Dr. Metin ÖZKAN Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD Kayseri 5. TTOK-2014 Antalya
Neoadjuvan Kemoterapi (KT) nin Rasyoneli Adjuvan tedavi olarak KT (5-FU veya Gemsitabin) veya KRT hastalıksız sağkalımı uzatıyor (CONKO 001, RTOG 9704, ESPAC-3) Hastaların yaklaşık %75-80 de nüks gözleniyor; - Adjuvan tedaviler genellikle yara iyileşmesi sorunlarından gecikiyor (planlanan neoadjuvan tedaviyi hastaların %90-100 ü, adjuvan tedaviyi ise %62 si alabilmiş-conko 001) LIM KH et al. The Oncologist 2012;17:192-200
Neoadjuvan Tedavinin Rasyoneli - Küratif cerrahiden fayda göremeyecek neoadjuvan tedavi süresinde progresyon görülen hastalar ayrılmış oluyor, - Borderline tümörü olan hastalar küratif tedavi şansı elde edebiliyor (Genellikle operasyon sırasında tablo radyolojik görüntüden daha kötü oluyor).
KEMORADYOTERAPİ PROTOKOLLLERİ NİN RASYONELLERİ KT+KRT KRT KT - Pankreas kanseri sistemik bir hastalık, sistemik tedavi önce verilmeli - Radyoduyarlılaştırıcı olarak tedaviye KT eklenmesi lokal kontrolü artırıyor - KT ve RT nin tam doz verildiğinde görülen toksisiteden kaçınmak - Pankreas kanseri sistemik bir hastalık tedavide KT yer almalı - Sistemik ve lokal kontrol birlikte yapılıyor - Preoperatif daha kısa tedavi seçeneği - Toksisite tolerable, perioperatif toksisite kabul edilebilir düzeyde - Pankreas kanseri sistemik hastalık sistemik kontrol önemli - RT nin neoadjuvan tedavide yeri tartışmalı - Etkin ajanları kombine etme avantajı var
Çalışmalarda sonuçlar arası farklılıklar Çalışmalarda kullanılan kemoterapi protokolllerindeki farklılıklar, Çalışmalarda rezektabilite tanımlamalarındaki farklılıklar, dönemsel olarak evrelemedeki farklı yaklaşımlar tedavinin sonuçlarını ve başarısını önemli oranda etkileyebiliyor, Hastaların 1/3 ünden fazlasında görüntüleme ile farkedilemeyen metastazlar olduğu belirtilmekte, bunu net olarak ortaya koymak için evreleme amaçlı laporoskopi bazı durumlarda gerekli görülmüştür (3 cm üzeri, korpus ve kuyruk tm vb.)
BT ile sınıflama Preoperatif BT; - Unrezektabilite için yüksek prediktif değer (%90-100) - Rezektabilite için daha düşük prediktif değere sahip (%76-90) BT değerlendirmesine göre pankreas kanserler; - REZEKE EDİLEBİLEN - SINIRDA REZEKE EDİLEBİLEN - REZEKE EDİLEMEYEN (LOKAL İLERİ, METASTATİK)
Rezeksiyon durumuna göre sınıflama
MDACC sonuçları Retrospektif sonuçlarına göre (1999-2006 arası, 2454 hastanın %7 si-160 hasta); KRT protokolünde kullanılan KT ajanları 5FU, gemsitabin, kapesitabin veya paklitaksel Hastaların %78 inde tedavi sonrası yeniden evreleme yapılabiliyor Hastaların %63 ü cerrahiye alınıyor, %53 e panreatikoduedenektomi yapılabiliyor Breslin TM, et al. Ann Surg Oncol 2001;8:123 132.
MDACC sonuçları 160 hasta için ortanca sağkalım 18 ay, 5 yıllık sağkalım %18, Tedavilerini tam olarak alan ve cerrahi yapılabilen 66 hasta için ortanca sağkalım 40 ay, 5 yıllık sağkalım %36, Rezeke edilemeyen 94 hasta için sağkalım süresi ise 13 ay bulunmuş, Patolojik tam yanıt ve CA 19.9 düzeyi düşenler en iyi sonuca sahip, Rezeksiyon yapılan hastaların %59 da nüks gözlenirken bunların %49 u uzak nüks, %11 i pankreas yatağı, %9 periton ve bölgesel LN
Hangi hastaya neoadjuvan tedavi? Bugün için neoadjuvan tedavi sonrası rezeksiyon veya baştan rezeksiyon, neoadjuvan tedavi ile adjuvan tedavi sonuçlarını karşılaştıran iyi dizayn edilmiş randomize bir çalışma mevcut değil, Yakın zamandaki bir meta-analizde rezeke edilebilen hastalarda neoadjuvan ve ajuvan tedavinin rezektabilite ve sağkalıma katkısı gösterilememiştir. Bu meta-analizdeki rezeke edilemeyen 1/3 hasta özellikle kombinasyon tedavisi ile rezeke edilebilir olmuş ve sağkalımları da baştan rezeke edilenlerle benzer bulunmuştur, Bu sonuçlar diğer küçük meta-analizlerin sonuçları ile benzerdir. Andriulli A, et al. Ann Surg Oncol 2012;19(5):1644e62.
Neoadjuvan tedavide kemoterapi Pankreas kanserinde neoadjuvan etkin kemoterapi rejimleri ile tedavi verildiğinde; - Başlangıçta rezeke edilebilir hastalarda uzak nüksleri azaltarak sağkalım üzerine olumlu katkılar sağlanabilir, - Sınırda rezeksiyon şansı olan (Boderline) veya rezeke edilemeyen (lokal ileri evre) hastalarda RT ile kombine ve ardışık kullanımda sistemik kontrol ve rezektabilite üzerine tedavi etkinliğini artırarak katkı sağlanabilir, - Cerrahi sonrası hastaların PS yetersizliği veya tedavi gecikmesi gibi olumsuz sorunlar ortadan kalkacaktır. Kang CM et al. Surgical Oncology 22 (2013) 123-131.
Tek başına kemoterapi yeterli mi? Lee JL, Surgery 2012;152(5);851-862.
Hastaların %68,3 de SUVmax azalması, 2 hastada tam metabolik yanıt, başlangıç CA19.9 yüksekliği olan 28 hastanın %82.1 de marker yanıt gözlenmiş.
Rezektabilite
Yan Etki Profili
Cerrahi yapılan hastaların durumu
Sağkalım Eğrileri
Bir Olgu
Çalışmadan çıkan sonuç Kemoterapi ile hastaların 1/3 ünde R0 rezeksiyon yapılabilmiştir, bu oran birçok KRT çalışmasına benzer veya daha iyidir, Kemoterapi, cerrahi sonrası dahi uygulandığında iyi tolere edilmiştir, KRT çalışmalarından daha düşük yan etki ve komorbidite gözlenmiştir, İyi bir sağlkalım süresi sağlamıştır, başlangıçta rezeke edilebilir hastalarla benzer sağkalım elde edilmiştir, Tedavi sonrası cerrahiye uygun olmayan hastaların sağkalım süreleri KRT çalışmaları ile benzerdir, bu hastalara sonrasında KRT uygulanabilir,
FOLFIRINOX uygun bir yaklaşım mı?
Diğer KT Çalışmaları Çalışma Protokol Yanıt oranı Rezektablite Sağkalım Sahora K, et al. (18 BL, 15 LA) NeoGemOx: gemcitabine and oxaliplatin ( PR %27 SH %64 R0 %69 OS; 22 ay & 12 ay PFS;10 ay Todd KE, et al. (LA) (38 hasta) 5-fluorouracil, mitomycin-c, leucovorin, and dipyridamole. PR+CR %39 R0 %18 OS 28 ay & 15.5 ay (genel) Isacoff WH, et al. (LA) (50 hasta) 5-fluorouracil, mitomycin-c, leucovorin, and dipyridamole. PR+CR %26 Sahora K, et al. Surgery 2011;149(3):311e20. Todd KE, et al. J Gastrointest Surg 1998;2(2):159e66. Isacoff WH, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1665e9. R0 %12 PFS 7.3 ay
SONUÇ Eski ajanlar ile tek başına neoadjuvan KT yeterli etkiye sahip değildir, Gemsitabinli kombinasyonların etkisini değerlendirmede veri yetersizdir, Uzak nükslerin az olmadığı bu hastalıkta KT tedavinin bir parçası olmalıdır çünkü adjuvan tedavide ardışık uygulamalarda KT nin katkısı azımsanmayacak düzeydedir, Neoadjuvan KT, adjuvan tedaviye göre daha fazla uygulanabilirlik oranı göstermektedir, Başlangıçta rezektable, sınırda rezektable ve unrezektable hastaların ve cerrahiyi uygulayan merkezlere göre tedavi sonuçları farklılık göstermektedir,
FOLFIRINOX gibi çoklu kombinasyonların kullanımı için prospektif çalışma sonuçları beklenmelidir, Retrospektif verilerde FOLFIRINOX etkin ve tolere edilebilir görünmektedir, Neodjuvan kemoterapi sırasında progresyon gösteren hastalar KRT için de iyi birer aday değildir, Neoadjuvan KT sonrası yeterli etki görülmeyen (Stabil yada yetersiz yanıt) hastalarda KRT ile iyi sonuçlar alınabilir, Biyolojik ajanlar veya yeni kuşak KT ajanları (örn. Nabpaklitaksel) ile kombinasyonlarla daha etkin tedavi seçenekleri oluşturulabilir.