KOLOREKTAL TÜMÖRLERDE HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER VE RADYOTERAPİ Dr. M. Gamze Aksu Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD
HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ CERRAHİ RT KT % 6-8 Lokal bölgesel yineleme 5 Y hastalıksız sağkalım %54-74
2004 Alman Çalışması Rektum kanserinde standart tedavi Preoperatif Kemoradyoterapi EORTC, FFCD, Polonya çalışmaları Preoperatif RT ye 5 FU eklenmesi yanıt oranını ve lokal kontrolü arttırıyor ancak sağkalımı etkilemiyor. STAR-01, ACCORD ve NSABP R0-4 çalışmalarında preop RT ye Oksaliplatin eklenmesinin yanıt oranlarında anlamlı katkısı gösterilememiş Metastatik kolorektal kanserlerde hedefe yönelik tedaviler ile sağkalım artışı Lokal ileri kolorektal tümörlerde de hedefe yönelik tedaviler etkili olabilir mi?
Pre op RT sonrası patolojik yanıt oranı önemli bir prognostik faktördür. pty (+) Lokal kontrol Sfinkter koruma Sağkalım Daha etkin Preoperatif Tedavi stratejileri Stipa ve ark. Ann Surg Oncol. 13(8):1047-53, 2006 Chan AK ve ark. IJRBP, 61(3):665-677, 2005 Rödel C ve ark. JCO, 23(34):8688-96, 2005 Capirci ve ark. IJRBP, 72(1):99-107, 2008
FDA onaylı Biyolojik ajanlar Agent Class Approved Indication Toxicity Trastuzumab (Herceptin) Anti-HER2 antibody HER2-neu overexpressing breast cancer Cardiomyopathy Cetuximab (Erbitux) Panitumumab (Vectibix) Anti-EGFR antibody Anti-EGFR antibody Gefitinib (Iressa) Anti-EGFR TKI Chemotherapy-refractory NSCLC Irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer without KRAS mutation Locally advanced head and neck squamous cell carcinoma with radiation Platinum-refractory recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma Irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer without KRAS mutation Anaphylaxis Skin rash Anaphylaxis Skin rash Skin rash Diarrhea Erlotinib (Tarceva) Anti-EGFR TKI Chemotherapy-refractory NSCLC Advanced pancreatic cancer in combination with gemcitabine Skin rash Diarrhea Bevacizumab (Avastin) Bortezomib (Velcade) Imatinib (Gleevec) Lapatinib (Tykerb) Dasatinib (Sprycel) Anti-VEGFR antibody Proteasome inhibitor BCR-Abl TKI EGFR, HER2 TKI Src-Abl TKI Colorectal cancer Metastatic NSCLC Metastatic RCC Recurrent glioblastoma multiforme Metastatic HER2- negative breast cancer Multiple myeloma Mantle cell lymphoma Philadelphia chromosome positive CML or ALL GIST Refractory HER2 overexpressing advanced breast cancer with capecitabine Refractory CML Temsirolimus (Torisel) mtor Advanced RCC Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) VEGFR, PDGFR, Raf, c-kit VEGFR, PDGFR, c-kit, Flt3 Unresectable hepatocellular carcinoma Advanced RCC Advanced RCC GIST Hemorrhage Neutropenia Neuropathy Myelosuppression Rash Diarrhea Myelosuppression Rash Asthenia Gastrointestinal effects Rash Diarrhea Hypertension Rash Diarrhea Hypertension Vorinostat (Zolinza) HDAC Cutaneous T-cell lymphoma Gastrointestinal effects
1. EGFR inhibitörleri Setuksimab, Panitumumab (Monoklonal antikorlar) Gefitinib (tirozin kinaz inhibitörleri) 2. VEGF inhibitörleri Bevasizumab (Monoklonal antikorlar)
EGFR İNHİBİTÖRLERİ
EGFR, Proliferasyon Anjiogenez DNA hasar tamiri Apoptozis inhibisyonu Metastaz
Kolorektal tümörlerin %60-80 inde EGFR aşırı ekspresyonu bulunmaktadır EGFR Ekspresyonu negatif prognostik faktördür ve radyorezistansı gösterir EGFR ekspresyonu olan hastalarda preop RT sonrası pty ve Hastalıksız sağkalım oranları düşüktür. Azria D ve ark. BMC Cancer, 2005 Giralt J ve ark. Radiother Oncol, 2005 Li S ve ark. IJRBP, 2006
EGFR inhibisyonu Tirozin kinaz inhibitorleri -Gefitinib -Erlotinib
EGFR inhibisyonu Monoklonal antikorlar -Setuksimab -Panitumumab Antiangiogenesis Promotes apoptosis Reduces cell proliferation Antimetastasis
EGFR inhibitörleri Hücre siklusunda G1 ve S arrest Anjiogenez inhibisyonu RT ye bağlı DNA hasarının tamir inhibisyonu Radyoduyarlaştırıcı etki
Metastatik KRK lerin first-line tedavisinde Setuksimab CRYSTAL çalışması 2009 FOLFIRI vs FOLFIRI + SETUKSİMAB OPUS FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 + SETUKSİMAB
PREOPERATİF RADYOTERAPİ VE EGFR İNHİBİTÖRLERİ
Valentini ve ark. IJRBP, 72(3):644-9, 2008 Evre III Rektum kanseri, 33 hasta Pre-op 50.4 Gy RT İnfüzyonel 5FU + Gefitinib 250/500 mg/gün 7-8 hafta TME 10 Gy IORT %30.3 p TY %41 Grade 3+ akut toksisite %61 Gefitinib doz azaltılması
T3-4, N+, 60 hasta, 11 merkez Tedavi öncesi biyopside KRAS, BRAF, PIK3CA Serum VEGF, plasma VEGF, serum E-selectin, TGF-a ve EGF
%50 hastada en az bir kez doz azaltılması Grade 3-4 diare %39 %21 pty %91 sfinkter koruyucu cerrahi %78 R0 rezeksiyon Biyomarker %50 hastada değerlendirilmiş ve tedavi yanıtıyla anlamlı ilişki gösterilememiş.
2006-2008 SETUKSİMAB Horisberger ve ark. IJRBP;74(5):1487, 2009 T3/4, N+ rektum kanseri 50 hasta Cetuksimab-CapIri-RT -50.4 Gy RT -Setuksimab 400 mg/m 2 /hf -İrinotekan 40 mg/m 2 /hf -Kapesitabin 500 mg/m 2 /gün 4-6 hf TME %30 Grade 3 Diare %16 hastada doz azaltılması 3 hastada RT tamamlanamamış Tüm hastalarda R0 rezeksiyon % 68 iyi-orta derece tümör regresyonu % 8 pty
SETUKSİMAB Bertolini ve ark. IJRBP;73(2):466, 2009 T3/4, N0/+, lokal ileri rektum kanseri, 40 hasta Çok merkezli, faz II çalışma % 8 pty % 7.5 Cilt ve GIS grade 3-4 yan etki
SETUKSİMAB Yüksek riskli rektum CA 164 hasta R 4 kür CAPOX SETUKSİMAB 4 kür CAPOX 50.4 Gy RT Kapesitabin SETUKSİMAB 50.4 Gy RT Kapesitabin TME Setuksimab eklenmesi ile, pty artışı (%7 vs %11) NS 3 y genel sağkalım artışı (%96 vs %91)(p:0.03) 3 y PFS farkı yok
SETUKSİMAB 2012 6-8 hf % 12.7 pty % 41 Grade 3+ akut toksisite % 78 evre küçülmesi 3 y hastalıksız sağkalım % 76,2 3 y Genel sağkalım % 81
SETUKSİMAB 2012 %31 hastada KRAS mutasyonu (+) Evre küçülmesi KRAS wild-tip olanlarda daha fazla (p:0.02)
Preop RT + KT + Setuksimab kullanılan Faz I-II 10 çalışma 316 hasta pty %9 (%0-20) R0 rezeksiyon %93.5 (%90-100) Grade 3-4 akut yan etki %15 (%5-30)
Rektum kanserinde preoperatif kemoradyoterapi + EGFR inhibitörleri Araştırıcı, Araştırıcı, yıl yıl n Tedavi Tedavi RT RT pty pty Gr Gr 3-4 3-4 akut akut toksite toksite Valentini, Valentini, 2008 2008 33 33 5FU 5FU 50.4 50.4 Gy Gy %30 %30 %41 %41 Gefitinib Gefitinib Rödel, 2008 48 Setuksimab 50.4 Gy %9 %19 Rödel, 2008 48 Kapesitabin/ Setuksimab Oksaliplatin 50.4 Gy %9 %19 Kapesitabin/ Oksaliplatin Velenik, 2009 37 Setuksimab 45 Gy %8 %16 dermatit Horisberger, 50 Kapesitabin Setuksimab 50.4 Gy %8 %30 %11 Diare 2009 Irinotekan+Kapesitabin Horisberger, 50 Setuksimab 50.4 Gy %8 %30 Diare Bertolini, 2009 2009 40 Irinotekan+Kapesitabin Setuksimab 50.4 Gy %8 %7 Diare, cilt Bertolini, 2009 40 5FU Setuksimab 50.4 Gy %8 %7 Diare, cilt Debucquoy, 2009 41 Setuksimab 5FU 45 Gy %5 %15 %13 Diare diare Debucquoy, 2009 41 Kapesitabin Setuksimab 45 Gy %5 %15 Diare Kim, 2011 Kim, 2011 40 40 Kapesitabin Setuksimab Irinotekan+Kapesitabin Setuksimab 50,4 Gy 50,4 Gy %23 %23 %7.7 lökopeni %7.7 %5 lökopeni diare Pinto, 2011 60 Irinotekan+Kapesitabin Panitumumab 50.4 Gy %21 %39 %5 diare Pinto, 2011 60 Oksaliplatin+ Panitumumab 5FU 50.4 Gy %21 %39 diare Sun, 2012 Sun, 2012 63 63 Oksaliplatin+ Setuksimab 5FU Kapesitabin Setuksimab 45 Gy 45 Gy %12.7 %12.7 %14 radyodermit %14 Kapesitabin radyodermit Dewdney, 2012 164 Setuksimab 50.4 Gy %11 Dewdney, 2012 164 Setuksimab CAPOX 50.4 Gy %11 CAPOX
Metastatik kolorektal kanserlerde KRAS mutasyonu varlığında Setuksimab ın yararı yok
wild type KRAS Artmış Gen kopya sayısı VEGF aşırı ekspresyonu KRAS mutasyonu 2012
Preoperatif kemoradyoterapiye EGFR inhibitörlerinin eklenmesi ile p TY oranlarında artış gösterilememiş. EGFR inhibitörlerine yanıt alınabilecek moleküler subgrupların tanımlanması gereklidir. Klinik çalışma dışında kullanımı henüz önerilmemektedir. Randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. Gelecekte EGFR antagonistleri Oksaliplatin/Kapesitabin yerine irinotekanla kombine Eşzamanlı tedavi yerine indüksiyon tedavisi şeklinde Diğer hedefe yönelik tedavilerle kombinasyonlar
Anjiogenez inhibitörleri
VEGF VEGFR Tümör hücresinden salınan VEGF, endotelial VEGFR e bağlanır. Anjiogenik sinyalizasyonu arttırır.
ANJİOGENEZ Small avascular tumor Tumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesis Rapid tumor growth and metastasis
VEGF ekspresyonu kolorektal kanserlerde sıklıkla görülmekte olup artmış progresyon ve düşük sağkalım oranları ile ilişkilidir. VEGF inhibisyonu kolorektal kanserlerde kullanılabilir???
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda diğer kemoterapi ajanlarına BEVASİZUMAB eklenmesi sağkalımı arttırmaktadır.
Evre II-III opere kolon kanserinde ADJUVAN oksaliplatin ve 5 FU ya BEVASİZUMAB eklenmesi hastalıksız sağkalım zamanını etkilememiştir
Tümör vaskülaritesini normalize eder, oksijenasyon artar Tümör vasküler permeabilitesi ve yeni damar oluşumu azalır. Radyoterapi etkinliği ve ilaç penetrasyonu artar
VEGFR antibody VEGFR Antibodies inhibiting VEGF Soluble VEGFRs (VEGF-TRAP) P P P P P P Small-molecules inhibiting VEGFRs (TKIs) Angiogenesis
Rekombinan insan anti-vegf antikoru dur.
43 hasta Bevasizumab 2 hf Kapesitabin TME + Adjuvan KT 45 Gy Radyoterapi pty %14 R0 rezeksiyon %95 3 y hastalıksız sağkalım %75 Sfinkter koruma %72 Grade 3 diare %7 Grade 4 yan etki yok.
42 hasta Grade 3-4 diare %24, ağrı %10 %11 hastada Komplikasyonlara bağlı reoperasyon %18 p TY
Clinical Colorectal Cancer March 2012 Evre II/III rektal kanser n=66 35 31 Çok merkezli Non randomize- dr tercihi PRE-OPERATİF KRT 5FU (225mg/m2 infüzy. 1-42 gün) Bevasizumab (5mg/kg1-15.gün) Radyoterapi (50.4 Gy ) C POSTOPERATİF KRT 5FU (225mg/m2 infüzy. 1-42 gün) Bevasizumab (5mg/kg1-15.gün) Radyoterapi (50.4 Gy ) C FOLFOX BEVASİZUMAB FOLFOX BEVASİZUMAB BEVASİZUMAB Toplam 1yıl BEVASİZUMAB Toplam 1yıl
Medyan izlem süresi 14.8 ay pty Sfinkter koruma 1 y DFS Gr3/4 nötropeni Gr3/4 diare PRE-OP %29 %39 %85 %14 %14 POST-OP %97 %23 %29 Hasta sayısı az Yan etkiler beklenen derecede ve kontrol edilebilir
19 hasta 3.4 Gy fraksiyon dozuyda toplam 10 fraksiyon Bevasizumab Kapesitabin Amifostin Radyoterapi x - Kapesitabin Amifostin Radyoterapi pty %37 %21 Diare, proktalji ve ağrı bevasizumab grubunda daha fazla
Tedavi öncesi Kemoradyoterapi + bevasizumab 1. hafta
Tedavi öncesi KRT sonrası 32 hasta İnterstisyel sıvı basıncı Plazma Molekülleri: VEGF, VEGFR, PIGF, bfgf, GM-CSF, IL1b, IL-6, IL-8, TNF-a, SDF1A Dolaşan hücre biomarkerları: CD31, CD34, CD 45, CD133
RT İnterstisyel sıvı basıncı PET te değişim yok PIGF ve VEGF de artış Kan akımı, volümü SUV değeri pty %16 Bevasizumab sonrası tümör kan akımı ve interstisyel sıvı basıncı Bevasizumab ile bazal plazma VEGF, PIGF, IL-6 ve VEGFR-1 seviyesinde anlamlı değişim
Rektum kanserinde preoperatif kemoradyoterapi + BEVASİZUMAB Araştırıcı, yıl n Tedavi RT pty Gr 3-4 akut toksite Willett, 2009 32 5FU Bevasizumab Crane, 2009 25 Kapesitabin Bevasizumab Velenik, 2011 61 Kapesitabin Bevasizumab Spigel, 2012 35 5FU Bevasizumab Kennecke, 2012 42 Kapesitabin+ Oksalipalatin Bevasizumab Resch, 2011 8 Kapesitabin Bevasizumab Nogue, 2011 47 Kapesitabin Bevasizumab Dipetrillo, 2012 26 5FU Oksaliplatin Bevasizumab Gasparini, 2012 43 Kapesitabin Bevasizumab 50.4 Gy %16 %22 50.4 Gy %32 %32 50.4 Gy %13 %10 dermatit %5 Lökopeni 50,4 Gy %29 %14 diare %14 nötropeni 50.4 Gy %18 %24 diare %10ağrı 45 Gy %25 %25 kanama %25 diare 50.4 Gy %36 %11 diare %6 nötropeni 50.4 Gy %20 %76 45 Gy %14 %7 diare
Rektum kanserinde preoperatif kemoradyoterapi + BEVASİZUMAB Araştırıcı, yıl n Tedavi RT pty Gr 3-4 akut toksite Willett, 2009 32 5FU Bevasizumab Crane, 2009 25 Kapesitabin Bevasizumab Velenik, 2011 61 Kapesitabin Bevasizumab Spigel, 2012 35 5FU Bevasizumab Kennecke, 2012 42 Kapesitabin+ Oksalipalatin Bevasizumab Resch, 2011 8 Kapesitabin Bevasizumab Nogue, 2011 47 Kapesitabin Bevasizumab Dipetrillo, 2012 26 5FU Oksaliplatin Bevasizumab Gasparini, 2012 43 Kapesitabin Bevasizumab 50.4 Gy %16 %22 50.4 Gy %32 %32 50.4 Gy %13 %10 dermatit %5 Lökopeni 50,4 %29 %14 diare %14 nötropeni 50.4 Gy %18 %24 diare %10ağrı 45 Gy %25 %25 kanama %25 diare 50.4 Gy %36 %11 diare %6 nötropeni 50.4 Gy %20 %76 45 Gy %14 %7 diare
Preop RT eşzamanlı tedavi pty Gr 3-4 Yan etki 5 FU %5-16 %8-27 5FU + Oksaliplatin %16-25 %24-38 Kapesitabin %7-24 %11-44 Kapesitabin + Oksaliplatin Bevasizumab içeren kombinasyonlar Setuksimab içeren kombinasyonlar %10-27 %18-30 % 13-36 %7-76 %5-23 %7-16
Metastatik hastalardaki pozitif sonuçları ve preklinik çalışmalarda radyoterapi ile sinerjik etkileri neoadjuvan tedavide etkin olabileceğini düşündürmektedir. Mevcut çalışmalarda hasta sayısı az ve genellikle patolojik yanıt oranları değerlendirilmiş. Geç dönem sonuçlar ve geç morbidite hakkında yeterli veri yok. Farklı kombinasyonlarla etkinliğin değerlendirilmesi ve hasta seçiminde kullanılabilecek biyolojik belirteçlerin belirlenmesi için geniş çalışmalara gereksinim vardır.