Kronik Zeminde Akut Karaciğer Yetmezliği Prof. Dr. Birol ÖZER Başkent Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı 1. Türkiye-Azerbaycan Ortak Hepatoloji Kursu, İstanbul, 2015
Tanım Kronik karaciğer hastalığı Presipitan faktör Akut Karaciğer yetmezliği (INR ve bil aruşı) Bir veya daha fazla organ yetmezliği Kısa sürede yüksek mortalite
Kronik Karaciğer Hastalığı Kompanse Siroz Dekompanse Siroz Akut olay Sarılık Asit Varis kanaması Hepa^k ensefalopa^ Organ yetmezliği için eşik Çok geç? Kronik Dekompanzasyon
Kompanse ya da dekompanse sirozdan ayrı bir klinik an^te Kompanse siroz 5 kat Dekompanse siroz 10 kat fazla mortalite riski Alkolik kompanse sirozda 1 yıllık sağkalım %80, dekompanse sirozda %36-80 90 günlük mortalite KZAKY %34 Dekompanse sirozda %1.9 Hastane içi mortalite %53 KZAKY çok düşük-çok yüksek
Prevalans Hospitalize siro^k hastalarda; %12-31 Siro^k hastalarda 5 yılda %40 İnfeksiyon ilişkili KZAKY %24.3
Doğal Seyir İyileşme %50 Kötüleşme %20 Stabil ya da dalgalı %30 Grade 1 de iyileşme %54.5 Grade 3 de iyileşme %16
Klinik Seyir %40 vakada ilk 48 saage % 15 vakada 3-7 günde %15 vakada 8-28 günde belli oluyor Viral hepa^t, hepatotoksik ilaca bağlı olanda 1 yıllık mortalite %63.9 Bakteryel infeksiyon ya da cerrahiye bağlı olanda %74.6 Mul^organ yetmezliği kötü prognoz göstergesi
Bağımsız prediktörler KZAKY gelişimi Nozokomiyal infeksiyon MELD skoru Düşük ortalama arter basıncı Non SBP infeksiyonu Kötü Prognoz Sekonder infeksiyon Yüksek MELD skoru Düşük ortalama arter basıncı Lökositoz Düşük albümin
Predispozisyon Presipite edici faktörler İnflamatuar cevap Organ yetmezliği
Kronik karaciğer hastalığı
Presipite Edici Faktörler Alkolik hepa^t Süperimpoze viral hepa^t (HAV,HEV) HBV reak^vasyonu Bakteryel infeksiyon GIS kanama DILI İskemi ( Hipotansiyon, travma, cerrahi) PVT İdiopa^k (%50)
Bakteriyel İnfeksiyon Dekompanse siro^klerde mortalite 2-4 kat artar KZAKY hastalarının %40-50 infeksiyon var Nozokomiyal infeksiyon %20-40 Şiddetli bakteryel infeksiyonda mortalite %60-100
Viral Hepa^t Mantar İnfeksiyon İlaç ve hepato toksinler SIRS Sepsis ph bağlı kanama Cerrahi ve travma Bakteryel infeksiyon Alkolik hepa^t
Liver failure/bacterial translocation SIRS: Systemic inflammatory response Endotoxemia Reduced protein/complement synthesis Reduced immune surveillance Reduced albumin function Immune paralysis Immune response Normal ACLF: survivor ACLF: non-survivor Innate immunity Neutrophils: phagocytic defect Monocytes: DR loss NK cells Adaptive immunity T-cell exhaustion Inability to profilerate Increased apoptosis CARS: Compensatory anti-inflammatory response Fig. 3. Immune dysfunction of acute-on chronic liver failure. This figure describes the level of immune dysfunction that may be operative in patients with acute-on
Bacterial translocation Bacterial infection SIRS Worsening systemic and hepatic hemodynamics/ liver function Increasing portal pressure, fibrosis and vasodilatation Compensated cirrhosis Decompensated cirrhosis VH Ascites HE Multiorgan failure Hypotension Renal failure Jaundice Coagulopathy Encephalopathy Death
İnflamatuar Cevap CRP Lökositoz TNF alfa IL1 beta IL-6
Organ Yetmezliği KC yetmezliği Hemodinamik kollaps Böbrek yetmezliği Pulmoner yetmezlik Hepa^k ensefalopa^
Patofizyoloji Kupffer hücreleri ve sinüzoidal endotelyal hücreler;barsak ilişkili toksin ve bakterilere karşı birinci defans Kupffer ak^vasyonu proinflamatuar sitokin salınımına neden olur (IL1,6,17, 18, TNF alfa) Oxida^f stress, compleman ak^vasyonu
Siroz Kupffer hücrelerinde hasar ve kayıp Kompleman proteinlerinin KC de sentezinde azalma İmmun paralizi KZAKY regülatör T hücrelerde aruş, myeloid dentri^k hücrelerde fonksiyonel azalma GCSF uygulaması intrahepa^k myeloid dentri^k hücrelerde aruş
ACLF because it often is hard to parse out hospital-level Q16 part of the inciting event. It also is likely that the 434 376 433 without ACLF (approximately $32,000 for (ie, ACLF, com- compromise, failure) portending poor was twice as(approximately high as that forand patients with cirrhosis 429 371 hemodynamic collapse, renal failure, pulmonary without ACLF $32,000 foridentify ACLF, comcompromise, liver liver failure) portending poor outcomes, data accurately subjects with compensatory anti-inflammatory response is outcomes, important 16 ACLF vs 435 377 434 16 liver pared with $16,000 for for cirrhosis ACLF). 430 372 especially insetting the setting offor chronic liver disease. without (approximately $32,000 ACLF,without comcompromise, liver portending poor outcomes, non ACLF-related decompensated disease. In one in failure) determining theof riskchronic nosocomial infection and the pared with ACLF $16,000 for cirrhosis without ACLF). especially in the liver disease. 436 378 16 435 19 431 373 print & web 4C=FPO pared with $16,000 for cirrhosis ACLF). estimate without of the nationwide inpatientespecially sample inin the higher of riskchronic of mortality. Organ failure is the last the setting liver disease. 379 374 436 United States, the mean cost per ACLF hospitalization component, with increasing numbers of organ failures 380 375 437 was twice as high as that for patients with cirrhosis (ie, hemodynamic collapse, renal failure, pulmonary 376 381 without ACLF (approximately $32,000 for ACLF, com- compromise, liver failure) portending poor outcomes, 438 377 382 pared with $16,000 for cirrhosis without ACLF).16 especially in the setting of chronic liver disease. 439 378 383 440 379 384 441 380 385 381 442 386 382 443 387 383 444 388 384 445 389 385 446 390 386 447 391 387 448 388 392 389 449 393 390 394 450 391 395 451 392 396 452 393 397 453 394 398 454 395 399 396 455 400 397 456 401 398 457 402 399 458 400 403 459 401 404 460 402 405 Figure 2. Pathophysiology of ACLF. PAMP, pathogen-associated molecular pattern; SBP, spontaneous bacterial peritonitis; 461 403 406 TNF, tumor necrosis factor; UTI, urinary tract infection. 404 462 405 Figure 2. Pathophysiology of ACLF. PAMP, pathogen-associated pattern; SBP, spontaneous bacterial peritonitis; 463 Figure 2. Pathophysiology of ACLF. PAMP, pathogen-associated molecular pattern; molecular SBP, spontaneous bacterial peritonitis; 406 necrosis factor; UTI, urinary tract infection.! 25 August 2015! 7:10 am! ce DVC Q32 464 REV 5.4.0 DTD! YJCGH54371_proof TNF, tumor necrosis factor;tnf, UTI,tumor urinary tract infection. print & web 4C=FPO print & web 4C=FPO print & web 4C=FPO 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 Q32 Q32 437 432 438 433 434 439 435 440 436 441 437 442 438 443 439 444 440 445 441 446 442 447 443 448 444 449 445 446 450 447 451 448 452 449 453 450 454 451 455 452 456 453 457 454 458 455 459 456 460 457 458 461 459 462 460 463 461 464 462 463 464 REV 5.4.0 DTD! YJCGH54371_proof! 25 August 2015! 7:10 am! ce DVC REV 5.4.0 DTD! YJCGH54371_proof! 25 August 2015! 7:10 am! ce DVC Figure 2. Pathophysiology of ACLF. PAMP, pathogen-associated molecular pattern; SBP, spontaneous bacterial peritonitis; TNF, tumor necrosis factor; UTI, urinary tract infection. Q32
Sarılık Asit Varis kanaması Hepa^k ensefalopa^ Kronik Karaciğer Hastalığı Kompanse Siroz Dekompanse Siroz Presipitanlar Virusler İlaçlar Alkol İskemi Cerrahi Sepsis İdiopa^k Tip A KZAKY Tip B KZAKY Tip C KZAKY Hepa^k ve Extrahepa^k Organ Yetmezliği
EkstrahepaMk organ yetmezliği KZAKY dekompanse sirozdan ayırmada temel parametre
Kidney Pulmonary Aspiration HRS ACLF Systemic Hemodynamic Vasodilation Cardiomyopathy CNS HE Cortisol deficit
Böbrek Yetmezliği Cr>1.5 mg/dl ya da renal replasman ih^yacı olması Cr 1.0 mg/dl alunda 0.3 mg/dl aruşlar bile prognos^k öneme sahip Siro^k hastada ABY mortaliteyi 8 kat arurır ABY düzelse bile ölüm riski tamamen ortadan kalkmaz
Prerenal azotemi Akut tubuler nekroz Hepatorenal sendrom Alkolik hepa^ge pentoxifilin, N ase^l sistein SBP iv albümin AKI %30-40 bakteryel infeksiyon İntes^nal dekontaminasyon İnfeksiyon ilişkili bb yetmezliğinde 3 aylık sağkalım %31 Hiponatremi :3 aylık sağkalım %35.8 vs %58.7 KZAKY
HepaMk EnsefalopaM Akut Karaciğer yetmezliği Dekompanse siroz Kronik zeminde akut karaciğer yetmezliği Izole hepa^k ensefalopa^ iyi prognozlu KZAKY ilişkili HE kötü prognozlu
Beyin Serebral ödem İKBA Hiperamonyemi Hiponatremi İnflamatuar cevap, nöroinflamasyon Rifaksimin bakteriyel translokasyon ve endotoksemiyi azalur
Acute on Chronic Liver Failure Inflammation Hyperammonemia Astrocytic swelling Activation of transcription factors Activation of NFkB Cytokines Oxidative stress inos; nitrotyrosine
Kardiyovasküler Sistem Azalmış OAB Sistemik vasküler rezistansta azalma Kardiyak output ta artma Hepa^k venöz basın gradyen^nde aruş Siro^k KMP
Kardiyovasküler Sistem Proinflamatuar sitokinlerde aruş (TNF alfa) Periferal vazodilatasyonda artma Intrahepa^k rezistansta aruş Rela^ve adrenal yetmezlik Vazokonstriktörlere periferal yanıga azalma
Kardiyovasküler Sistem İmmun cevapta paralizi SIRS Compensatory an^inflamatuar response system (CARS) Aj sunumunda azalma, makrofaj deak^vasyonu, an^inflamatuar sitokin üre^mi, anerji Sekonder infeksiyon için risk İnfeksiyon kardiyak disfonksiyona neden olabilir
Solunum Sistemi Pnömoni Aspirasyon Translokasyon (PPI) Siro^k hastalarda solunum yolu infeksiyon %14-48 Akut AC hasarı, akut respiratuar distres sendromu
Solunum Sistemi Mekanik ven^lasyon ih^yacı kötü prognoz göstergesi (%89 mortalite 1 yıl) Ölüm riski oranusız olarak artar Mekanik Ven^lasyon >9 gün ve artmış bilüribin yüksek mortalite için bağımsız risk faktörü
Koagülasyon Sistemi Düşük Platelet Artmış INR Bakteryel infeksiyona bağlı artmış heparinoid Bu etki geçici Platelet disfonksiyonu infeksiyon ve böbrek yetmezliğinde daha fazla
Table 2. CLIF SOFA Score System Q3 EASL-CLİF SEQENTİAL ORGAN FAİLURE ASSESSMENT (SOFA), CLİF-SOFA) Sağkalımı öngörmede MELD ve APACHI den daha üstün Organ Measurement Score Liver Bilirubin, mg/dl <1.2 0 1.2 to <2.0 1 2.0 to <6.0 2 6.0 to <12.0 3 12.0 4 Kidney Creatinine, mg/dl <1.2 0 1.2 to <2.0 1 2.0 to <3.5 2 3.5 to <5.0 3 5.0 or RRT 4 Coagulation INR <1.1 0 1.1 to <1.25 1 1.25 to <1.5 2 1.5 to <2.5 3 2.5 or platelet count 20,000 4 Circulation Mean arterial 70 0 pressure, mm Hg <70 1 Dopamine 5 or dobutamine or 2 terlipressin Dopamine >5 or E 0.1 or NE 0.1 3 Dopamine >15 or E >0.1 or NE >0.1 4 Respiratory PaO 2 /FIO 2 >400 0 >300 to 400 1 >200 to 300 2 >100 to 200 3 100 4 SpO 2 /FIO 2 >512 0 >357 to 512 1 >214 to 357 2 >89 to 214 3 89 4 Cerebral No HE 0 I 1 II 2 III 3 IV 4 Q3 FIO 2, fraction of inspired oxygen; HE, hepatic encephalopathy; INR, international normalized ratio.
Table 2 Grades of ACLF. ACLF-1: Renal failure or a non-renal organ failure associated with creatinine 1.5 e2 mg/dl and/or grade IeII encephalopathy; ACLF-2: 2 organ failures ACLF-3: 3 organ failures ACLF-4: 4e6 organ failures From R. Moreau et al., Diagnosis, prevalence, and prognosis of acute-on-chronic liver failure (ACLF): results of the EASL-chronic liver failure (CLIF) consortium CANONIC study. Abstract 1404, International Liver Congress 2012. ACLF, acute on chronic liver failure.
Table 3 End organs failure according to SOFA score. Liver failure will be defined by a SOFA sub-score of 4 Respiratory failure by a sub-sofa score 3 or requirement for mechanical ventilation Haematologic failure by a sub-sofa sub-score of 4 and/or INR >2.5 Cardiovascular failure by a sub-sofa score 2 (i.e. the use of vasopressors) Neurologic failure by a sub-score 3 (based upon the West Haven criteria) or requirement for endotracheal intubation to prevent aspiration pneumonia Renal failure by a sub-sofa score 2 or requirement for renal-replacement therapy Abbreviations: SOFA, sequential organ failure assessment; INR, international normalized ratio.
Değerlendirme zamanı 3-7 gün daha iyi 28 günlük nakilsiz mortalite; Ciddi vakalarda; %42-92 Hafif vakalarda %6-18
Tedavi Spesifik tedavi yok Presipitan factör tedavisi Komplikasyonlardan Ak^f korunma infeksiyon ve tedavi KC destek sistemleri Ven^latör (MARS; desteği Prometeus) KC tx Beyin ödemi İntrakranial kanama Hemodinamik instabilite
KC tx, Canlı Endikasyon Sağkalım 5 yıl (%) KZAKY, HBV 93 KZAKY, diğer nedenler 90 Siroz, diğer nedenler 79 AKY 91 Kadavra 72 KC+bb 82
Predispozisyon Siroz şidde^ Etyoloji CPT MELD Erken tanı Erken an^viral Kor^kosteroid Injury Presipitan olay Hepa^k Extrahepa^k Tedavi Review Erken an^biyo^k Nozokomiyal inf korunma G-CSF? Response Organ İnflamasyon Organ yetmezliği İmflamasyon İmmun yetmezlik SOFA, CLIF APACHE Monitorizasyon Albumin? Erken HD Hedefe yönelik yaklaşım Yoğun bakım Organ desteği KC tx Stem cell
TEŞEKKÜRLER