KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE ALK TEMELLİ TEDAVİ

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE ALK TEMELLİ TEDAVİ

KHDAK DE ALK TESTİNİN ÖNEMİ ve KRİZOTİNİB KLİNİK VERİLERİ Başak Oyan-Uluç Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Medikal Onkoloji Bölümü 21.Mart.2014-Antalya

KHDAK, tek bir hastalık değildir. Howlader N, et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD, 2013.

İleri evre KHDAK da sağkalım Tedavi stratejileri Destek tedavi Eski kemoterapi rejimleri Güncel ikili kombinasyonlar Medyan sağkalım 3-4 ay 6-8 ay 8-10 ay Histolojiye göre tedavi 12 ay Pemetrekset, bevacizumab 1. basamak sonrası idame 14-16 ay EGFR TKI, ALK TKI +28 ay

Metastatik KHDAK Tedavi Algoritması Histoloji Non-skuamöz Skuamöz Hedeflenebilir Mutasyonu olanlar (EGFR,ALK) Hedeflenebilir Mutasyonu olmayanlar

ALK (+) KHDAK

ALK (+) KHDAK Normal ALK Kromozom 2 de inversiyon -> EML4-ALK füzyon onkogeni İlk olarak 2007 yılında KHDAK patogenezinde rol oynadığı saptanmıştır. KRAS & EGFR mutasyonu ile birlikte görülmez Sasaki ve ark. den uyarlanmıştır, Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780

ALK (+) KHDAK İnsidans Tüm KHDAK içinde %4 Adenokarsinom, sigara içmemiş: %22 Adenokarsinom, sigara içmemiş + EGFR mutas (-): %33 Klinik özellikler Az/hiç sigara içmemiş Adenokarsinom (asiner veya taşlı yüzük hücre morfolojisi) Daha genç Medyan yaş: 52 (vs. 66)

Krizotinib: ALK inhibitorü Etki mekanizması: Hedef: ALK, Ros1 ve c-met Kompetetif ATP inhibitörü ALK proteini kinaz bölgesinin ATP bağlanma cebinde Krizotinib Doz: 250 mg günde 2 kez, PO Öğünle birlikte ya da öğün dışı verilebilir Bang Y et al. ASCO 2010,

Krizotinib : Klinik çalışmalar PROFILE 1001: Faz 1 Met/ALK re-aranjmanı (+) ileri evre KHDAK ALK (+) hasta sayısı: 143 Daha önce tedavi almış ve almamış hastalar PROFILE 1005: Faz 2 En az 1 basamak tedavi almış n: 261 PROFILE 1007: Faz 3, ikinci basamak Pemetreksed- dosetaksel ile karşılaştırma PROFILE 1014: Faz 3, birinci basamak Platin bazlı ikili kemoterapi ile karşılaştırmalı

PROFILE 1001: Krizotinib ile yüksek yanıt oranı Cevap oranı: % 60.8 Hastalık kontrol oranı: %87 Med PFS: 9.7 ay Med. yanıt süresi: 11.5 ay 1-yıllık OS: %75 Objektif yanıta kadar geçen süre: 7.9 hafta 1. Camidge ve ark., Lancet 2012. http://dx.doi.org/10.1016/s1470-2045(12)70344-3

PROFILE 1005: Faz II, daha önce tedavi almış olan hastalar Dahil edilme kriterleri: Merkezi laboratuvar tarafından ALK+ NSCLC ECOG PS: 0 3 Daha önce 1 kemoterapi serisi Stabil/kontrol altına alınmış beyin metastazlarına izin verilmiştir Faz 3 araştırma (PROFILE 1007) için uygun olmayan Tedavi Krizotinib 250 mg p.o. BID Sürekli doz uygulama şeması N=400 (planlanan) Birincil sonlanım noktaları: Objektif yanıt oranı (ORR), güvenlilik, tolerabilite İkincil sonlanım noktaları: Genel sağkalım (OS), yanıta kadar geçen süre (TTR), yanıt süresi (DR), hastalık kontrol oranı (DCR), farmakokinetik (PK), biyomarkerlar, hasta tarafından bildirilen sonuçlar sağlık ile ilişkili yaşam kalitesi verileri (PRO/HRQoL *) *EORTC QLQ30-C30 ve LC-13 yaşam kalitesi anketleri ile değerlendirilmiş. Riely ve ark., IASLC 2011; Abs no. O31.05

PROFILE 1001 ve 1005: Etkinlik sonuçları PROFILE 1001 PROFILE 1005 Faz Faz 1 Faz 2 n 143 261 Hasta grubu Kemoterapi almış veya almamış (n: 24) Tedavi almış Objektif yanıt oranı %61 %60 Hastalık kontrol oranı %87 %86 Yanıta kadar geçen süre 7.9 hafta 6.1 hafta Med. yanıt süresi 11.3 ay 10.5 ay Med PFS 9.7 ay 8.1 ay Med OS Ulaşılamadı Ulaşılamadı

PROFILE 1001 ve 1005: Etkinlik ALK (+) hastalarda krizotinib genel sağkalımı artırır mı? Krizotinib kullanan Krizotinib kullanmayan 1-yıllık OS %70 %44 2-yıllık OS %55 %12 HR: 0.36 P: 0.004 PROFILE 1001 çalışması 36 hastalık kohort (ALK+) Birinci seride kullanımı ile ilgili veri var mı? PROFILE 1001: 24 hasta daha önce kemoterapi almamış Med PFS:18.3 ay (Daha önce tedavi almış: 8.5 ay) Camidge DR et al. Lancet Oncol 2012; epub ahead of print supplementary material;; Shaw AT et al: Lancet Oncology 2011

PROFILE 1007: Faz III, İkinci basamak Uygunluk kriterleri ALK-pozitif ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK ECOG 0-2 Daha önce 1 basamak kemoterapi almış R A N D O M I Z A S Y O N Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi N=159 Pemetreksed 500 mg/m 2 veya Dosetaksel 75 mg/m 2 1. gün, 21 günlük sikluslarla N=159 Krizotinib (PROFILE 1005) Primer sonlanım noktası: PFS* Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK *RECIST v 1.1 ve teyit edici bağımsız radyoloji görüşü bazlı Klinik fayda devam ediyor ise progresyon sonrası krizotinib kullanımına izin verilmiştir. Shaw et al. ESMO 2012, A2862 Shaw AT. et al. NEJM. 2013;368(25):2385-94

PROFILE 1007 Klinik ve demografik özellikler Krizotinib N=149 Kemoterapi N=261 Yaş, yıl Medyan Sınır aralığı 51 (22 81) 49 (24 85) Cinsiyet, % Erkek / Kadın 43/ 57 45 / 55 Irk, % Beyaz / Asyalı / Diğer 52 / 46 / 2 52 / 45 / 3 Sigara kullanma durumu, % Hiç sigara kullanmamış Bırakmış / devam ediyor 62 34/ 3 64 31 / 5 Histoloji, % Adenokarsinom Diğer 95 5 94 6 ECOG PS, % 0 1 2 42 49 9 37 55 8 Beyin metastazı Var Yok 35 65 35 65 Shaw ve ark. ESMO 2012, Abst 2862

Krizotinib: Cevap oranında artış Daha yüksek yanıt Krizotinib: %65 Kemoterapi: %20 Daha hızlı yanıt Krizotinib: 6.3 hafta Kemoterapi: 12.6 hafta Daha kalıcı yanıt Krizotinib: 32 hafta Kemoterapi: 24 hafta Shaw AT. et al. NEJM. 2013;368(25):2385-94

PFS de artış OS ara analizi: Benzer 7.7 ay vs 3 ay %64 cross-over Shaw AT. et al. NEJM. 2013;368(25):2385-94

PROFILE 1007: Krizotinib ile PFS yararı tüm altgruplarda görülmektedir Shaw AT. et al. NEJM. 2013;368(25):2385-94

Krizotinib: Daha iyi yaşam kalitesi Shaw AT. et al. NEJM. 2013;368(25):2385-94

PROFILE 1007 Sonuçlar İleri evre ALK + KHDAK tedavisinde krizotinibin kemoterapiye üstünlüğünün gösterildiği ilk çalışmadır. Daha uzun PFS ve ORR Daha iyi yaşam kalitesi Krizotinib, bu hasta grubu için standart tedavi Shaw AT. et al. NEJM. 2013;368(25):2385-94

PROFILE 1014: Faz III, Birinci basamak tedavi Uygunluk kriterleri: ALK-pozitif lokal olarak ilerlemiş/ metastatik skuamöz olmayan NSCLC Daha önce ilerlemiş hastalık için tedavi uygulanmayan hastalar R A N D O M İ Z A S Y O N Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. sürekli doz uygulama şeması N=167 Pemetreksed/Sisplatin VEYA Pemetreksed/Karboplatin 1. Gün, q21d N=167 progresyon Birincil sonlanım noktası: PFS* İkincil sonlanım noktaları: OS, ORR*, DR, güvenilirlik, QoL, Akciğer kanserine spesifik semptomlar *RECIST v1.1 temel alınmış ve bağımsız radyoloji incelemesiyle doğrulanmıştır ClinicalTrials.gov ID: NCT01154140

Sık rastlanan advers olaylar Görme ile ilgili etkiler (%60) Görmede bozulma, bulanık görme, vitröz yüzen cisimler, fotofobi, kromatopsi veya diplopi, görme keskinliğinde azalma Gastrointestinal etkiler (%40-60) Bulantı, diare, kabızlık, kusma Ödem (%30) Hematolojik etkiler Grade 3-4 nötropeni %13 (febril nötropeni yalnız%1) Karaciğer enzimlerinde yükselme (%38) Halsizlik-yorgunluk (%30) İştah kaybı, hipofosfatemi Nöropati, baş dönmesi, tat duyusunda bozukluk Bradikardi, QT uzaması QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla kullanımında dikkat edilmeli. Pnömonit (%1) Döküntü En sık rastlanan grade 3-4 advers olaylar: Nötropeni (%6) ALT yükselmesi (%4) Hipofosfatemi (%4) Lenfopeni (%4)

Krizotinib ile ortaya çıkan görme ile ilgili karakteristik etkiler Işığın az olduğu koşullarda (örneğin şafak ve alacakaranlık) periferik görmede ışık izleri Işığın az olduğu koşullarda görme sınırlarında: Sürekli görüntü Gerçek bir ışık kaynağıyla bağlantılı görünmeyen ışık çakmaları Genellikle ilaç uygulamasından sonra iki hafta içinde başlar Tedavinin kesilmesine veya doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Süresi 30 saniye ya da 30 saniye ila 1 dakika arasındadır Hastalar, araç- makine kullanımı sırasında dikkatli olmalıdır. Camidge ve ark., ASCO 2011; Abs no. 2501

İlaç etkileşimlerine dikkat edilmeli! CYP3A4/5 substratı ve CYP3A4 nın orta derecede inhibitörüdür. CYP3A substratlarıyla birlikte uygulama CYP3A substratlarının plazma konsantrasyonları krizotinib nedeniyle değişebilir. CYP3A inhibitörleriyle birlikte uygulama Krizotinibin plazma konsantrasyonu artar. CYP3A indükleyicilerle birlikte uygulama Krizotinib plazma konsantrasyonu azalır Bu nedenle bu ajanlarla eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır Eş zamanlı uygulama gerekli ise yakın klinik izlem yapılmalıdır XALKORI Package Insert Tan ve ark., manuscript in preparation

Kimlerde EGFR ve ALK mutasyonu bakılmalı?

Lindeman et al J Thorac Oncol 2013

Kimlerde EGFR ve ALK mutasyonu bakılmalı? Tüm ileri evre akciğer adenokarsinomu olan hastalar Adenokarsinom komponenti olan mikst tümörler dahil Cinsiyet, sigara öyküsü, ırk ve diğer klinik faktörlere bakılmaksızın Rezeksiyon materyali ise, Diğer histolojilerde bakılmalarına gerek yok Kısıtlı materyal (biopsi, sitoloji) ise, Adenokarsinom komponenti tam ekarte edilemez Skuamöz, küçük hücreli histoloji olmasına rağmen klinik özelliklere (genç, sigara içmemiş) göre test yapılabilir. Lindeman et al J Thorac Oncol 2013

Hangi materyal test edilmeli? İlk basamak tedavi seçiminde: Primer tümör veya metastatik lezyonda bakılması arasında fark yok Çok sayıda birbirinden ayrı primerler varsa, hepsi ayrı ayrı test edilebilir. Lindeman et al J Thorac Oncol 2013

Zamanlama, ideal test süresi Ne zaman test edilmeli? Metastatik hastalık tanısı sırasında Erken evre sonrası nükste EGFR ve ALK analizi aynı anda istenmelidir. İdeal test süresi: 2 hafta (10 iş günü) Lindeman et al J Thorac Oncol 2013

ALK testi hangi metodla yapılmalıdır? FISH FISH: EML4-ALK füzyonunun saptanması için altın standarttır. Break-apart probe (Abbott- Vysis) Doğal tip ALK pozitif Min. 50 tümör hücresi değerlendirilmeli. İki gözlemci tarafından değerlendirilen örnekteki tümör hücrelerinin %15 inde ayrık kırmızı ve yeşil sinyaller bulunması pozitif sonuç anlamına gelmektedir. ALK testi, üniversite hastanelerinde, eğitim ve araştırma hastanelerinde veya bu test için sertifikalı özel hastaneler veya laboratuarlarda yapılmış olmalıdır. IHK: Tarama için kullanılabilir. FISH ile mutlaka doğrulanmalıdır RT-PCR: Önerilmez. Bilinmeyen varyantlar saptanamaz Varella Garcia, IASLC 2011; Abs no. MTE36.1

Kılavuzların önerileri: NCCN, ESMO

Kılavuz önerileri: NCCN 2013 ve ESMO NCCN: Birinci veya ikinci basamak ESMO: İkinci basamak

Beyin metastazı olan hastalar Krizotinibin SSS geçişi sınırlı SSS metastazında objektif yanıt : %18-33 Beyin metastazı gelişmesi Yalnız beyinde progresyon varsa: Beyine lokal tedavi (RT, cerrahi) sonrası krizotinibe devam edilmeli Costa DB et al. WCLC 2013, A4972

ROS1 rearanjmanı olan KHDAK

ROS1 rearranjmanı İnsidans Tüm KHDAK içinde %0.9-1.7 Triple negatif KHDAK (KRAS, EGFR, ALK): %7.4 Klinik özellikler Az/hiç sigara içmemiş Adenokarsinom (solid-kribriform ve asiner morfoloji) Daha genç Medyan yaş: 50 (vs. 66) Krizotinib Hedef: ALK, ROS1 ve C-MET Mancini et al. Lung Cancer 2014

ROS1-pozitif KHDAK: En iyi Tümör yanıtları PROFILE 1001: Faz I Objektif yanıt: %61 Hastalık kontrol oranı: %87 (8 hf) %67 (16 hf) Med. PFS: Ulaşılamadı OU SH et al. WCLC 2013

Örnek vakalar

Yeditepe Üniversitesi nden 1. vaka 47 y, K Mayıs 2012: Yaygın kemik metastazları Hiç sigara içmemiş Patoloji: Adenokarsinom EGFR mutasyonu:(-) 5 kür docetaksel + sisplatin->progresyon 3. kür pemetrekset -> Progresyon EML4-ALK füzyona spesifik FISH (26.11.12):%60 hücrede (+) Ocak 2013: krizotinib başlandı.

Krizotinib öncesi Krizotinib sonrası +4. ay 2. günde:ağrılar kesildi

6.ay: Tüm lezyonlar stabil, karaciğerde tek lezyonda progresyon ->RF ablasyon Krizotinibe devam edildi 12. ay: Progresyon, ECOG PS: 1

Yeditepe Üniversitesi nden 2. vaka 60 y, E Haziran 2012: Evre IIIA (multiple N2) KHDAK Hiç sigara içmemiş Patoloji: Taşlı yüzük hücreli komponentli adenokarsinom Haftalık paklitaxel+carboplatin ile konkomitan 59.7 Gy radyoterapi 4 kür konsolidasyon kemoterapisi (Aralık 2012 de tamamlanmış) EGFR mutasyonu (20.11.12): Mutasyon yok EML4/ALK füzyona spesifik FISH analizi (20.11.12): %80 (+) Ocak 2013: Beyin + adrenal metastaz Tüm beyin RT sonrası 4.2 13 de krizotinib başlanmış.

30.01.2013 03.05.2013

Hasta 13. ayında halen progresyonsuz izleniyor

SONUÇ Meme kanseri ve kolon kanserine benzer şekilde metastatik KHDAK moleküler özellikler bilinmeden doğru tedavi edilemez. Yeterli doku alınması önemli İlk adım: Histolojik alttip İkinci adım: Adenokarsinom/non-skuamoz ise tüm hastalarda EGFR ve ALK mutasyon analizi ALK için standart test: FISH

Sonuç KHDAK da moleküler özelliklere bakılarak kişiye özel tedavi verilmesi sağkalımda önemli fark yaratmıştır ALK (+) hastalarda krizotinib: Med PFS: 2. seri: 7.7 ay Med OS: 20 ay (2. seride kullanım) Seçilmemiş KHDAK da kemo ile: 2-3 ay Seçilmemiş KHDAK da kemo ile: 8 ay Krizotinib, ALK(+) en az bir seri kemoterapi kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş metastatik nonskuamöz KHDAK hastalarında standart tedavidir. Diğer metastatik tümörlerde med. OS: Metastatik meme kanseri: 18-24 ay Metastatik kolon kanseri: 24-30 ay EGFR (+) KHDAK: 28 ay ALK(+) KHDAK: 20 ay

ALK POZİTİF mkhdak OPTİMAL TEDAVİ YÖNETİMİ Dr. Sinan Yavuz Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Tıbbi Onkoloji BD

ALK pozitif mkhdak Optimal Tedavi Yönetimi Progresyon Sonrası Tedavi Değişikliği Kararı

ALK pozitif ilerlemiş KHDAK nde Krizotinib klinik çalışmaları PROFILE 1001 Faz 1 Daha önce tedavi almış/almamış; tek kollu ORR: %60, PFS: 9.7 ay (1 st L PFS: 18.3), OS: henüz ulaşılmadı PROFILE 1005 Faz 2 Daha önce 1 basamak tedavi almış; tek kollu. ORR: %59.8, PFS: 8.1 ay, OS: henüz ulaşılmadı PROFILE 1007 Faz 3 Daha önce 1 basamak platin bazlı tedavi almış; pemetreksed- dosetaksel ile karşılaştırmalı; ORR: %60 vs %20, PFS: 7.7 ay vs 3 ay, OS: henüz ulaşılmadı (immatur veri >20 ay) PROFILE 1014 Faz 3 Daha önce tedavi almamış, ilerlemiş, ALK (+) KHDAK; platin bazlı ikili kemoterapi ile karşılaştırmalı. Hasta alımı bitti. Analiz devam ediyor.

Krizotinibe direnç mekanizmaları ALK pozitif mkhdak yeni standart tedavisi olan krizotinibe direnç gelişiminde çeşitli mekanizmalar: Sekonder direnç ALK gen amplifikasyonu Diğer by-pass sinyal yolaklarının aktivasyonu Diğer-bilinmeyen (vakaların çoğu)

Progresyon sonrası krizotinib tedavisi PROFILE 1001, 1005 ve 1007 Çalışmaları nda, RECIST e göre progresyon saptandığında, klinisyen, klinik faydanın devam ettiğine karar verirse, krizotinib kullanmaya devam edilmesine izin verilmiştir. RECIST e göre progresyondan sonra (crizotinib beyond progressive disease-cbpd) krizotinib kullanmaya devam edilmesi, progresyon saptandıktan sonra 3 haftadan daha uzun süre krizotinib almaya devam edilmesi olarak tanımlanmıştır. Camidge DR. Lancet Oncol. 2012; 13:1011-9 Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422

1001 ve 1005 retrospektif analizi CBPD hastaların retrospektif analizinden elde edilen veriler paylaşılmıştır. Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422

Progresyon sonrası krizotinib kullanımı retrospektif analiz grubu PROFILE 1001* N=153 PROFILE 1005* N=261 89 hastada CR/PR/SD sonrası progresyon 18 i dahil edilmedi - 11 i birinci basamak krizotinib aldı - 7 sinde progresyon gözlendi 140 hastada CR/PR/SD sonrası progresyon 17 si dahil edilmedi -progresyon gözlendi 120 hasta progresyon sonrası krizotinib kullanmaya devam etti Başlangıç tedavi olarak krizotinib alan 194 hasta analize dahil edildi 74 hasta progresyon sonrası krizotinib kullanmadı - 37 hasta kemoterapi aldı - 37 hasta başka sistemik tedavi almadı *1005 Çalışması nda bazal beyin taraması ve lezyon saptanırsa takip taramaları yapılırken, 1001 de yoktu. Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422 %62 %38

Diğer önemli noktalar BPD krizotinibe devam eden 120 hastanın medyan takip süresi 25.2 hafta (3.7-115.9 hafta) Progresyondan sonra krizotinib kullanım süresi medyan 19.4 hafta (%95 GA, 16.7-28.9 hafta) Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422

Hasta- tümör özellikleri Özellik n (%) P değeri Yaş ortalama (medyan) aralık Yaş kategorisi < 65 yaş 65 yaş Cinsiyet erkek kadın Irk Beyaz Asyalı Afrikalı-Amerikalı Diğer PROFILE 1001 PROFILE 1005 Sigara öyküsü hiç sigara içmemiş sigara içmiş halen sigara içiyor Tüm hastalar (n= 194) 51 (51) 21-78 171 (88) 23 (12) 100 (52) 94 (48) 110 (57) 73 (38) 8 (4) 3 (2) 71 (37) 123 (63) 136 (70) 54 (28) 4 (2) Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422 BPD krizotinib kullananlar (n= 120) 50 (50) 21-78 103 (86) 17 (14) 65 (54) 55 (46) 76 (63) 39 (32) 3 (3) 2 (2) 48 (40) 72 (60) 83 (69) 35 (29) 2 (2) BPD krizotinib kullanmayanlar (n= 74) 52 (54) 28-78 68 (92) 6 (8) 35 (47) 39 (53) 34 (46) 34 (46) 5 (7) 1 (1) 23 (31) 51 (69) 53 (72) 19 (26) 2 (3) 0.30 0.20 0.35 0.06 0.21 0.73

Hasta- tümör özellikleri Özellik n (%) P değeri Başlangıç ECOG PS 0 1 2 3 Progresyon saptandığında ECOG PS 0 1 2 3 Bilinmeyen Histoloji adenokarsinom diğer İlerlemiş-metastatik hastalık için 1 basamak tedavi 2 basamak tedavi İlerlemiş-metastatik hastalık için platin tdv. Evet Hayır Tüm hastalar (n= 194) 47 (24) 118 (61) 27 (14) 2 (1) 55 (28) 121 (62) 10 (5) 4 (2) 4 (2) 184 (95) 10 (5) 42 (22) 152 (78) 187 (96) 7 (4) BPD krizotinib kullananlar (n= 120) 33 (28) 70 (58) 16 (13) 1 (1) 37 (31) 78 (65) 2 (2) 2 (2) 1 (1) 113 (94) 7 (6) 27 (22) 93 (78) 115 (96) 5 (4) BPD krizotinib kullanmayanlar (n= 74) 14 (19) 48 (65) 11 (15) 1 (1) 18 (24) 43 (58) 8 (11) 2 (3) 3 (4) 71 (96) 3 (4) 15 (20) 59 (80) 72 (97) 2 (3) 0.53 0.02 0.90 0.71 0.71 Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422

Progresyon sonrası krizotinib kullanımı etkililik sonuçları Objektif yanıt oranı Tüm hastalar (N = 174) BPD krizotinib kullananlar (N=120) BPD krizotinib kullanmayanlar (N = 74) Krizotinib ile elde edilen en iyi yanıt CR/PR (ORR) 130 (67) 89 (74) 41 (55) %95 GA 60-74 65-82 43-67 Tam yanıt Kısmi yanıt Stabil hastalık %74 %55 İstatistiksel anlamlılık yok. Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422

Progresyon sonrası krizotinib kullanımı etkililik sonuçları Progresyon saptanmasından itibaren genel sağkalım Tüm hastalar (N = 174) BPD krizotinib kullananlar (N=120) BPD krizotinib kullanmayanlar (N = 74) Medyan 8.9 ay 16.4 ay 3.9 ay %95 GA 7.2-16.4 14.5-NR 2.7-5.1 BPD krizotinib kullanan BPD krizotinib kullanmayan 16.4 vs 3.9 ay HR: 0.27; %95 GA; 0.17-0.42; p<0.0001 Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422

Progresyon sonrası krizotinib kullanımı etkililik sonuçları Genel sağkalım BPD krizotinib kullanan BPD krizotinib kullanmayan, ST + BPD krizotinib kullanmayan, ST - *ST- sistemik tedavi Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422

Progresyon sonrası krizotinib kullanımı etkililik sonuçları Krizotinibin ilk dozundan itibaren genel sağkalım Tüm hastalar (N = 174) BPD krizotinib kullananlar (N=120) BPD krizotinib kullanmayanlar (N = 74) Medyan 21.9 29.6 10.8 %95 GA 16.6-NR 23.1-NR 8.9-14.7 BPD krizotinib kullanan BPD krizotinib kullanmayan 29.6 vs 10.8 ay HR: 0.30; %95 GA; 0.19-0.46; p<0.0001

Diğer önemli noktalar Her iki gruptaki hastaların %97 sinde bir miktar tümör küçülmesi elde edildi. CR/PR elde edilen hastaların %68 i SD saptananların %48 i 6 aydan uzun SD elde edilenlerin ise %70 i BPD krizotinib kullanmaya devam etti. Krizotinib tedavisinin başlangıcından itibaren TTP, tüm grupta 6.9 ay idi (%95 GA, 6.2-7.9 ay) BPD devam edenlerde TTP 7.3 ay iken, etmeyenlerde 5.7 ay idi. (istatistiksel anlamlılık yok) CR: tam yanıt; PR: kısmi yanıt; SD: stabil hastalık; TTP: progresyona kadar geçen süre Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422

Sonuçlar BPD krizotinib kullanan hastalarda sayısal olarak daha yüksek ORR ve TTP elde edildi. progresyon sırasında ECOS PS iyi olanların oranı daha yüksekti. beyin met oranı sayısal olarak daha yüksekti (kullanmayanlarda karaciğer daha yüksekti) BPD krizotinib kullanan hastalarda -hem krizotinibin ilk dozundan itibaren hem de progresyonun saptanmasından itibaren- genel sağkalım belirgin şekilde daha uzundu. Hastaların büyük çoğunluğu BPD krizotinib kullanımından klinik fayda elde etti.

Diğer önemli noktalar Hastalık progresyon yeri Tüm hastalar (N = 138) (%) BPD krizotinib kullananlar (N=78) (%) Beyin 57 (41) 40 (51) 17 (28) Karaciğer 34 (25) 12 (15) 22 (37) Akciğer 22 (16) 10 (13) 12 (20) Kemik 13 (9) 8 (10) 5 (8) Plevral efüzyon kavitesi 11 (8) 3 (4) 8 (13) Lenf nodu 7 (5) 2 (3) 5 (8) Diğer 30 (22) 10 (13) 20 (33) BPD krizotinib kullanmayanlar (N = 60) (%) Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422

NCCN 2014 v2

Fransa dan gerçek yaşam verileri 227 hasta; medyan tedavi süresi= 5 ay Radyolojik yanıt değerlendirmesi Tüm hastalar n=197, % ECOG 3 N=6, % Beyin metastazı N=58, % Güvenlilik: 412 advers olay raporlanmış- 132 ciddi advers olay. 2 sıra tedavi N=54 Tam yanıt 5.6% 0 3.5 5.5 ORR (95% CI) 64.9 66.6 70.7 61.1 Stabil hastalık 19.3% 16.7% 13.8% 12.9% Progresyon 15.7% 16.7% 15.5% 25.9% En sık AO: transaminaz yükselmesi (%10), görme ile ilgili etkiler (%9.7), nötropeni (%5.3), diyare (%4.7), periferik ödem (%4.9), halsizlik (%4.1), bulantı (%3.9) Sonuç: Xalkori etkililik ve güvenlilik profili klinik pratikte, klinik araştırmalara benzerdir. 1007: krizotinib ve KT gruplarında tedaviyle ilişkili Grade 3-4 AO oranı %33 vs %21, tedaviyle ilişkili ciddi AO oranı %12 vs %14 WLCC 2013

PROFILE 1014 ASCO 2014

Özetle ALK pozitif mkhdak tümörleri için krizotinib standart tedavidir. RECIST e göre progresyon sonrası krizotinib kullanımı genel sağkalım avantajı sağlayabilir. Bu popülasyona bu imkanı sunabilmek için ilgili tanısal testlerin (FISH) tanı anında ve rutin olarak kullanımı gerekmektedir. Hastanın ilk muayenesinden, tedavi yönetimi sürecine kadar her aşama kritiktir. Daha fazla yaşam multidisipliner işbirliği ile sağlanabilir.

Olgu Örnekleri M. A.: 65 yaşında erkek. Ağır sigara içicisi Akciğer adenokarsinomu; evre IV Masif malign plevral efüzyon 1. basamak PG rejimine refrakter ve progressif hastalık; plörodez gereksinimi EGFRm (-), ALK (+)

M. A. Kasım 2011: Xalkori başlandı (Türkiye de ilk kullanan hasta!) Klinik/radyolojik tam iyileşme Eylül 2013: Torakoskopi lojunda lokal rekürrens, ağrılı Xalkori devam, lokal RT ile semptomatik iyileşme, kitlede kısmi küçülme ve günlük/sosyal/mesleki yaşama devam

M. A. Aralık 2013: Sol sürrenal metastaz ve şiddetli ağrı Xalkori devam; palyatif RT Minimal semptomatik yanıt Xalkori devam, kombine analjezik kullanımı ile palyatif bakım Halen hayatta ama kötü 26 aylık Xalkori tedavi süresi

İ. Z. 72 yaşında erkek ALK (+), EGFRm (-), akciğer adenokarsinomu (Ocak 2013) Ağır sigara içicisi Tanı anında evre IIIB Primer 4 kür PG, lokorejyonel tedavi ile devam (TRTkKT)

İ. Z. Temmuz 2013: Lokorejyonel rekürrens ve kemik metastazı Xalkori başlandı Mart 2014: Hematuri, sol böğür ağrısı Sol böbrekte diffüz metastaz Xalkori devam, palyatif RT 8 aylık PFS

Y. K. 53 yaşında erkek Ağır sigara içicisi Şubat 2012: Yaygın kemik metastazlarıyla karakterize evre IV akciğer adenokarsinomu EGFRm (-) 4 x PG PH (kardiyak tamponad) CpPemtx x 4 (TY) idame monopemtx (x 10 doz) PH 2 x monovnr - PH

Y. K. Nisan 2013: ALK (+) Hasta hospitalize-ortopneik-nazal oksijen bağımlı, sağ üst lob kollabe, sağ akciğerde diffüz lenfanjitik metastazlar var, sağ ana bronşta kanayan EBL var Xalkori başlandı, 5. gün yürüyerek eve taburcu edildi (!!!)

Y. K. Kasım 2013: Masif plevral efüzyon, ciddi nefes darlığı Plörodez Xalkori devam Kısmi semptomatik iyileşme Ocak 2014 sonu solunum yetersizliği nedeniyle eksitus 8 aylık PFS

M. Ç. 73 yaşında erkek CABG sonrası sigara terk (6 yıl) 2009 akciğer kanseri nedeniyle opere, adjuvant kemoterapi almış Aralık 2012 lokorejyonel rekürrens ve kemik metastazı ALK (+), EGFRm (-) Mart 2013: Xalkori başlandı, KY alındı Halen progresyon yok (13 aylık devam eden PFS)

İlginiz için teşekkür ederiz.