PROTEİNÜRİ OLU UM MEKANİZMALARI Dr. Aydın TÜRKMEN İstanbul Tıp Fakültesi 23.10.2010 Ankara
Fizyolojik proteinüri < 150 mg/gün Tamm-Horsfall glikoproteini Kan grubu ile ilişkili maddeler Albumin İmmunglobulinler Mukopolisakkaritler Hormon ve enzimler 70 mg 35 mg 16 mg 6 mg 16 mg
Patolojik proteinüri Devamlı proteinüri Nefrotik düzey Non nefrotik düzey Geçici proteinüri Benign fizyolojik İntermitan Ortostatik
Patolojik proteinüri Glomeruler Tubuler Taşma Benign
Glomeruler proteinüri > 1.5 g/gün Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı Glomeruler permeabilite artışı Kompleman C5b-9 kompleksi MN Lökosit ve monosit ürünleri MPGN Proteazlar, ekasonoidler, TNF-alfa, IL1- beta Glomeruler hemodinami değişikliği
Tubuler proteinüri Çoğunlukla glomeruler proteinüri ile birlikte Fanconi sendromu izole formu < 1.5 g/gün Saptamak için daha duyarlı yöntemler SDS-PAGE elektroforezi
Taşma proteinürisi Plazma hücre diskrazileri Primer amiloidoz, hafif zincir nefropatisi İmmunotaktoid glomerulopati Miyoglobinüri
Benign proteinüri (Fonksiyonel) Ateş Aşırı egzersiz Hipotermi Konjestif kalp yetersizliği Konvülziyon Albümin infüzyonu Norepinefrin infüzyonu Anjiotensin II infüzyonu
Postural proteinüri Günlük egzersiz sırasında Hematüri, silindir olmamalı Renal fonksiyonlar normal Renal görüntüleme normal Postüre bağlı intraglomeruler hemodinamik yanıt
Proteinüri Sıklık Tek idrar örneği Çocuklarda % 2-5 Genç erişkinlerde % 5 Yaşlılarda % 16 Tayvan; 10 milyon çocuk 4 senede taranmış 119 kronik böbrek yetersizliği Hipertansiyon ve diyabet gibi risk gruplarında düzenli idrar tetkiki gerekli Toplumun renal patoloji açısından idrar tetkiki ile taranması maliyet - etkinlik açısından uygun değildir
Proteinüri düzeyi Proteinüri ve SDBY gidiş* N: 352, takip süresi 2 yıl Kantitatif proteinüri % SDBY Hafif < 1.9 g/gün 4.3 Orta 2-3.8 g/gün 15.3 Ağır 3.9-18 g/gün 34.7 *Ruggenenti P et al. KI, 53:1209, 1998
PROTEİNÜRİ-BÖBREK YETERSİZLİĞİ İLİ KİSİ 0.5 0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5 < 1 1-2.5 2.5-4 > 4 Proteinüri (g/gün) Remuzzi, Bertani: N Engl J Med 339: 1448-1456, 1998
TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA PROTEİNÜRİ-MORTALİTE İLİ KİSİ 1.0 0.9 Normoalbüminüri (n=191) Sağkalım 0.8 Mikroalb roalbümin minüri (n=86) 0.7 Makroalb roalbüminüri (n=51) 0.6 P<0.01 (Normo ormoalbüminüri Mikroalbüminüri) P<0.001 (Normo ormoalbüminüri Makroalbüminüri) P<0.05 (Mikro roalbüminüri Makroalbüminüri) 0.5 0 1 2 3 4 5 6 Gall et al: Diabetes 44: 1303-1309, 1995 Yıllar
PROTEİNÜRİ MORTALİTE İLİ KİSİ Tip 2 Diyabetik Diyabetik Olmayan n=1056 n=1375 Miettinen et al.: Stroke 27:2033-2039, 2039, 1996
İdrarda protein 1. Glomeruler süzüntü-tubuler reabsorbsiyon 2. Tubuler sekresyon 3. Tubuler sentez 4. Alt üriner traktus sekresyonu
Proteinüri Proteinlerin anormal transglomeruler pasajı Proksimal tubulus epitel hücrelerinin absorbsiyon kusuru Moleküler boyut Elektriki yük Yapısal özellikler
Tufts of capillaries
Bowman Boşluğu
GLOMERUL Süzme membranının her üç tabakası da negatif yüklüdür
SLİT DİYAFRAM Ruotsalainen V et al. PNAS 96:7962-27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi
Molekül büyüklüğü Elektrik yük Molekül şekli 27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi
SORUMLU İMMUN MEKANİZMALAR Antikor araçlı hasar In-situ immun kompleks birikimi - Sabit endojen doku antijenleri anti-gbm nefriti Heyman antijeni Mesangiyal antijenler - Ekilmiş antijenler Eksojen (infeksiyon etkenleri, ilaçlar) Endojen (DNA, nükleer proteinler, Ig ler) Hücresel immun hasar Kompleman aktivasyonu Dolaşan immun komplekslerin birikimi Eksojen (infeksiyon etkenleri) Endojen (DNA, tümör antijenleri) Sitotoksik antikorlar Nangaku M et al. Clin Exp Nephrol 9:183,2005 Tipping PG et al. Semin Nephrol 27:275,2007
İMMUNKOMPLEKS YERLE İMİ
GLOMERULER HASARDA İnflamatuar hücreler Nötrofil ve monositler Makrofajlar, T lenfositleri, NK hücreleri Trombositler Glomeruler hücreler özellikle mezangiyal hücreler Çözünebilir mediyatörler Kompleman, prostanoidler, NO, endotelin, sitokinler, kemokinler, büyüme faktörleri, koagulasyon sistemi Turnberg D et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 14:223, 2005
GLOMERULER HASARDA Nötrofiller Kemotaktik maddelere bağlı olarak birikir Özellikle C5a ve IL 8 e bağlı Glomerul endotel hücresinde adhezyon molekul ile bağlantısı Immun kompleksi fagosite eder Reaktif oksijenler ortaya çıkar (hidrojen peroksid) Azurofilik granüller içindeki elastaz ve katepsin G Kapiller duvar hasarı Segerer S, Schlondorff D. Semin Nephrol 27:260, 2007
GLOMERULER HASARDA Makrofajlar Kresentik hastalıklarda belirgin Özellikle MCP-1 ve MIP-1α Oksidan ve proteaz Doku faktörü ve TGF-β T hücreleri Direkt etkisi az salgılanır Kemokin salgılar Makrofajları toplar Kurts C et al. Semin Nephrol 29:317, 2007
ANTİKOR BİRİKİMİ T-HÜCRE ARACILI REAKSİYON Sitotoksik antikor İmmun Kompleksler Kompleman aktivasyonu C5b-9 C5a Nötrofiller Trombositler Makrofajlar T hücreleri NK hücreleri Mezangial Hücreler Epitel Endotel Mezangiyum Oksidanlar Proteazlar Prostanoidler Sitokinler Büyüme faktörleri Nitrik oksit Kemokinler Diğerleri
Glomeruler hastalık - hipokomplementemi Klasik yol aktivasyonu C3, C4, CH50 düşük SLE Kriyoglobulinemi Alternatif yol aktivasyonu: C3, CH50 düşük, C4 N Poststreptokoksik nefrit Ateroembolik renal hastalık Azalmış kompleman sentezi Karaciğer yetersizliği Malnutrisyon
27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi
REAKSİYONUN İDDETİ Nangaku M et al. J Am Soc Nephrol 16:1195,2005
İmmunkompleks birikimi - Glomeruler hasar Klinik Bulgular Mezengial birikim; -IgA nefropatisi -MPGN -SLE Endotelial -Postinfeksiyöz GN -Anti-GBM -SLE Epitelial -Membranöz GP -MPGN -SLE-V -Endotelial: inflamasyon, eksüdasyon, proliferasyon, GFR azalması -Epitelial: noninflamatuar lezyon, proteinüri -Mezengial: proliferasyon, hematüri
EPİTELYAL YERLE İM Membranöz nefropati Minimal değişiklik hastalığı Fokal segmental glomeruloskleroz Membranoproliferatif GN Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology, Mosby 200
MEMBRANÖZ NEFROPATİ Heymann nefriti (1959) RTEα5 (1968) Megalin + reseptör ilişkili protein Antikor-antijen kompleksi kompleman aktivasyonu Spicer ST et al. J Immunol 179:172
MEMBRANÖZ NEFROPATİ In situ İmmunkompleks Nötral endopeptidaz (NEP) Anti NEP antikoru azalınca hastalık düzelir IgG1 ve IgG4 birlikteliği Beck LH, Salant DJ. Kidney Int 77:765-770,2010
MEMBRANÖZ NEFROPATİ %70 hastada tanımlanan antijen 37 Membranöz Nefropati hastası Western blot elektroforezi ile gösterilen 26 hastada 185-kD protein M-tipi fosfolipaz A2 reseptörü (PLA2R) Anti-PLA2R antikor kaybında hastalıkta remisyon Beck LH et al N Engl J Med 361:11-21, 2009
MEMBRANÖZ NEFROPATİ Kronik immun kompleks aracılı hastalık Sekonder membranöz GN de antijenler Heymann nefriti Megalin Otoimmun bir hastalık Kompleman önemli Beck LH, Salant DJ. Kidney Int 77:765-770,2010
MEMBRANÖZ NEFROPATİ İmmun depolanma mekanizmaları: Kapiller duvarın iç yüzeyinde oluşan immun kompleksler ayrışarak GBM ı geçer Katyonik yüklü küçük eksojen antijenler subepitelyal alana geçer Antijen, kapiller duvarın subepitelyal komponentlerinden biridir Glassock RJ AJKD 56:157-167, 2010
MEMBRANÖZ NEFROPATİ Glomeruler hasar Kompleman aktivasyonu - C5a kemotaksis filtrasyon artışı - C5b membran atak kompleks oluşumu podosit hasarı - İnflamatuar hücre aktivasyonu nefritojenik molekül üretimi (oksidanlar, proteazlar, sitokinler, büyüme faktörü) Couser WG, Nangaku M. J Nephrol 19:699-705,2006 PROTEİNURİ
MEMBRANÖZ NEFROPATİ
MEZENGİAL YERLE İM IgA nefropatisi IgM nefropatisi MPGN Amiloidoz Nachman PH, Glassock RJ NephSAP 9, 2010
Mukozal immün sistemde defekt Kemik iliğinde IgA1 üretiminin artması IgA1 in galaktozillenmesinde bozukluk Glomeruler IgA1 Depolanması IgA1 in klirensinin azalması Sitokinlerin veya büyüme faktörlerinin sentezi IgA1 in mezangial hücrelere bağlanması Mezangial hücrelerin proliferasyonu Glomeruler skleroz Donadio G. N Engl J Med 347:738-748, 2002
PATOGENEZ Kronik mukoza infeksiyonu/inflamasyonu Mukoza-kemik kemik iliği aksının kronik uyarısı Antijenik uyarının kaldırılması (tonsillektomi) İMMUNOSUPRESYON Bellek T lenfositlerin apoptozu (steroid pulse ) Glomerüler inflamasyonun baskılanması (kortikosteroidler, sitotoksik ajanlar) Anormal IgA1 üretimi Mezangial IgA depolanması İmmun hücrelerin otoreaktivitesi Glomerüler kapilarit IgA nefropatisi
IgA NEFROPATİSİ IgA glikozilasyonunda değişiklik? Transplantasyondan sonra rekürrens IgA immünitesinde bozukluk? Ekilmiş IgA1 e karşı gelişen antikorlar Moura IC et al. Semin Nephrol 28:88-95,2008
ENDOTELYAL YERLE İM Postenfeksiyöz GN Anti-GBM nefriti Sistemik vaskülitler İdyopatik kresentik GN Hemolitik üremik sendrom Kriyoglobulinemi Lupus nefriti Membranoproliferatif GN
Preeklampsi - fizyopatoloji Hedef glomerul endotel hücreleri Plasentadan salgılanan anti-anjiojenik faktörler sflt1 ekspresyon artışı (Anti-VEGF) 5. haftada artış seng, e-nos sentez inhibisyonu 8-12. haftada Vasokonstriksiyon Trombosit aktivasyonu intravasküler koagülasyon Maternal plazma volum kontraksiyonu
Preeklampsi Anjiotensine yanıtsızlık kalkar Vasokonstriktör prostoglandin tromboksan üretimi artmış Düşük doz aspirin tromboksan üretimini engelleyebilir?
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ Genetik mutasyonlar Gen ürünü Gen Kromozom Geçiş Podosin NPHS2 1q25.31 OR Nefrin NPHS1 19q13.1 OD α-aktinin-iv ACTN4 19q13 OD TRPC6 TRPC6 11q21.22 OD Fosfolipaz C PLCE1 10q23.24 OR CD2AP CD2AP 6p12 OD Nachmann PJ, GLassock RJ. NephSAP 9,2010
Nefrin FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ Podosin (NPHS2) Ailevi Çocuklukta streoide dirençli nefrotik sendromdan sorumlu Erişkin idiyopatik FSGS de rolü yok R138Q %57 R229Q %9 ileri yaşla ilişkili Glomeruldeki nefrin Nefrin (NPHS1) Konjenital Fin tipi nefrotik sendrom Nachmann PJ, GLassock RJ. NephSAP 9:126-133,2010
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ α-aktinin-iv (ACTN4) CD2AP Aktin polimerizasyonundan sorumlu Fizikokimyasal özelliklerinde değişiklik İmmunglobulin benzeri protein Sinaptopodin Fosforile olduğunda aktin hücre iskeletini korur Mathieson P. Nephrol Dial Transplant 25:1772-1773,2010
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ Slit diyafram yapısında bozukluk Aktin hücre iskeletinde hasar Glomerul bazal membranında değişiklik Podosit yüzeyi elektriki yükü Mathieson PW. Nephrol Dial Transplant 25:1772-1773,2010
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ Geçirgenlik faktörü Biyokimyasal olarak kısmi tanımlanmış Dolaşan geçirgenlik faktörü (palb) 50 KDa nonimmunoglobulin faktör Hidrofobik, glikolizlenmiş Glomerulun albumin geçirgenliğini belirler Savin VJ, et al. Semin Nephrol 23:143-161,2003
FSGS VE GEÇİRGENLİK FAKTÖRÜ Geçirgenlik aktivitesi Rekürrens gelişen hastalar (%) Savin VJ et al. N Engl J Med 334:878-882,1996
FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ Epitel hücre hasarı Dolaşan kanda geçirgenlik faktörü Genetik faktörler Nefrin, Podosin, CD2AP Hemodinamik faktörler Reidy et al. Pediatr Nephrol 22:35-354,2007