Santral Nedenli Aşırı Uykululuk Durumları Dr. Kezban ASLAN Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji ABD-Adana
Santral Nedenli Aşırı Uykululuk Durumları Sirkadiyen ritim bozukluğu, gece uykusunun bozulmasına neden olan başka hastalıkların neden olmadığı, gündüz aşırı uykululuk halinin primer yakınma olduğu hastalıklar grubudur.
ICSD-2 Santral orjinli hipersomniler Narkolepsi (+K/-K/Medikal nedenli) Rekürren hipersomni» Klein-Levin Sendromu» Menstürasyon ilişkili hipersomni İdiopatik Hipersomni (+uyku süreli/- uyku süreli) Davranışın indüklediği yetersiz uyku sendromu Medikal nedenlere bağlı hipersomni İlaç ve maddelere bağlı hipersomni Hipersomni (madde veya bilinen bir duruma bağlı olmayan)
Konu akışı: Narkolepsi-Katapleksi Sendromları İdiopatik Hipersomniler Periodik Hipersomniler Santral Nedenli Diğer Hipersomniler
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Tanımlama: Aşırı gündüz uykululuğu (EDS) Uyku Atakları 1877 Westphal 1880 Gelineau Narkolepsi Adie Uyaran ile tetiklenebilen kas güçsüzlüğü Katapleksi Prevelansı: % 0.04 ya da 1/2000
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Epidemiyoloji: Katapleksili narkolepsi Finlandiya % 0,026 / 11.354 kişi Japonya % 0,18 İsrail % 0,002 E= K E/K: 1.6/1 Başlangıç yaşı: erken çocukluk-50 li yaşlar sıklıkla 15-36 yaşlarda
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Sporadik ( % 95) ve ailesel formu vardır. Riks faktörleri: Japonya % 4.3 ABD % 6 ailesel Fransa / Kanada % 9.9 Çevresel faktörler??? ( psikolojik travma, kafa travması, gebelik, uyku düzeninde önemli değişiklikler)
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Genetik: Japonya daki olguların % 100 de HLA DR2 (+) Narkolepsiye eşlik eden serolojik haplotipler: DR 15-DQ6 DQB1*0602 (toplumun % 10-34+, Hstl, %80-95) + ise narkolepsi riski x2-4, N (katapleksi -) %40. DQA1*0102 1. derece akrabalarda % 1-2, ailede 2 den fazla bireyin etkilenmesi son derece nadir. Hipokretin: ile ilgili genetik saptanmamıştır. Tanı değeri yüksektir. Spesifite (%99 ), sensitivite ( % 87-89) Patoloji: hipokretinerjik nöronlarda selektif kayıp.
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Klinik özellikleri: Aşırı gündüz uykululuk ( ataklar 3-5 sn/ birkaç dk) Katapleksi (bilinç kaybı Ø, narkoleptiklerin % 60-70 de +) Uyku Paralizisi ( %50) Hipnogojik-Hipnopompik Halüsinasyon Uyku yapısında bozulma
Fizyopatoloji-Uyanıklık Histamin (HA): Tüberomamiller Nörepinefrin (NE): Lokus sereleus Sereronin (5-HT): Dorsal raphe Dopamin (DA): Ventral tegmental alan Acetil kolin (Ach): Bazal ön beyin Pedünkülopontin Lateral dorsal tegmental
Uyanıklık sırasında ventrolateral periakuaduktal nöronlar gri cevher (vlpag) ve lateral pontin tegmentum (LPT)dan salınan NE, seretonin gibi nörotransmiterler normal tonusu sağlar. REM uykusu sırasında : medial medulla ve spinal kordtaki motor nöronlar GABAerjik ve glysinergic nöronlar tarafından inhibe edilir. İnbibitör premotor nöronlar sublateradorsal nukleus (SLD) glutamaterjik nöronlar tarafından aktive edilirler.
Katapleksi sırasında NE ve serotoninerjik nöron aktivitesi baskılanır ve atoni gelişir. Ancak tüberomamiller cismin histaminerjik nöronları aktif kalır ve uyanıklığı sağlarlar.
Gündüz aşırı uykululuk *Genellikle ilk semptomdur. *Süre : birkaç sn- dakika *Uyku atakları sonrası kişi dinlenmiş/ zinde /yenilenmiş olarak kalkar. * Ataklar 1-2 saat ara ile olur ( ataklar arası yakınma yok) * 15-20 sn mikro uykular yakınmaları azaltır.
Katapleksi EDS başladıktan sonra 5 yıl içinde başlar. Pozitif emosyonel faktörler ile ya da fiziksel stres ile tetiklenir. 0,5 sn- birkaç dk. Yüz, kollar, bacaklar gibi lokalize ya da çenede titreme, fasial çekilmeler, baş ve çenede düşme, objeleri düşürme, dizlerde boşalma Kas tonus kaybı, REM deki tonus kaybına benzer, DTR Ø, H refleks kaybı + Ataklarda bilinç kaybı olmaz Antiepileptik ya da SSRI, SNRI kesilmesi sonrası uzun süreli ataklar olabilir.
Diğer bulgular Narkoleptiklerin % 50 de gözlenebilir. Hipnogojik-hipnopompik halüsinasyon: İşitsel Görsel Somestetik Uyku paralizisi: uyku başlangıcında, ya da uyanırken + mental olarak tam açıkken, kişinin ekstremitelerini ya da başını kımıldatamama, konuşamama, hatta soluk alamama halidir. Genellikle taktil uyaranla düzelirler. Gündüz otomatik davranışlar ( mikrouyku?, uykululuk konfüzyonu?)
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Tanı: ICDS-2 a.katapleksili narkolepsi 1. En az 3 aydır olan EDS 2. Tipik katapleksi 3. Laboratuvar desteği a. En az 6 st gece uykusu sonrası MSL< 8 dk ve 2 ya da daha fazla SOREM b. BOS ta hipokretin-1 < 110 pg/ml ya da normal kontrolün 1/3 den düşük olması 4. EDS a neden olabilecek başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması.
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Tanı: ICDS-2 b.katapleksiz narkolepsi 1. En az 3 aydır olan EDS 2. Katapleksi olmaması ( atipik ya da katapleksi benzeri durumlar tanımlanabilir) 3. Laboratuvar desteği a. En az 6 st gece uykusu sonrası MSL< 8 dk ve 2 ya da daha fazla SOREM 4. EDS a neden olabilecek başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması.
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Tanı: ICDS-2 c.medikal nedenlere bağlı narkolepsi 1. En az 3 aydır olan EDS 2. Aşağıdakilerden en az birinin bulunması a. Tipik katapleksi b. Katapleksi yokluğunda ya da atipik katakleksi varlığında ; En az 6 st gece uykusu sonrası MSL< 8 dk ve 2 ya da daha fazla SOREM c. BOS ta hipokretin-1 < 110 pg/ml ya da normal kontrolün 1/3 den düşük olması 3. EDS a neden olabilecek medikal ya da nörolojik bir hastalığın olması 4. EDS a neden olabilecek başka bir hastalığın ya da ilaç/madde kullanımının olmaması.
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Tanı: ICDS-2 d. Narkolepsi, spesifik olmayan 1. Geçici bir tanı 2. Klinik ve MSLT olarak narkolepsi bulguları olmalı 3. Ancak, spesifik narkolepsi tanısı için daha ileri incelemelerin gerekliği vardır.
Sekonder Narkolepsiler Katapleksi + MRI (-) Hipotalamik lzy Paraneoplastik Ensefalitler Niemann_Pick tip C Coffin-Lowry sendromu Beyin sapı tümörleri Kafa travması Myotonik distrofi Prader-Willi senrdromu PD MSA
Tanı: 1. Öykü 2. PSG ve sonrası çoklu uyku latans testi 3. BOS hipokretin düzeyi
Session Time (minutes) MSLT Start Time TST* NREM REM Sleep Latency* REM Latency Nap #1 08,00 19,50 16,30 3,0 60 sn 7 N/A Nap #2 10,00 19 17 2 60 sn 4 N/A Nap #3 12,00 19,50 11 8,5 120 sn 2 N/A Nap #4 14,00 19,5 13,5 6 90 sn 3 N/A Nap #5 16,00 7 5 1,5 30 sn 1 N/A Mean Sleep Latency (min): 1,2 min #SOREMPs: 4
MSLT- değerlendirme ICSD-2, 2005 e göre MSL nin 8 dk. olması santral hipersomni MSL 5 dk patolojiktir MSL 5-10 dk tanı açısından gri alan MSL 10-20 normal Narkolepsi 2.9 ± 2.7 İdyopatik hipersomni 8.7 ± 4.9 Normal kontrol 13.4 ± 4.3
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları MSLT de SOREM in diğer nedenleri: a. Obstüktif Uyku Apne Sendromu b. Ağır depresyon, c. SSRI, SNRI ilaçların bırakılması d. Parkinson hastalığı e. Myotonik distrofide
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları Tedavi: a. Davranışsal tedavi b. Farmakolojik tedavi
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları a. Davranışsal tedavi Uyku hijyeni Alkol ve ağır yemekler Ø Yeterli uyku süresi Gün içerisinde aralıklı 15-20 dk. napping
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları b. Farmakolojik tedavi: 1. Amfetamin 2. Nonamfetamin stimülanlar a. Modafinil (Modiodal) b. Mazindol c. Bupropion (Welbutrin) d. Selejilin (Moverdin) e. Kafein
Bu tarz ilaçlar kortikal hemisferler, limbik ön beyin ve striatumun çoğu, DA terminallerinde etki göstererek uyanıklığı sağlar.
Gündüz Aşırı Uykululuk Tedavisi Modafinil: Etki mekanızması: Adrenerjik alfa-1 stimülan, Dopamin sisteminde direk ve indirekt etki Serotonerjik/GABAerjik D-Amfetamin ve metilfenidat ile farmakokinetik etkileşme yok. YE: Doz ilişkili Baş ağrısı (geçici), bulantı ve rinit ( %11-13), tolerans Ø, Sitokrom P450 sistemini indükler Teratojenite ( Klass B)
Gündüz Aşırı Uykululuk Tedavisi Amfetamin ve Amfetamin benzeri SSS stimülanları: Etki mekanızması: Dopamin salınımı arttırmak, daha az oranda NE ve serotonin salınımını arttırmak. Yüksek dozlarda monoaminerjiklerin geri alımını inh eder. Kısa dönem tedavide önerilir (4 hft)
Amfetamin: YE - Kardiyovasküler olaylara neden olurlar. Vazokonstriksiyon sonucu sistolik ve diastolik KB arttırır. Kalp hızı refleks olarak hafifçe düşer. Yüksek dozlarda kardiyak aritmi gelişir. İrritabilite Nöbet Baş ağrısı Disritmi Doz Huzursuzluk Hipertermi aşımı Fazla terleme - Amfetaminin ve ilişkili bileşenlerin suistimal potansiyelleri - Teratojenik özellik açısından - Dextro-amfetamin, klass- D
Gündüz Aşırı Uykululuk Tedavisi Metilfenidat: Etki mekanizması: Dopamin salınımı Yarı ömrü: 6 saat etki süresi: 4 st YE: Amfetamine benzer, iştah ve KB daha az etki. Tolerans gelişebilir. Teratojenite Klass- C
Gündüz Aşırı Uykululuk Tedavisi Gama-Hidroksibütirat (GHB), sodyum oksibat: Etki mekanizması: Doğal nörotransmiter,/nöromodülatör kendi rsp ve GABA-B rsp üzerinde etkilidir. YE: Bulantı, noktürnal enürezis, Konfüzyonel uyanma, BA Suistimal edilme ihtimali var. Teratojenite; klass-b
Gündüz Aşırı Uykululuk Tedavisi Pemolin: Etki mekanizması: Selektif olarak dopamin geri alımını inhibe eder. YE: Potansiyel olarak letal hepatotoksisite.
Hipersomni tedavisinde kullanılan ilaçlar İlaç Tür Doz (mg) Endikasyon Metilfenidat (Ritalin) Stimülan 10-40 mg Max: 60 mg Gündüz uykululuk Dekstroamfetamin Stimülan 5-50 Gündüz uykululuk Modafinil (Modiodal)?? 100-400 Max: 400 mg Gündüz uykululuk Sodyum Oksibat Gamahidroksibütirat 1,5 gr ile başla 4,5-6 gr Max: 9 gr Mazindol İmidazolin (DA ve Adrenalin geri alım inh) 2-3 Yarı ömrü: 10 st Gündüz uykululuk + katapleksi Gündüz uykululuk Pemolin Zayıf dopamin geri alım inh Selejilin MAO-B inh 5-15 Gündüz uykululuk
Narkolepsi-Katapleksi Sendromları b. Farmakolojik tedavi: 2- Katapleksi tedavisi: Trisiklik antidepresanlar SSRI-SNRI Gamma-Hidroksibitürat/sodyum oksibat (+ EDS) İmmünglobülin Flueksetin Venlafaksin Sitalopram İmipramin Viloxazine Antikolinerjik etkilere dikkat!!! 20-60 mg 150-300 mg 20-40 mg 75-125 mg 15-200 mg /noradrenerjik reuptake blk Ani kesilmelerde status kataplektikusa dikkat!!!
Katapleksi tedavisinde önerilen ilaçlar Trisiklik AD Başlangıç Dozu / max eff. doz Yan etki İmipramin 10-25 mg 125-150 mg Ağız kuruluğu, konstipasyon, bulanık görme Protriptilin 5-10 mg 60 mg İmip. İle aynı Klomipramin 10-25 mg 10-150 mg İmip. İle aynı Selektif Seretonin geri alım inhbitörleri Fluoksetin 10-20 mg 60 mg Bulantı, insomni, diarhe Fluvoksamin 25-50 mg 300 mg Bulantı, insomni, diarhe Serotonin-Norepinefrin geri alım inhibitörleri Venlafaksin 75 mg 375 mg Bulantı, konstipasyon, uykululuk, ağız kuruluğu, dizzness
İdiopatik Hipersomniler Aşırı gündüz uykululuğu, uzun süren ancak uyku ihtiyacının ortadan kalkmadığı uyku dönemleri, uzamış gece uykusu ile sabah ya da gündüz uykularından uyanmanın güçlükle olabildiği uyku bozukluğudur. UYKU SARHOŞLUĞU!!!!
İdiopatik Hipersomniler Diğer isimlendirmeler Esansiyel Narkolepsi İndependent Narkolepsi NREM uyku narkolepsisi 1979 da İdiopatik SSS hipersomnolansı Fonksiyonel hipersomni Otonomik davranışsal hipersomni ICSD-1 İdiopatik Hipersomni
İdiopatik Hipersomniler Epidemiyoloji: Prevelansı bilinmemektedir. İdiopatik hipersomni/narkolepsi 1/10 Sıklık 20-50/ milyon Semptomatik yaş 10-30 yaş
İdiopatik Hipersomniler Patogenez:??? Geçici insomni Uyku-uyanıklık döngüsünde değişiklikler Aşırı çalışma (+)? Genel anestezi Viral enfeksiyon Kafa travması Hastaların % 50 sinde aile öyküsü +
İdiopatik Hipersomniler Patogenez: EEG de artmış uyku iğciği aktivitesi Homeostatik ve sirkadiyen açıdan uykuuyanıklık regülasyonunda bozulmayı göstermektedir.
İdiopatik Hipersomniler Klinik özellikler: EDS Gece uykusu (12-19 st) Uyku sarhoşluğu ( % 40-60) Uykudan uyandırıldığında saldırganlık Eşlik eden diğer bulgular: Depresyon Baş ağrısı Ortostatik hipotansiyon
İdiopatik Hipersomniler Tanı kriterleri: ICSD-2 1. Uzun uyku süresi ile birlikte giden İH: En az 3 aydır devam eden EDS + 10 saatten uzun gece uykusu. 2. Uyku süresinde uzama olmaksızın İH: En az 3 aydır devam eden EDS + <10 st gece uykusu > 6 st
İdiopatik Hipersomniler Minumun tanısal kriter: En az 6 ay süreli 1. EDS 2. Dinlendirici olmayan uzun gündüz uykuları 3. Sabah ya da gündüz uykusundan uyanma zorluğu 4. 30 yaş öncesi başlangıç 5. Benzer semptomlara neden olabilecek diğer hastalıkların dışlanmış olması
İdiopatik Hipersomniler PSG: Uzamış gece uyku süresi, Artmış derin uyku süresi PLMD olması tanıyı dışlamaz. MSLT: MSL: 5-10 dk SOREM ± Ambulatuvar aktigrafi monitorizasyonu
İdiopatik Hipersomniler Ayırıcı tanı: Narkolepsi (katepleksi +/-) Kronik uyku yetersizliği Uzun uykucular Uykuda solunum bozuklukları Psikiyatrik hastalıklara eşlik eden hipersomniler Kronik yorgunluk sendromu Postviral hipersomni Sirkadiyen ritim bozuklukları Nörolojik hastalıklar/ diğer hipersomniler
İdiopatik Hipersomniler Tedavi: Uyku hijyeni Arttırılmış gece uykusu Uygun ortamda gündüz uykusu EDS: Modafinil 100-400 mg/gün
Periodik Hipersomniler Tanı kriteri: ICSD-2 1. İki günden dört haftaya kadar süren, tekrarlayan aşırı uykululuk atakları 2. Ataklar arasında hastaların normal uyanıklık, kognitif ve davranışsal paterne sahip olması 3. Hipersomni tablosunu açıklayacak; başka bir uyku hastalığı, medikal veya nörolojik hastalık, psikiyatrik hastalık, ilaç kullanımı veya madde kullanımının olmaması.
Periodik Hipersomniler 1. Kleine-Levin Sendromu 2. Menstüral Siklus İlişkili Hipersomni
Periodik Hipersomniler 1. Kleine-Levin Sendromu: 1925 te Willi Kleine 1936 da Max Levin Kadın/ erkek HLA DQB1*02 Aile öyküsü Başlangıç Klein-Levin Send. ¼ frekansı yüksek seyrek erken adölesan dönem (~ 15yaş) 186 olgunu n % 61 de klinik tablonun başlamasından önce viral enfeksiyon
Periodik Hipersomniler Kleine-Levin Sendromu: Hipersomni: Birkaç gün/birkaç hafta yılda en fazla 10 atak Kognitif anormallik + Aşırı yemek yeme, hiperseksüalite, irritabilite, saldırganlık Atak sonu: amnezi, insomni ile sevinç ya da geçici disfori Ataklar arası davranış ve uyku normaldir. Klinik tablo ortalama 4 yıl içinde düzeliyor.
Periodik Hipersomniler Kleine-Levin Sendromu: NM: Nadiren otonomik disfonksiyon +, genelde normal Ataklar sırasında BOS hipokretin düzeyinde hafif düşme Postmortem incemede amigdala, temporal lob ve gri cevherde belirgin perivasküler lenfositik infiltrasyon vardır ( lokalize ansefalit) PSG: Artmış uyku süresi (~ 18 st) Uyanmaların sayısında /NREM I de artış.
Periodik Hipersomniler Menstürasyon İlişkili hipersomni: Menarj sonrası ilk aylarda genellikle menstrüel siklusun son bir haftasında görülür ve mensle birlikte hızlıca düzelir.
Periodik Hipersomniler Ayırıcı tanı: 3. ventrikül tümörleri Psikiyatrik tablolar EDS yapan diğer nedenler Tedavi: Ataklar sırasında stimülan ilaçlar Ataklar için: Lityum
Rekürren Hipersomni Hipersomni, Hiperfaji, Hiperseksüalite Adölesan erkeklerde Erişkin kadınlar Klein Levin Sendromu Menstrüasyon ilişkili hipersomni
Olgu GKG, 30 yaşında K hasta, Yakınması: Gün içinde uygunsuz yerlerde uyuma Öykü: 10 yıl önce başlamış, lise yıllarında yatış saatleri 24-6 30. 20 yaşlarından beri gün içinde derste, otobüste uyuklamaları olmuş. Ancak son bir yıldır gün içinde 5-10 dk süreli ani uyku atakları olmuş, bir kez bebeğini kucağından düşürmüş.
Davranışın İndüklediği Yetersiz Uyku Sendromu- Tanı Son 3 aydır anormal uyku paterni; prepubertal çocuk, hasta, uykululuğu telkin eden semptomlardan yakınır Uyku günlüğü, aktigraf ile teyid edilmiş yaşıtlarına göre normalden kısa habitüel uyku epizodlarının varlığı, Habitüel uyku proğramı belirlenemiyorsa ( hft sonu/ tatil) hastalar normalden uzun uyuyorlardır PSG yapılabilirse (tanı için gerekli değil), MSL 10 dk ve uyku etkinliği % 90. MSLT de MSL 8 dk Hipersomni başka bir nedenle açıklanamaz
Olgu: 25 yaşında erkek hasta, bir aydır enseden gelen baş ağrısı ve okul başarısında azalma yakınması var. Ancak son bir haftadır günde 15-18 saat uyuyor, yemek için uyandırılıyor, ihtiyaçları için kalkıyor ancak tekrar uyuyor, bu sırada sorulan sorulara anlamlı yanıtlar veriyor. Öz geçmiş: 12 yaşında beyin sapında lezyon saptanıyor, biyopsisi normal, sonrasında yakınması yok.
Örn: Olgu 39 y, K hasta Yakınması: Gün içinde istem dışı uyuklamalar Öyküsü: 2003 yılında ilk kez hamile iken yakınması başlamış. Doğum sonrası düzelmiş, 5 yıl önce uyku yakınması tekrar başlamış ve devamlı uyumak istiyormuş. Evden dışarı çıkmıyor ve günlük işlerini zorla yapıyormuş. Sigara +, 1 pkt/gün, 18 yıl Yatış saati: 22.00 Uykuya dalma: hemen Uyanma saati: 09.00
Örn: Olgu Kullandığı ilaçlar: Venegis 150 mg 1x1 Dideral 3x1 Buspon 3x1 Validal 3x10 dml Neruda 300 mg 2x1