Hodgkin Lenfomada Anti-CD30 Tedavisi

Hodgkin Lenfomada Anti-CD30 Tedavisi Fikret ARPACI GATA Tıbbi Onkoloji B.D. 10-13 Mayıs 2012 Antalya

İnsidans Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program 2009.

Tedavi - Sağkalım 1940. Cancer. 47:1,1981.

Toplam Sağkalım Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program 2009.

Relaps/Refrakter hastada prognoz J Clin Oncol;20:221.2002

Relaps/Refrakter hastada tedavi Yüksek doz tedavi + OKİT Lancet. 359:2065.2002.

Sorun? Yüksek doz tedavi ve otolog kök hücre nakli NÜKS

Patogenez

Patogenez Biochemical Pharmacology. 79:1544-52, 2010.

Patogenez Leuk Lymphoma. 44:929 35. 2003.

Patogenez Biochemical Pharmacology. 79:1544-52, 2010.

Monoklonal Antikorlar 1. Tümör spesifik 2. Tolerabilitesi yüksek 3. Yarılanma ömrü uzun Apoptosis through direct intracellular signaling Tumor lysis through host immune effector cells NFКB References: 1. Ducry L et al. Bioconjug Chem. 2010;21(1):5-13. 2. Carter P et al. Am Assoc Cancer Res Educ Book. 2005;2005(1):147-154. 3. Sharkey RM et al. CA Cancer J Clin. 2006;56(4):226-243. Bioconjug Chem. 2010;21(1):5-13.

Primer sonlanım noktası: Güvenilirlik ve antitümör etkinlik Relaps/Refrakter Hodgkin Lenfoma (n = 38) ALCL (n = 41) SGN-30, 6-12 mg/kg/hafta, 6 hafta süreyle ( 8 haftalık kürler ) Hodgkin lenfomalı hastalarda CR/PR: %0 BJH. 149:171-79, 2009.

Problem nerede? 1. Efektör mekanizmaların yetersiz aktivasyonu 2. SGN-30 un serum serbest CD-30 tarafından nötrolizasyonu 3. CD-30 a karşı düşük affinite BJH. 149:171-79, 2009.

Çözüm Antibody-Drug Conjugate (ADC) Antibody Specific for a tumorassociated antigen that has restricted expression on normal cells. 1,2 Cytotoxic agent Designed to kill target cells when internalized and released. 1,2 Linker Attaches the cytotoxic agent to the antibody. Newer linker systems are designed to be stable in circulation and release the cytotoxic agent inside targeted cells. 1-3 Cancer J. 2008;14(3):154-169.

ADC etki mekanizması -Yoğun hücresel sitotoksik etki -Azalmış doku toksisitesi Korean J Hematol. 2012;47:8-16.

Faz 1 çalışma Relaps/Refrakter Hodgkin Lenfoma (n = 42 ) SGN-35: 0.1-3.6 mg/kg/21 günde bir Primer sonlanım noktası: Sekonder sonlanım noktası: - Güvenilirlik - Farmakokinetik özellikler - Maksimum tolare edilen doz - Antitümöral cevap N Engl j Med. 363;19. 2010.

N Engl j Med. 363;19. 2010.

N Engl j Med. 363;19. 2010.

N Engl j Med. 363;19. 2010.

Faz 2 çalışma Relaps/Refrakter Hodgkin Lenfoma (n = 102 ) SGN-35: 1.8 mg/kg/21 günde bir (Maksimum 16 kür) Primer sonlanım noktası: Sekonder sonlanım noktası: - Objektif cevap oranı (CR + PR) - Hastalıksız sağkalım - Tam cevap oranı - Cevap süresi - Yan etkiler J Clin Oncol. 2012

J Clin Oncol. 2012

J Clin Oncol. 2012

J Clin Oncol. 2012

Korean J Hematol. 2012;47:8-16.

J Clin Oncol. 2012

J Clin Oncol. 2012

J Clin Oncol. 2012

FDA onayı: 19 Ağustos 2011

Frontline Therapy with Brentuximab Vedotin Combined with ABVD or AVD in Patients with Newly Diagnosed Advanced Stage Hodgkin Lymphoma Younes A et al. Proc ASH 2011;Abstract 955.

Amaç Brentuximab vedotinin yeni tanı almış Hodgkin lenfomalı hastaların ilk hat tedavisinde ABVD ile kombinasyonunun etkinliğinin ve güvenirliliğinin araştırılması Younes A et al. Proc ASH 2011;Abstract 955.

Faz 1 çalışma Eligibility (n = 44) Treatment-naïve HL Advanced (Stage II-IV) disease Age 18-60 B-vedotin* + ABVD (n = 25) OR B-vedotin (1.2 mg/kg)+ AVD (n = 19) x 6 cycles ± XRT * Dose expansion cohorts: Cohort 1 (n = 6): 0.6 mg/kg Cohort 2 (n = 13): 0.9 mg/kg Cohort 3 (n = 6): 1.2 mg/kg Thirteen patients in this cohort are still receiving treatment. XRT = radiation therapy Younes A et al. Proc ASH 2011;Abstract 955.

Bazal Özellikler Characteristic (n = 44) Age (median) 32.5 years Male 75% ECOG performance status* 0 45% 1 52% IPS score 4 23% Stage IIA bulky 5% IIB 16% IIIA 18% IIIB 16% IV 45% * One patient in the AVD cohort is missing baseline ECOG performance status. Younes A et al. Proc ASH 2011;Abstract 955.

Brentuximab vedotin + ABVD tedavisi sonrası cevap oranları Response ABVD cohorts (n) Complete response 15 Partial response 0 Stable disease 0 Progressive disease 0 Not evaluable 5 Fifteen of the 25 patients in the ABVD cohorts have completed front-line therapy on study and have response results. Five patients withdrew prior to completion of 6 cycles of front-line therapy due to adverse events (peripheral sensory neuropathy, dyspnea or hyponatremia) and did not have an end-of-treatment response on study. End-of-treatment response results are not yet available for the AVD cohorts. Younes A et al. Proc ASH 2011;Abstract 955.

İnterim PET-2 sonuçları Total N (%) PET negative 36 (97%) PET positive 1 (3%) Cycle 2 FDG-PET results were completed for 37 patients: FDG-PET interpretation for cycle 2 performed by a central review per Deauville criteria with uptake above liver background considered positive Of these 37 patients, 36 had a negative interim PET scan: B-vedotin with ABVD cohorts: 22 of 22 negative (100%) B-vedotin with AVD cohorts: 14 of 15 negative (93%) Prognostic value of interim PET in these regimens is not yet established. Younes A et al. Proc ASH 2011;Abstract 955.

Sık görülen yan etkiler Adverse event Any grade* (n = 44) Neutropenia 77% Nausea 66% Peripheral sensory neuropathy 48% Fatigue 43% Vomiting 43% Constipation 36% Alopecia 32% Pyrexia 32% Cough 30% Insomnia 30% Decreased appetite 25% * Events occurring in 25% of patients

Grad 3-4 yan etkiler Adverse event Grade 3 or 4* (n = 44) Neutropenia 77% Anemia 14% Febrile neutropenia 11% Pulmonary toxicity 11% Dyspnea 9% Syncope 9% Pulmonary embolism 7% Leukopenia 5% * Events occurring in 5% of patients Forty percent of patients in the ABVD cohort experienced pulmonary toxicity; none observed in the AVD cohort. Toxicity resembling that of bleomycin alone led to its discontinuation in 10 patients. Seven of these 10 patients continued treatment with AVD and B-vedotin. Younes A et al. Proc ASH 2011;Abstract 955.

Sonuç ABVD kohortunda olup tedaviyi tamamlamış hastaların hepsinde tam cevap gözlenmiştir Bleomisin ve Brentuximab vedotin kombinasyonu artmış pulmoner toksisiteden dolayı önerilmemektedir. AVD kohortunda herhangi bir pulmoner toksisite gelişmemiştir. Younes A et al. Proc ASH 2011;Abstract 955.

Brentuximab Vedotin (SGN-35) Enables Successful Reduced Intensity Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma Chen RW et al. Proc ASH 2011;Abstract 664.

Amaç Brentuximab vedotin kullanımı sonrası RIC-Allo SCT yapılan hastalarda etkinlik ve yan etkilerin retrospektif olarak değerlendirilmesi Chen RW et al. Proc ASH 2011;Abstract 664.

Bazal Özellikler Characteristic Best response to B-vedotin Disease status at the end of B-vedotin therapy Disease status at the time of allo-hct Median time from B-vedotin to allo-hct n = 18 % or median CR (39%), PR (44%), SD (11%), PD (6%) CR (33%), PR (33%), SD (6%), PD (22%) CR (33%), PR (44%), SD (11%), PD (11%) 62 days (range: 24-276) CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease; PD = progressive disease Chen RW et al. Proc ASH 2011;Abstract 664.

Sağkalım Overall Survival Progression-Free Survival Median follow-up 12.4 months CR: 100% 1-year overall survival: 100% 1-year progression-free survival: 92.3% 1-year relapse rate: 7.7% 1-year non-relapse mortality: 0% Non-Relapse Mortality Time (Months) from Transplant Chen RW et al. Proc ASH 2011;Abstract 664.

Transplant ilişkili sonuçlar Outcomes N (%) or median (range) Engraftment Days to ANC 0.5 x 10 9 /L 14 (0-21) Days to PLT > 20 12.5 (0-21) % chimerism >99% (day 30-209) Acute GVHD 27.8% Chronic GVHD 56.3% Infectious disease 27.8% ANC = absolute neutrophil count; PLT = platelet; GVHD = graft-versushost disease Chen RW et al. Proc ASH 2011;Abstract 664.

Yan etkiler Organ system Bearman grade Event incidence (n = 14) Cardiac toxicity I 2 (14%) Central nervous system toxicity I 1 (7%) Gastrointestinal toxicity I/II 6 (43%) Hepatic toxicity I/II 7 (50%) Pulmonary toxicity I/II 2 (14%) Renal toxicity I/II 7 (50%) Stomatitis I/II 8 (57%) Chen RW et al. Proc ASH 2011;Abstract 664.

Sonuç Allojenik nakil öncesi Brentuximab vedotin tedavisinin engraftmant, GVHD ve sağkalım üzerine olumsuz bir etkisi gözlenmemiştir. Bazı hastalarda Brentuximab vedotin allojenik nakil öncesi yeterli bir hastalık cevabı sağlamıştır. Chen RW et al. Proc ASH 2011;Abstract 664.

GATA deneyimi Arpaci F et al. EBMT 2012;Abstract 729.

Sonuç Tedavideki tüm gelişmelere rağmen hastaların %20 inde kür sağlanamamaktadır. Otolog kök hücre nakli, relaps veya refrakter hastaların sadece %50 sinde uzun süreli remisyon sağlamaktadır. Brentuximab vedotin yoğun tedavi almış ve otolog kök hücre nakli yapılmış hastalarda son 30 yıl içerisinde bulunmuş en etkili tedavi seçeneğidir. Brentuximab vedotinin ilk hat tedavide AVD ile kombinasyonu umut vericidir. RIC Allo-SCT veya haploidentik -SCT otolog kök hücre nakli relaps yapmış hastalar için önemli bir tedavi seçeneği olup Brentuximab vedotin bu hastalarda nakil öncesi tümör yükünün azaltılmasında faydalı olabilir. Post transplant Brentuximab vedotin kullanımı: Araştırmaya ihtiyaç vardır.