KBY HASTALARINDA GEÇMİŞTEN GÜNÜMÜZE DEMİR TEDAVİSİ: YENİ YAKLAŞIMLAR. Dr. Aykut SİFİL Dokuz Eylül Üniversitesi

KBY HASTALARINDA GEÇMİŞTEN GÜNÜMÜZE DEMİR TEDAVİSİ: YENİ YAKLAŞIMLAR Dr. Aykut SİFİL Dokuz Eylül Üniversitesi

CHALYBEATE WATERS These waters youth in age renew Strength to the weak and sickly add Give the pale cheek a rosy hue And cheerful spirits to the sad Sydenham (1624 89) 1832 Blaud Chlorosis tedavisi için İlk Demir tabletini geliştirmiş (1.39 g ferrous sulphate ve 0.1 g of potassium carbonate)

DEMİR DNA, RNA ve protein sentezi Oksijen taşınması Elektron transportu Hücre solunumu Enzimin yapısında yer alır

DEMİR DÖNGÜSÜ Kullanım Diyet Fe Duodenum (1 2 mg/gün) Kullanım Fe içeren enzimler(100 mg) Kas (miyoglobin) (300 mg) Plazma transferrin (3 mg) 25 mg/gün Kemik iliği (300 mg) Mulozal hücreler, desquamasyon, menstruasyon, diğer Karaciğer (1000 mg) eritrosit (haemoglobin) (1800 mg) Fe kaybı 1 2 mg/gün Depo Fe Geçici Fe depolanması Retikuloendotelial makrofaj (600 mg) I.V. Fe Adapted from Andrews N. N Engl J Med 1999;341:1986 95

Hepsidin/Fe Dalak Karaciğer Fpn Hepsidin Fpn Fpn Plazma Fe-Tf Kemik iliği ve Diğer Fe kullanan bölgeler Duodenum Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093. Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

Düşük Hepsidin Fe alımı Yüksek Hepsidin Fe alımı ferritin Fe veren hücreler (duodenal enterosit, makrofaj, hepatosit) ferritin Fpn Fpn Fe Plazmaya Fe salınımı X Fe hepsidin Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093. Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

DEMİR EKSİKLİĞİ Alım azlığı (iştahsızlık, diyet) Emilim bozukluğu (PPI, Fosfor bağlayıcılar) GIS kayıpları (ASA, NSAID) Sık kan testleri EPO tedavisi (Demir döngüsü artışı) Enfeksiyon/Enflamasyon Transferrin düşüklüğü

DEMİR EKSİKLİĞİ TANISI Serum demir düzeyi Serum ferritin düzeyi Serum transferrin satürasyonu Retikulosit Hb içeriği Hipokromik eritrosit yüzdesi Soluble transferrin resptör Eritrosit zink protoporfirin Hepsidin Kemik iliği, karaciğer biyopsisi

DEMİR EKSİKLİĞİ TANISI Serum demir düzeyi Serum ferritin düzeyi Serum transferrin satürasyonu Retikulosit Hb içeriği Hipokromik eritrosit yüzdesi Soluble transferrin resptör Eritrosit zink protoporfirin Hepsidin Kemik iliği, karaciğer biyopsisi

BÖLÜM TEST DOKUDAKİ DEPO FERRİTİN EKSRASEL. SIVI TSAT ERİTROSİT HEMOGLOBİN DEMİR DAĞILIMI

DEMİR EKSİKLİĞİNİN EVRELERİ NORMAL NEGATİF DEMİR DENGESİ DEMİR DEPOLARININ BOŞALMASI DEMİR YOKLUĞUNDA ERİTROPOEZ DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ HGB>11 TSAT> %20 FERRİTİN>100 FERRİTİN FERRİTİN<100 TSAT< %20 EPO HGB<11 EPO

KDIGO Tedavi planlanırken anemi semptomlarını düzeltmenin ve transfüzyon/esa kullanmaktan kaçınmanın yararları ve demir tedavisinin olası riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. ESA veya demir almayan KBH li hastalarda TSAT %30 ve Ferritin 500 ng/ml ise Parfrey P. ASN Renal Week 2011

KDIGO Diyaliz hastalarına damardan Diyaliz öncesi hastalara ise 1-3 ay ağızdan demir tedavisi önerilir. Parfrey P. ASN Renal Week 2011

KDIGO Anemi Kılavuzu Demir tedavisi Diyaliz öncesi KBH li hastalarda demir tedavisi yolunun seçiminde göz önünde bulundurulması gereken noktalar Hastanın belirtileri Demir eksikliğinin şiddeti Uygun damar yolu varlığı Önceki tedaviye yanıtı Önceki tedavinin yan etkileri Tedaviye uyum Maliyet Parfrey P. ASN Renal Week 2011

Diyaliz öncesi KBH Demir veriliş yolu Ağızdan demir tedavisinin olumlu tarafları Ekonomik Uygulama kolaylığı Anaflaksi/alerjik yan etki çok az

Diyaliz öncesi KBH Demir veriliş yolu Ağızdan demir tedavisinin olumsuzlukları Gastrointestinal yan etkiler Hasta uyumunun iyi olmaması Demir emiliminin yetersizliği ESA tedavisi sırasında yetersiz kalma

AĞIZDAN DEMİR TEDAVİSİ Erişkinlerde günde en azından 200 mg elementel demir şeklinde (2-3 doza bölünmüş olarak) Özellikle ESA alan hastalarının çoğunda intravenöz demir tedavisine ihtiyaç duyulur.

DİYALİZ ÖNCESİ KBH Cochrane meta-analiz Damardan Fe ağızdan Fe e göre daha etkili Hemoglobin: 22 çalışma, 1862 hasta Ferritin 18 çalışma, 1457 hasta ESA doz değişimi 9 çalışma, 487 hasta Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD007857. doi: 10.1002/14651858.CD007857.pub2. Review.

HGB > 1 GRAM ARTIŞ Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD007857. doi: 10.1002/14651858.CD007857.pub2. Review.

FERRİTİN Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD007857. doi: 10.1002/14651858.CD007857.pub2. Review.

ESA DOZ DEĞİŞİMİ Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD007857. doi: 10.1002/14651858.CD007857.pub2. Review.

Diyaliz öncesi KBH Demir veriliş yolu Yapılan rabdomize kontrollü çalışmalarda damardan tedavi, ağızdan tedaviye üstün (Sükroz, Glukonat, Karboksi maltoz, Ferumoxytol) Ağızdan demire yanıtsız olanlar, damardan tedaviye yanıt verebiliyor Demir tedavisi ESA başlanmasını geciktirip, önleyebiliyor ESA alan demir eksiklikli KBH lilere damardan demir önerilebilir MacDougall IC. CMRO 2010

DRIVE ve DRIVE II 134 HD hastası Hb<11, TSAT<%25, Ferritin 500-1200, EPO >225 U/kg/hafta 8x125 mg İV Ferrik glukonat veya plasebo; 6 hafta izlem Sonrasında serbest tedavi ile 6 haftalık izlem Coyne DW, et al. JASN 2007 Kapoian T, et al. JASN 2008

Coyne DW, et al. JASN 2007 Kapoian T, et al. JASN 2008

Ağızdan Fe kullanımı hastaların çoğunda etkili değil Diğer yollar kullanılmalı

DEMİR PREPARATLARI Demir sitrat Demir dekstran

KAS İÇİ UYGULAMA Demir sorbitol/sitrik asit 640 mg: Jectofer Demir dekstran: İmferon Ağrılı Enjeksiyon yapılan tarafın değiştirilmesi Z şekli enjeksiyon bölgesi

DAMARDAN DEMİR UYGULAMA Demir depolarını doldurma Hemoglobinde yükselme ESA ihtiyacında azalma İSTENMEYEN ETKİLER

DAMARDAN DEMİR TEDAVİSİ Enfeksiyon sıklığında artış Oksidatif stress Ateroskleroz Hemosiderozis

FERRİTİN/MORTALİTE

HYDROXYL RADİKALLER Lipid peroksidasyonu DNA hasarlanması Protein denatürasyonu BMC Med Genom 2009; 2: 2

DEMİR VE KARDİYOVASKÜLER ETKİ Damardan Fe endotel hasarı oluşturur Endotelial hücre kültüründe Fe apoptozisin uyarılması, proliferasyon baskılanması monosit adezyonu. 100 mg Fe sükroz damar genişlemesini baskılıyor Circulation 2002; 106: 2212 2217

DEMİR VE ENFEKSİYON Demir tedavisi CD4+ T- hücre deplesyonu Demir tedavisi fagositik aktiviteyi bozuyor PNL öldürme kapasitesini azaltıyor BMC Nephrol 2010; 11:16 Am J Nephrol 2012; 36: 50 57

Aktif sistemik enfeksiyon varlığında damardan Demir tedavisinden kaçının (Not Graded)

DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI Demir dekstran Demir sükroz Demir glukonat

DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI Demir Dekstran: anaflkasi Demir sükroz/glukonat Alerjik yan etkiler (serbest Demire bağlı) 8-10 bölünmüş doz Uygulanabilirlik?ekonomi?hasta yaşam kalitesi?

DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI Demir karboksimaltoz Demir isomaltozid 1000 Ferumoxytol

DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ Demirin toksik etkisi 1 Demir kompleksinin moleküler ağırlığı ile ilişkili Yüksek Düşük Fe sucrose Ferric carboxymaltose Ferric gluconate Figure to be redrawn with no tradenames Fe dextran İmmünojenite 2 Anaflaksi riski* Yüksek Bailie GR. Eur Haematol 2009;2:58 60 1. Van Wyck DB et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:107 11 2. Hörl W et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 3):iii2 6

DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ Formül Kompleks tipi Fe Karboksimaltoz Tip I Dayanıklı ve güçlü Fe dextran Tip I Dayanıklı ve güçlü Fe glukonat Tip IV Labil ve zayıf Fe Sükroz Tip III Yarı dayanaklı ve orta güçlü Moleküler ağırlık (kda) 2 ~150 >100 38 43 Kompleks stabilite Yüksek Yüksek Düşük Orta ph 5.0 7.0 Plazma yarı ömür (saat) Doğrudan Transferrine Fe verilmesi HMW: 4.5 7.0 LMW: 5.2 6.5 7.7 9.7 10.5 11.1 7 12 ~72 1 5 6 1 2 1 2 5 6 4 5 1. Crichton M et al. Fe therapy with special emphasis on intravenous administration. 4 th edition. Bremen: UNI-Med; 2008:70 80 2. Geisser and Burckhardt,,Pharmaceutics 2011, 3, 12-33 3. Munoz M et al. World J Gastroenterol 2009;15:4666 74

DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ FKM Fe Dextran Fe Glukonat Fe Sükroz Max tek sefer Fe dozu 15 mg/kg (1000 mg) İnf. şekli İnfüzyon Total doz Infüzyon 20 mg/kg 62.5 mg 200 mg* Bolus veya infüzyon Bolus veya infüzyon* Zaman 15 dk 4 6 saat İnfüzyon=1 saat İnfüzyon=30 dk Bolus=10 dk Bolus=10 dk Doz aralığı Haftada bir (max. İnfüzyon) Haftada 2-3 Haftada 3 kez

FCM Farmakolojik Özellikleri Fe 3+ OH - O 2- H 2 O Glucose Hydrogen bond

FCM/DEMİR ALINMASI Macrophage Transferrin FCM Karboksimaltoz kılıf Fe 2+ Fe 3+ Fe 3+ Fe 2+ Polinükleer Fe (III)- oksihidroksid çekirdek Ferritin Fe 3+ Fe 2+ DMT1 Lizozom Hepcidin Ferroportin Fe 2+ Fe 3+ Transferrin Ceruloplasmin DMT1, divalent metal transporter Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11 6

Standardize edilmiş alım DEMİR ALIMI VE DAĞILIMI 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Kan Karaciğer Kemik iliği Dalak Time (min) 100 mg Fe TEK DOZ Demir eksikliği olan hasta Beshara S et al. Br J Haematol 2003;120:853 9

DEMİR ALIMI VE DAĞILIMI 100 75 Liver Spleen Transaxial section Bone marrow 50 25 0.5 h 3.5 h Sagittal section 8.0 h 0 Beshara S et al. Br J Haematol 2003;120:853 9

Utilization (%) DEMİR KULLANIMI 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Altı bireyde Demir kullanımı 0 4 8 12 16 20 24 28 Zaman (günler)) Hasta 1 (Fe eksik, kansız) Hasta 4 (Fe eksik, kansızlık yok) Hasta 2 (Fe eksik, kansızlık yok) Hasta 5 (renal kansızlık, Fe eksikliği yok ) Hasta 3 (Fe eksik, kansız) Hasta 6 (renal kansızlık, Fe eksikliği yok ) Beshara S et al. Br J Haematol 2003;120:853 9

FKM FKM

Gebelik FKM

FKM Uterin kanamada yüksek etkinlik FKM FKM Van Wyck DB et al. Transfusion.2009;49 (12):2719-28

FKM FS FKM FS

FKM

FIND-CKD çalışması ND-KBY hastalarında damardan ve ağızdan demiri karşılaştıran en büyük ve en uzun çalışma ESA almayan demir eksikliği anemisi olan 626 hasta Başlangıç ferritin<100 ng/ml veya, Ferritin<200 ng/ml, TSAT<%20 GFH<60ml/dak Avrupa, A.B.D ve Avustralya yı kapsayan 20 ülke ve 193 merkezde Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10 FIND-CKD çalışması ND-KBY hastalarında damardan ve ağızdan demiri karşılaştıran en büyük ve en uzun çalışma ESA almayan demir eksikliği anemisi olan 626 hasta Türkiye den 10 merkez 1 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi- Prof. Dr. Şehsuvar ERTÜRK (Koordinatör) 2- Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Mustafa ARICI 3- Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Saime PAYDAŞ 4- İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi- Prof. Dr. Mustafa CİRİT 5- Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi- Doç. D. Mehmet KOÇ 6- İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Hülya TAŞKAPAN 7- Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Taner ÇAMSARI 8- Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi- Doç. Dr. Soner DUMAN 9- Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi- Prof. Dr. Siren SEZER 10- Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi- Doç. Dr. Sedat ÜSTÜNDAĞ

FIND-CKD çalışması: demir eksikliği anemisi olan diyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastalarında ferrik karboksimaltoz ile ağızdan demirin karşılaştırması FCM 1000 mg. Daha sonra ferritin düzeylerini 400-600 ng/ml düzeyinde tutmak için ihtiyaç duyulursa her 4 haftada bir 626 hasta Hb<11 g/dl FCM 200 mg. Daha sonra ferritin düzeylerini 100-200 ng/ml düzeyinde tutmak için ihtiyaç duyulursa her 4 haftada bir Ağızdan Demir sülfat 200 mg/gün 56 hafta Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

FIND-CKD çalışması: demir eksikliği anemisi olan kronik böbrek yetmezliği hastalarında ferrik karboksimaltoz ile ağızdan demirin karşılaştırması Primer değerlendirme kriteri Sekonder değerlendirme kriterleri Diğer anemi tedavi yöntemleri uygulama başlangıcına kadar geçen süre (ESA, kan transfüzyonu, demir tedavisinde değişiklikler) Hb değerlerinde herhangi bir değişiklik olmamasına kadar geçen süre 2 ardışık ölçümde Hb<10 g/dl Hb artışı 1 g/dl olan hasta oranı Tedavi başlangıcından sonuna kadar hematolojik ve demir parametrelerindeki değişimler Diyalize gereksinim duyulan hasta sayısı Hastalar ilk 8 hafta ESA veya diğer anemi tedavilerini almadı. Daha sonra standart lokal uygulamaya göre gerekirse anemi tedavileri aldılar. Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

Hb değeri 10 g/dl olan veya diğer anemi tedavilerine ihtiyaç duymayan hasta (%) 400-600 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile 1 yıl boyunca hastaların %76,5 i Hb 10 g/dl değerlerine ulaştı veya ESA veya diğer anemi tedavilerine gereksinim duymadı. FCM veya ağızdan demirin Hb üzerine veya ESA veya diğer anemi tedavilerine gereksinim üzerine etkileri p=0,026 FCM 1000mg vs oral demir 400-600 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM 100-200 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM Oral demir gün Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

Hb değeri 1 g/dl yükselme olan hasta (%) 400-600 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile Hb değerlerinde 1 g/dl yükselme olan hasta oranı oral demir alan gruba göre %77 daha fazlaydı. FCM veya ağızdan demirin Hb üzerine etkisi p=0,001 FCM 1000mg vs oral demir %77 400-600 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM 100-200 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM Oral demir gün Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

FCM infüzyonuna gereksinim duyan hasta(%) 1 yıl boyunca Hb <10 g/dl veya ESA veya diğer anemi tedavi gereksinimini önlemek için ortalama 4 kez 1000 mg FCM infüzyonu uygulandı. 1 yıl içinde hastalara uygulanan FCM infüzyon sayısı %77 FCM infüzyon sayısı Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

Hb değerlerinde gözlenen artış 400-600 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile ortalama 11-12 g/dl Hb değerlerine ulaşıldı FCM veya ağızdan demirin Hb üzerine etkisi %77 400-600 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM 100-200 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM Oral demir *p<0,001, oral demire göre **p<0,01, oral demire göre ***p<0,05, oral demire göre hafta Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

Ferritin değerlerinde gözlenen artış 400-600 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile tedavinin başından itibaren daha yüksek ferritin değerlerine ulaşıldı FCM veya ağızdan demirin ferritin üzerine etkisi %77 *p<0,001, oral demire göre hafta 400-600 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM 100-200 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM Oral demir Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10

% hasta YAN ETKİ 100 80 60 High ferritin FCM Yüksek-ferritin FCM Low ferritin FCM Düşük ferritin FCM Oral iron Ağızdan Fe 40 20 0 Any AE Any SAE Any treatmentrelated AE Any AE leading to discontinuation Adapted from Macdougall IC, et al. Nephrol Dial Transplant 2014;0:1-10

FKM

FKM

Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52 DEMİR KULLANIMI/ESA TASARRUFU Tedaviye cevap veren her bir birey tedavi maliyeti 9021 26% 2366 6655 2366 1134 mg = her 1000 mg Fe 2090 ESA tek başına maliyet ESA Demir ile Birlikte Kullanıldığıda maliyet Net kazanç

FİYAT ( ) DEMİR PREPARATLARI 300 1000 mg I.V. Fe 250.00 200 123.90 137.70 100 68.90 0 FGL Fe dextran ISC FCM Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52

Toplam Maliyet ( ) TEDAVİ MALİYETİ 400 Toplam Maliyet 1000 mg I.V. Fe 389 374 370 İlaç Maliyeti Uygulama Maliyeti 300 200 320 270 250 233 20 100 0 250 124 137 69 FGL Fedextran ISC FCM Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52

FKM-Doz ve Uygulama FKM > >