcet tüm nedenlere ve kardiyovasküler nedenlere bağlı ölümleri kalsimimetik kullanmayanlara göre anlamlı olarak azaltıyor
Çok merkezli, prospektif, randomize, plasebo konrtollü çalışma 3883 orta ve ileri derecede SHPT hasta randomize ediliyor Ortalama izlem 64 ay
Hiperfosfateminin tedavisi Fosfat kısıtlaması Fosfat bağlayıcı ajanlar Kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıları Kalsiyum asetat Kalsiyum karbonat Kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcıları Sevelamer Lantanum Alüminyum hidroksid Magnezyum içerenler Diyaliz
Hemodiyaliz Sırasında Serum Fosfat ve BUN Düzeyleri Blood Proof 2010;29:137-144
Gece Hemodiyalizinde ve Konvansiyonel Hemodiyalizde Serum Fosfat Düzeyleri ve Fosfat Bağlayıcı Kullanımı 247 NHD, 247 CHD, izlem süresi 12 ay Ok E, Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26:1287-1296