NÜKS VE DİRENÇLİ HODGKİN LENFOMA PROGNOZ BELİRTEÇLERİ VE TEDAVİ DR.NAHİDE KONUK AÜTF HEMATOLOJİ BD
HODGKĠN HASTALIĞI Hodgkin, modern tedavilerle, % 85-90 kür sağlanan bir hastalıktır. Buna rağmen, % 10-20 si primer dirençlidir. Hastaların, % 20-30 u erken veya geç nükseder. Erken evre olguların % 15-20 si, ileri evrelerin de % 35-40 ı nükseder.
NÜKS VE DİRENÇLİ Hodgkin de Prognoz Bulguları 1 Genelde sık raslanan bulgular şunlardır (ASH-2005) : 1- Nükse kadar geçen zaman ( <12 ay / >12 ay ) 2- Nüks evresi 3- Ekstranodal nüks 4- B semptomları 5- Anemi 6- Yaş 7- Performans 8- Cins
Nüks/Dirençli Hodgkin de Prognoz - 2 Bierman ve gr. (ASH-2005), yeni tanı, ileri evredeki İPS kriterlerini nüks/dirençli gruba uygulamış ( 378 olgu multivariete analiz ) 1-Anemi 2-Hipoalbuminemi 3-Yaş 4-Lenfopeni kötü sağkalımla uyumlu Lökositoz, Cins, Evre anlamlı bulunmamıştır.
Prognoz bulguları - 3 Nüks ve dirençli Hodgkin de,en büyük ilk seriyi GHSG ( 2005 ASH, Josting 471 hst. ) yayınlamış. 1- Nükse kadar geçen zaman : <12 ay / >12 ay 3- Nüks evresi : evre III-IV kötü sağkalım. 2-Anemi : Erkek <12 g, Kadın <10.5 g kötü sağkalım,
Bu bulgular ; RT sonrası, Kemoterapi sonrası, Otolog KHN sonrası bulunmuş. nükslerde de geçerli
Prognoz bulguları - 4 Brice ve grubuna göre ( 187 olgu ) : 1- Nüks evresi, 2- İlk remisyon süresi nükslerde sağkalımı etkilemektedir. Ferme ve gr. da ise (100 hst ) : 1- İlk remisyon süresi ( < 12 ay / > 12 ay ) 2- Performans 3-Tedavisiz nüksler, sağkalımla anlamlı olarak ilişkili bulundu.
Prognoz - 5 Lohri grubu (71 olgu) 1- İlk remisyon süresi : <12 ay / >12 ay 3- Nüks evresi 2- B semptomları Reece gr. (58 olgu) 1-İlk remisyon süresi 2- B semptomları 3- Ekstranodal nüksler sağkalımı etkileyen bulgulardı.
RADYOTERAPİ SONRASI NÜKSLERDE PROGNOSTİK BELİRTEÇLER Genel belirteçler 1- Yaş, >40 veya 50 y. 2- Nüks evresi 3- Nüks için uygulanan tedavi 4- Bazı miks sellüler ve Lenfositten fakir tiplerde olumsuz bulgulardır. Royal Marsden serisinde : 1- Yaş, 2- Histolojik tip 3- Nodal veya Ekstranodal nüks
Bu serilerde, önemli bir nokta gözardı edilmiştir. Olguların, nüks sırasındaki özellikleri dikkate alınmıştır. Nüksteki tedaviye yanıt ise dikkate alınmamıştır.
Halbuki, büyük çalışma serilerine göre, otolog öncesi ikincil kemoterapiye yanıt (kurtarma KT ) nükslerde sonucu etkileyen değişmez bir özelliktir.
OTOLOG SONRASI NÜKSLERDE PROGNOZ BULGULARI 1- OKHN öncesi kurtarma tedavisine yanıt ; tam yanıttan daha az bir yanıt alınması, 2- OKHN nin zamanı : İkinci ve daha sonraki nükslerde OKHN uygulaması sağkalımı olumsuz etkileyen önemli belirleyicilerdir.
Görüldüğü gibi, nüks /dirençli olgularda prognostik bulgular değişkendir. Bunun nedenleri: Hodgkin seyrek bir hastalıktır, çalışmalarda hasta birikimi ve homojen hasta grupları oluşturmak güçtür, retrospektif değerlendirmeler de kaçınılmazdır. Çoğu seri, nüks ve dirençli olguları birlikte kapsar, Çok yönlü analizler eksiktir.
ĠMMÜNHĠSTOKĠMYASAL ( ĠHK ) PROGNOZ BELĠRTEÇLERĠ Yeni bir çalışmada ( temmuz 2009 ), dirençli, klasik tip, 59 Hodgkin dokusunda ; Ki-67 BCL-2 CD-20 TiA1 C-kit çalışılmıştır.
TĠA1 ; tümör mikroçevresi (MÇ ) sitotoksik T lenfosit işaretidir. Nüks / dirençli olgularda, MÇ sitotoksik T lenfositlerde, TİA1 ileri derecede artar. C-kit: MÇ mast hücre işaretidir. Dirençli hastalarda belirgin düzeyde artmıştır. BCL-2 : RS hücre işareti olup, dirençli olgularda anlamlı düzeyde artmıştır.
CD 20 : dirençli olgularda azalmış, Ki-67 : dirençli ve yanıtlı hastalar arasında fark yok FOXp3 ( regülatör T hücre işareti) azalması : Kötü prognoz bulgusu ( %25 azalma) TİA1 artışı (>%50) ile FOXp3 azalması (< %25) şeklinde birliktelik, prognozu daha da kötü etkiler (p<0.0001).
Bunlar bağımsız prognostik bulgulardır. Diğer klinik prognoz belirteçleriyle birlikte kullanılabilir ( şimdilik ). Bunlar, hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesinde yararlı olacaktır. Ancak, büyük hasta grupları ve mikroarray yöntemlerinin desteği gereklidir.
Prognozun belirlenmesinde, tedavi yanıtlarının daha duyarlı bazı yöntemlerle ( PET-BT gibi ) değerlendirilmesi önemlidir.
TEDAVİ Nüks ve dirençli olgularda; Kurtarma kemoterapileri ve ardından OKHN yerleşik tedavi haline gelmiştir. RT sonrası, izole evre I/A nükslerde de, sağkalımı önemli düzeyde uzatır. OKHN öncesi kurtarma KT, sağkalımda en önemli belirleyicidir.
Tedavi seçenekleri Yüksek Doz Tedavi ( YDT) + OKHN Tandem OKHN Allogeneik KHN Yeni ajanlar
YDT+OKHN En önemli amaç,etkin kurtarma KT dir. Çeşitli şemalar vardır : ESHAP (Etoposid,metilpred., Sisplatin, Starabin) ASHAP (Doxo,Solumedrol, Starabin, Sisplatin) DHAP (Doxo, Deksametazon, starabin) İCE ( İfosfamid,Karboplatin,Etoposid)
Son zamanlarda, Gemsitabin, bu tedavilerde yeralmaya başlamıştır. GVD (Gemsitabin, Vinorelbin,lipozomal peg Doxo ) İGEV ( İfosfamid, Gemsitabin, Vinorelbin) GDP ( Gemsitabin,Deksametazon,Sisplatin)
Gemsitabin ( Gm ); Antineoplastik etki Kök hücrelerin korunması Mobilizasyonu Toplanmasında başarılı bulunmuştur. Bu yüzden, Gm nüks ve dirençli olgularda, iyi bir kurtarma seçeneği olmuştur.
GDP ve mini- BEAM kıyaslamasında, OR benzer olup, GDP ile PFS önemli derecede artmıştır.
TANDEM OKHN OKHN öncesi kurtarma KT ne, tam yanıttan daha az herhangibir yanıt alınan, kötü riskli nüks ve dirençli olgularda, tek OKHN e üstün görünüyor ( Stiff 2007 ). Tek OKHN : Orta risklilerin çoğunda, Kurtarma tedavisine tam yanıtlı, kötü riskli nüks olguların bir kısmında yeterlidir.
Allogeneik Nakil ( AN ) Öncelikle, OKHN e yanıt vermeyenlerde uygundur. Ablatif AN de mortalite %48-61 dir. Bu nedenle indirgenmiş yoğunlukta hazırlık kullanılır ( RĠC allo) Acele yanıt beklenenlerde allo uygun değildir. Graft Versus Lenfoma etkisi zaman gerektirir. Hazırlık rejimlerinin, antitümör etkisi ise ılımlıdır.
A. Sureda gr. ( 2008, JCO ) iki allo-ric değerlendirmesi yayınladı. Olguların, OS ve PFS aralığı çok genişti. Hasta seçimi anahtar noktaydı. AN öncesi kemosensitiflik, sonucu belirleyen en önemli faktördü. Allo- nakil ; Genç, Uygun vericisi olan, OKHN sonrası nükslerde bir seçenek olabilir.
Yüksek riskli hastalarda, ilk remisyonda Allo uygulaması henüz cevabı aranan bir sorudur.
YENİ AJANLAR Çok sayıda yeni ajan var Başka tedavi seçeneği olmayanlara verilmektedirler, Az sayıda olgu içeren, Faz I-II çalışmalar mevcut. Kür ve uzun sağkalım avantajı bugün için sözkonusu değildir.
Lenalidomide : Umut verici sonuçlar var. Bendamustin : Yeni bir alkilleyici, değerlendiriliyor. Bortezomib : Anlamlı yanıt yok Monoklonal antikorlar: -Reseptör spesifik : Başlıca iki molekül hedeflenmiştir : CD 20 ve CD 30
- Son zamanlarda Hodgkin kök hücrelerinde de CD 20 gösterilmiştir. - Anti CD 30 moab : MDX -060, MDX- 060 / Gemcitabine, SGN-35 - Bispesifik moab - Anti VEFG moab: Bevacuzimab - Radyoaktif işaretli moab : İyodin-131 + Anti CD 30 antikoru
Antiapopitotik ajanlar : Nükleer faktör- kb bileşeni veya apopitoz proteinlerinin, X- Linked inhibitörleri
Transkripsiyon yollarının inhibitörleri : 1- Histon Deasetilaz (HDAC ) inhibitörleri Vorinostat, Panobinostat, oral tek ajan MGCDO1O3 ( yoğun tedavi almış bazı hastalarda etkin olmuş ) 2- m-tor inhibitörleri : Everolimus (RADO01), kurtarma tedavilerine eklenebilir. EPSTEİN - Barr a yönelik, sitotoksik T lenfosit infüzyonu : EB (+) olgularda, bazı iyi sonuçlar alınıyor.
Nüks ve Dirençli HL da Tedavi Algoritması
Erken Evre (I-II),Unfavorable Hodgkin de Prognoz Bulguları Ekstranodal hastalık İki veya daha fazla yerde Nodal tutulum Bulky hastalık B semptomları Sedim hızı > 50 mm Bunlarda yalnız RT ile, 5 yılda %50 nüks
İleri Evre, yeni tanı Hodgkin de Prognoz bulguları ( İPS ) Yaş ( 45 ve üzeri ) Evre IV hastalık Hipoalbuminemi ( < 4 gr ) Anemi ( 10.5 gr ) Erkek cins Lökositoz ( 15.000 ve üzeri ) Lenfopeni ( < %8 veya < 600 mm3), kötü prognozu işaret eder. ( 1998, Hasenclever,Armitage, Canellos, Mandelli,Björkholm,Diehl )