Diyabetik Nefropati: Patogenezde yeni görüşler ve Tedavide yeni hedefler Dr. Faruk Turgut Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji BD
Sunu Planı Genel bilgiler Diyabetik nefropati patogenez Hemodinamik değişikliker Metabolik faktörler Tedavide yeni potansiyel ajanlar Özet
Türkiye de Diabetes Mellitus TURDEP - I DİYABET % 7.2 TURDEP - II DİYABET %13.7 Satman İ, TURDEP Group: D Care 2002;25:1551-6 Satman İ ve TURDEP çalışma grubu;2010 % 90
Diyabete bağlı böbrek hastalığı Böbrekte karakteristik yapısal ve fonksiyonel değişikliklerle birlikte; İdrar ile albumin atılımı GFR Kan basıncı Kardiyovasküler risk Diyabetik Nefropati
Diyabetik Nefropati Tip 1 DM Tip 2 DM %20-30, 10-15 yıl içinde mikroalbuminüri Bu hastaların < %50 albuminüri (aşikar nefropati) % 4-17, 20 yılda SDBH gelişecektir Tip 2 DM ye bağlı nefropati prevalansı daha yaygındır %10-20, nefropati gelişecektir 20 yıl içinde %20 hastada SDBH gelişecektir Uptodate 2014
DM & SDBH Diabetes mellitus % 14,12 Hipertansiyon Glomerülonefrit Polikistik böbrek hastalıkları % 0,92 % 1,91 % 7,39 % 33,83 Tübülointerstisyel nefrit Amiloidoz Renal vasküler hastalık % 1,58 Diğer % 4,41 Etiyoloji bilinmeyen % 7,37 % 28,47 2013 yılı sonu itibariyle kronik HD programında izlemde olan hastaların altta yatan etiyolojik nedenlere göre dağılımı TND Registry 2013
DN & Mortalite Combined effects of albuminuria and egfr levels at baseline on the risk for adverse outcomes. Ninomiya T et al. JASN 2009;20:1813-1821
Diyabetik nefropatinin seyri Zaman (yıl) 0 5 20 30 Diyabet başlangıcı Preklinik Nefropati Yeni başlayan Nefropati Makroalbuminüri Hipertansiyon Aşikar Nefropati S D B H Hiperfiltrasyon Yapısal değişiklikler GBM kalınlığında Mezengial artış Mikroalbuminüri Kan basıncında Serum Kr GFR
DN- Risk Faktörleri Hiperglisemi (süre ve derecesi) Hipertansiyon Dislipidemi Obezite Sigara Etnik köken Genetik yatkınlık Ailede DN öyküsü RAS polimorfizmi İnsülin direnci
DN- Patogenez Klinik olarak ilk bulgu mikroalbuminüri ancak öncesinde patogenezde birçok mekanizma rol oynamaktadır
HİPERFİLTRASYON SESSİZ KLİNİK DÖNEM MİKROALBUMİNÜRİ MAKROALBUMİNÜRİ SDBH DM - Evreleri GFR ml/dk 160 Evre I Evre II Evre III Evre IV Evre V 140 Proteinüri (mg/gün) 3000 120 100 80 60 40 20 2000 1000 500 0 5 10 15 20 Yıllar Diyabet süresi
Hiperfiltrasyon Hiperfiltrasyon tanımı; Sağlıklı kişilerin GFR + 2 SD %25-50 GFR Glomerüler hipertrofi ve böbrek hacim artışı eşlik eder Erken dönemdeki bu hiperfiltrasyonun DN için bağımsız bir risk faktörü olup olmadığı tartışmalıdır Helal I, Nat Rev Nephrol, 2012;8;293-300
Renal vasküler regülasyon Vazodilatörler ANP, Kininler, NO, PG TGF feedback Vazokonstriktöler Ang II, ET-1 Afferent arteriolde vasodilatasyon Renal kan akımı Hiperfiltrasyon İntraglomerüler basınç Filtrasyon fraksiyonunda İnsülin, IGF-1 NO (intrarenal) ANP VEGF, TGF-β Helal I, Nat Rev Nephrol, 2012;8;293-300
Hiperglisemi Renin salınımı Ariza AC, Front. Endocrinol. 2012
Vallon V Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011;300:R1009-R1022 TGF disfonksiyonu Proximal tubular glucose transport in the normal and diabetic kidney.
Hiperfiltrasyon Cherney DZ, Circulation. 2014;129:587-597
Metabolik yolaklar
Polyol yolağı Oksidatif stres Ozmotik hasar Rodriguez DL, World J Diabetes 15:3:7-18 2012
DN Oksidatif stres Dihidroetidyum Süperoksit üretimi Malondialdehide Lipooksidasyon 8-hidroksideoksi guanozin DNA oksidasyonu Superoxide production and accumulation of oxidative stress in diabetic glomeruli. Satoh M, Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F1144-F1152
İleri Glikozillenme Son Ürünleri (AGEs) Reversible İrreversible Erken dönem Geç dönem Uptodate 2014
AGE etkileri AGEs Vlassara H, Proc Natl Acad Sci 1994; 91:11704-08 Wendt TM, Am J Pathol 2003; 162:1123-37 İntraselüler sinyal molekülleri Büyüme faktörleri İnflamatuar sitokinler Oksidatif stres
Hiperglisemi Vazoaktif hormonlar ANG II, ET AGEs Albuminüri TGF-β VEGF Sitokinler Vasküler permeabilite Fibrozis Ekstraselüler matriks proteinleri Muskiet MHA, Nat. Rev. Nephrol,2013 Rodriguez DL, World J Diabetes 15:3:7-18 2012
Toll-like receptors (TLRs) and Nod-like receptors (NLRs) TLRs ve NLRs iki önemli reseptör ailesi Doğal immunitede önemli rolleri olan proteinler TLRs; 11 üyesi tanımlanmıştır NLRs; 22 üyesi olan bir aile, başlıca 2 grup NOD1 ve NOD2 NOD; Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 Lin M, J Am Soc Nephrol 2012; 23:86 102 Gluba A, Nat Revs Nephrol 2010; 6: 224 235
Toll-like receptors (TLRs) and Nod-like receptors (NLRs) İnflmatuar hücreler dahil birçok hücrede ekprese edilmekteler NF-kB üzerinden inflamatuar sitokinlerin salınmasına neden olmaktadırlar Diyabetik nefropatideki inflamasyonda rol oynadıkları düşünülmektedir Lin M, J Am Soc Nephrol 2012; 23:86 102 Gluba A, Nat Revs Nephrol 2010; 6: 224 235
23 kontrol, 23 tip 2 DM hastası, RT-PCR ile TLR2 ve TLR4 mrna ekspresyonu TLRs Diabetes Care. Apr 2010; 33(4): 861 868 P=0.001
NOD2 Kidney International (2013) 84, 265 276 Du P, Kidney International (2013) 84, 265 276
NOD2 Kidney International (2013) 84, 265 276 Du P, Kidney International (2013) 84, 265 276
DN - İnflamasyon Wada j, Clinical Science (2013) 124, 139 152
Glomerüler filtrasyon bariyeri Endothelial glycocalyx forms a barrier to protein permeability in both systemic and glomerular capillaries. Satchell SC, Diabetologia (2008) 51:714 725
DN - Endotel hasarı Satchell SC, Diabetologia (2008) 51:714 725
Turgut F, Am J Kidney Dis. 2010;55:928-40
Diyabetik Nefropati - Tedavi Diyet ve yaşam tarzı değişikliği Protein kısıtlaması Sıkı glisemik kontrol TEDAVİ Dislipidemi tedavisi Kan basıncı kontrolü RAS blokajı
Tedavide yeni arayışlar
Turgut F, Am J Kidney Dis. 2010;55:928-40 Prolonged hyperglycemia AGE formation inhibitors Aminoguanidine ALT-946 Pyridoxamine OBP-9195 LR-90 Benfothiamine AGE cross-link breakers ALT-711 C-36 Amadori products AGEs AGE receptor antagonists srage Anti-RAGE RAGE Interventions targeting signal molecules PKC inhibitors NADPH oxidase inhibitors TGF-β inhibitors Growth factor inhibitors Intracellular signaling molecules Growth factors & cytokines
Pirfenidon J Am Soc Nephrol 22: 1144 1151, 2011 Çift-kör, randomize plasebo kontrollü Tip 1 ve tip 2 DM (n=77), RAS blokeri + Albuminüri +, GFR 20-75 ml/dk Grup 1:plasebo, grup 2:1200 mg, grup 3:2400 mg
Pirfenidon Sadece 1200 mg/gün pirfenidon böbreği koruyor!
Atrasentan Selektif ET A R Antagonisti J Am Soc Nephrol 25: 1083 1093, 2014 Selektif ET A R antagonisti Atrasentan artakalan albuminüri üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Glomerülde Endotelin Sistemi Proposed interactions of endothelin (ET-1) with the glomerular basement membrane (GBM) of the glomerular capillary, its endothelial cells (GEC) and podocytes/slit diaphragm. Podosit ve slit diafram disfonksiyonu Barton M, and Tharaux P Clin Kidney J 2012;5:17-27
Atrasentan Selektif ET A R Antagonisti J Am Soc Nephrol 25: 1083 1093, 2014 211 Tip 2 DM, RAS blokeri + 300-3500 mg/g gün proteinüri 12 haftalık, çift kör randomize çalışma Plasebo (n=78), atrasentan 0.75 mg/gün (n=78) ve 1.25 mg/gün (n=83)
SGLT2 inhibitörleri (Empagliflozin) Circulation. 2014;129:587-597 Sodyum Glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibisyon çalışması
SGLT2 inhibitörleri (Empagliflozin) Postulated tubuloglomerular feedback (TGF) mechanisms in normal physiology, early stages of diabetic nephropathy, and after sodium-glucose cotransporter (SGLT) 2 inhibition. Cherney D Z et al. Circulation. 2014;129:587-597
SGLT2 inhibitörleri (Empagliflozin) Tip 1 DM 40 hasta Hiperfiltrasyonu olan 27 hasta, GFR normal 13 hasta 8 hafta, 25 mg empagliflozin 1x1 Hyperglycemic clamp technique: The plasma glucose concentration is acutely raised to 125 mg/dl above basal levels by a continuous infusion of glucose. Hyperinsulinemic-euglycemic clamp technique: The plasma insulin concentration is acutely raised and maintained at 100 μu/ml by a continuous infusion of insulin. Meanwhile, the plasma glucose concentration is held constant at basal levels by a variable glucose infusion.
Yan etki profili; Pollakiüri (33 hastada (%78.6)) Susama hissi (31 hastada (%73.8)) SGLT2 inhibitörleri (Empagliflozin) Normoglisemi Hiperglisemi
Pentoksifilin Pentoksifilinin böbrek fonksiyonu ve albuminüri üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Pentoksifilin Metilksantin türevi Nonspesifik Fosfodiesteraz inhibitörü PAH tedavisinde kullanılmakta Anti-inflamatuar Antiprliferatif antifibrotik etkileri gösterilmiş Strutz F, Nephrol Dial Transplant 15: 1535 1546, 2000 Abdel-Salam OM, Pharmacol Res 47: 331 340, 2003
Pentoksifilin Prospektif, randomize çalışma Tip 2 DM, evre 3-4 KBH, RAS blokeri + Pentoksifilin 1200 mg/gün (n=82), kontrol (n=87) 2 yıl
Pentoksifilin
Pentoksifilin
Bardoksolon Metil Sentetik triterpenoid bileşiği Antienflamatuar ve sitoprotektif özellikler NF-kB inhibisyonu Antioksidan genlerin ekspresyonunu kontrol eden Nrf2 (nukleer faktör related faktör 2) yolağının bilinen en güçlü uyaranı Lisk C, Free Radic Biol Med 2013;63:264-73
Bardoksolon Metil BEAM Çalışması BEACON çalışması N Engl J Med 2013;369(26):2492-503 Randomize, plasebo kontrollü faz 2 Tip 2 diyabeti olan GFR 20-45 ml/dk Hasta sayısı: 227 Takip süresi 52 hafta GFR değerinde anlamlı Randomize, çift kör, plasebo kontrollü Bardoksolon 20 mg oral ve plasebo Tip 2 DM, evre 4 KBH Bardoksolon grubunda; egfr de artış Albuminüride artış Yan etki; 96 hasta KKY ile yatış veya eksitus
Sulodeksid %80 LMW heparin + %20 dermatan sülfat Endotel disfonksiyonunu ve GBM da metabolik defektleri düzeltmesi beklenmekte Mezengial gücrelerde TGF-beta expresyonunu ve matriks sentezini azaltığı gösterilmiştir* İlk çalışmalar diyabetik hastalarda albuminüriyi azalttığını göstermiştir** * Gambaro G, Kidney Int 42: 285 291, 1992 **J Am Soc Nephrol. 2002 Jun;13(6):1615-25
Sulodeksid J Am Soc Nephrol 23: 123 130, 2012 Çift-kör, randomize plasebo kontrollü Tip 2 DM (n=1248), RAS blokeri + Aşikar proteinürisi olan (0.9 gr/gün), serum Kr 1.3-3 Primer birleşik sonlanım noktası; serum Kr 2 katına çıkışı, SDBH gelişmesi veya Kr >6 mg/dl geçen süre
Sulodeksid
Sulodeksid
VDR aktivasyonu - Proteinüri De Zeeuw D, Lancet, Volume 376, Issue 9752, 2010, 1543-1551 RAS blokeri tedavisi altında tip 2 diyabetiklerde artakalan albuminuriyi azaltmada parikalsitolün etkinliğinin prospektif olarak değerlendirimesi
Vitamin D reseptörü (VDR) Klaus G, Kidney International (2008) 73, 141 143
VDR aktivasyonu - Proteinüri Çift kör, plasebo kontrollü Tip 2 DM + albuminüri +RAS blokeri (n=281) Tarama Fazı Tedavi Fazı İzlem dönemi Parikalsitol 2 μg/gün + eşlikeden tedavi Parikalsitol 1 μg/gün + eşlikeden tedavi 3 hafta Bazal Plasebo + eşlikeden tedavi 24 hafta N = 281 24. hafta 30 gün 60 gün De Zeeuw D, Lancet, Volume 376, Issue 9752, 2010, 1543-1551
VDR aktivasyonu Sonuçlar- Proteinüri
AGE İnhibitörleri - Pyridorin J Am Soc Nephrol 23: 131 136, 2012 Çift kör, randomize plasebo kontrollü Tip 2 DM (n=317), RAS blokeri + P/C>1200 mg/g Kreatinin 1.3-3.5 mg/dl 150-300 mg Pyridorin 2x1, 52 hafta Serum Kr bazale göre değişim primer outcome
Sonuçlar Günümüzde kanıtlanmış tedaviler DN progresyonu yavaşlatmakla birlikte hala SDBH gidiş hızlı olmaktadır Diyabetik böbrek hastalığı patogenezinde hemodinamik faktörlerle birlikte AGE oluşumu Oksidatif stress İnflamasyon
Sonuçlar DN tedavisinde asıl amaç kür sağlamak olsa da hala hedef GFR düşüşünü ve proteinüriyi azaltmak Deneysel modellerdeki etkinlik klinikte gösterilemiyor ET A R blokerleri, TGF-β inhibitörleri ve pentoksifilin diyabetik nefropatide yeni bir tedavi seçeneği olabilir Ancak yapılan çalışmalarda hasta sayıları çok az
İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM