HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON YAPILMALIDIR? Dr. Berna YELKEN Memorial Şişli Hastanesi 20.10.2016
Sensitizasyon (Duyarlılaşma) - Tanım- Alıcı serumunda vericinin HLA antigenlerine karşı anti-hla antikorlarının oluşması
HLA sensitizasyon yolları Kan transfüzyonu Gebelik Solid organ Tx Virüsler (CMV, aşılar ) Bakteriyal enfeksiyonlar Anti-HLA antikoru Genellikle IgG yapısında HLA-A, HLA-B (Class I) HLA-DR (Class II) Diğer HLA lar Non-HLA
Panel reaktif antikor (PRA) Panel hücre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif antikordır %PRA, pozitif hücre oranını gösterir. Antikor donör HLA antijenlerine karşı gelişmişse Donör spesifik antikor (DSA) denilir. Eurotransplant: PRA %85 ABD: PRA %80 Yüksek Sensitizasyon (Aşırı Duyarlılaşma)
Transplantasyon öncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol açar
Kadavra bekleme listesi ABD de bekleme listesinde ~ 95.000 hasta > 32.000 den fazlası sensitize hasta PRA>0 (%35) PRA>95 (%20) Yılda < %6.5 yüksek sensitize hasta Tx oluyor UNOS verileri
PRA oranlarına göre transplantasyon olasılığı n: 95 083 - kadavra n: 62 295 - canlı UNOS verileri
Pretransplant Dönem İmmunolojik Hazırlık Alloantikorların varlığının, miktarının tipinin IgG (1,2,3,4) - IgM reaksiyon verip vermediğinin (cross-match, C1q) belirlenmesi Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuçlarının tahmin edilmesi
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları Hücre bazlı Solid faz CDC crossmatch NIH CDC/AHG CDC (T /B) Flow Cytometry (T /B) Luminex Tarama/Tek boncuk Daima donör lenfositleri + alıcı serumu - + T or B cell Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Özgüllük İmmunolojik risk değerlendirilmesinde; Histokompatabilite Testlerinin Rolü -HLA-Antikor titresi Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. Duyarlık NIH - CDC Crossmatch AHG-CDC ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Microbeads Luminex
SAB, FCXM, CDC XM sonuçlarının korelasyonu Single antigen MFI FCXM CDC XM Risk <3000 neg neg Some 3000-5000 Expect some pos neg Low-medium 5000 Mostly pos neg Medium 5000-10000 >200 MCS neg high >15000 250-400 MCS pos Contraindication UCLA Immungenetik merkez sonuçları
Yüksek İmmunolojik Risk Tanımlama PRA > %10, % 50, %80??? Flow CXM > 50-100 -300 MCS??? MFI > 2000-5000
XM (-) DSA (-) XM (+) DSA (+) Çapraz CDC T -/B+ FC T/B(+)<300 DSA <5000 CDC T/B(+) FC T/B(+)>300 DSA >5000 CDC T+/B+ 3 DSA >5000 ATG ve IVIG TX DESENSİTİZASYON MCS<300 DSA<5000 ATG ve IVIG TX DESENSİTİZASYON İLE UĞRAŞMA Marfo K, Clin Am J Soc Nephrol 2011
Desensitizasyon yaklaşımları Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez İmmunadsorbsiyon Antikor üretimi engellenmesi IVIG RTX Bortezomib Kompleman inhibisyonu Eculizumab Splenektomi
Desensitizasyonda hedef XM negatif DSA seviyelerinde >%50 azalma
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez (PP) Nonspesifik Replasman sıvısı gereksinimi (1-1.5 Plazma volümü/seans veya albumin) Göreceli olarak maliyet az İmmunadsorbsiyon (İA) Spesifik Daha fazla antikor uzaklaştırma Replasman sıvısı gerekmez IgG3 antikorlarının protein A ya afinitesi az) Maliyet fazla Birkaç hafta içinde anti-hla titreleri rebound yapmakta
İA+Thymoglobulin Uygulaması Kadavra bekleme listesindeki 20 re-tx hasta (PRA~%87) XM (-), 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-) Nakilden hemen önce ve sonrasında ortalama 11 seans İA uygulanmış 1 yıllık Graft sağ kalımı %80 Hasta sağ kalımı %95 Haas M, NDT 2002;17:1503.
İntravenöz İmmunoglobulin Anti-idiyotipik aktivite T ve B-hücre proliferasyonunu (-) Sitokin üretimini (-) Kompleman aktivitesini (-) B- hücre apoptozunu (+)Yan etkileri Baş ağrısı,ateş, myalji Hipersensitivite benzeri reaksiyon Venöz tromboz ATN (Sükroz)
IVIG Yüksek doz IVIG 2g/kg/ay (max 140 gr), birkaç kez uygulanabilir canlı ve kadavra bekleme listesine uygun Post Tx devam? Göreceli olarak daha ucuz Deneyim az, CDC yönteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik!!!)
Yüksek doz IVIG N:15 hasta [PRA %50 veya canlı donörüyle CDC(+)] 3 ay boyunca 2gr/kg/ay IVIG CDC (-) ve PRA nın %50 den fazla azalma 13 (%86) hastada IVIG post tx 20,21 ve 40,41.günlerde tekrarlanmış 2 graft kaybı gözlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon) Glotz D, Am J Transplant 2002; 2: 758 760
Tx yüzdesi Yüksek doz IVIG Plasebo kontrollü, Çok merkezli Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRA %50) IVIG 4 ay (2g/kg/ay ) p=0.013 IVIG (%35) Plasebo (%17) IVIG grubunda ilk 6 ay içinde Akut rejeksiyon daha sık 2 yıllık graft sağkalımı benzer Jordon SC, J Am Soc Nephrol, 2004
Düşük doz IVIG + PP Günaşırı PP + 100 mg/kg IVIG her seans sonrası Rituximab ve/veya splenektomi ilavesi Posttx devam?? Deneyim daha çok Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir Maliyeti daha yüksek, potansiyel canlı donörü olanlara uygun Transplantation 2000;70:1531 Am J Transplant 2003; 3:1017
Potansiyel canlı donörüne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta) XM(-) oranı %84 ve %88 AMR oranı%37 ve %29 XM (-)(%38) AMR oranı %80 Am J Transplant 2006; 6: 346 351
Stegall MD, Am J Transplant 2006; 6: 346 351
PF + IVIG 215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta CDC (+)/FCXM (+)/DSA (+) PF (öncesinde 4, sonrasında 5 seans) + IVIG (100mg/kg) ) 211 hasta desensitize olmuş DSA seviyeleri azalmış CDC XM (-) çok az hasta (+).. (<1/8) NEJM 2011;365;318
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB B hücreleri üzerindeki etkisi 6-12 ay kadar sürer
Rituksimab + Yüksek Doz IVIG N:20 yüksek sensitize hasta 16 (%80) i renal tx olmuş (canlı&kadavradan) Organ bekleme süresi 144 aydan 5 aya inmiş AR oranı %50 (%31 i AMR) 1 yıllık graft sağ kalımı %94, hasta sağ kalımı %100 Vo AA, N Engl J Med 2008;359:242-51.
Rituksimab + Yüksek Doz IVIG n: 76 yüksek sensitize hasta Canlıdan:31 hasta Kadavradan:45 hasta Vo AA, Transplantation 2010;89: 1095 1102
N:11 hasta Class I Class II cpra> %90 ise yanıt alınamıyor Marfo K, Transplantation 2012;94:4
BORTEZOMİB Proteozom inhibitörü
BORTEZOMİB 1.3mg/m 2 1,4,8,11. günlerde verilir Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda ölçülemez)
N:10 hasta XM ve PRA değişmemiş Transplantation 2016
N:44 hasta Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (%86) 19 (%43) hasta Tx oldu Akut rejeksiyon %18.8 De novo DSA %12.5
BORTEZOMİB Anti-HLA DRß3, DRß4 VE DRß5 antikorlarını azaltabiliyor Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor Plazma hücreleri kemik iliğinde mikroçevresinde korunabilirler Antikor üretiminin inaktif olduğu dönemde ilacın etkinliği azalır interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geçmesi En sık yan etkisi periferik nöropati ve trombositopeni
ECULİZUMAB Monoklonal antikor C5 e yüksek affinite ile bağlanır C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
Yüksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM 200 <400) Eculizumab grubu (n:26): Preop B cross-match MFI 300 ise, <300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n:51): Preop ve postop 4-14 gün plazmaferez İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR:%7.7 Plazmaferez grubunda AMR:%41
1 vaka, Re-tx AMR:Ø 1.5 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ ABO uyumsuz böbrek nakillerinde ve dirençli AMR de kullanılmıştır. Antikor sekrete eden B hücre B hücre prekürsörleri Lenfosit major kaynağı Plazma hücreler çıkarılmış olmakta ENFEKSİYON
Desensitizasyon Tedavi Yetersizlikleri Desensitizasyon yapılmış 25 hasta, dalak B lenfosit repertuarı PP + düşük doz IVIG PP + düşük doz IVIG + RTX Naive B hücreleri Memory B hücreleri Plazma hücreleri Naive B hücreleri Memory B hücreleri Plazma hücreleri PP + düşük doz IVIG + RTX + ATG Naive B hücreleri Memory B hücreleri Plazma hücreleri Ramos EJ, et al. Am J Transplant 2007; 7: 402-407
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı 1-yıllık sağkalım (%) 3-yıllık Sağkalım (%) 5 yıllık Sağkalım (%) 8 yıllık Sağkalım (%) Canlıdan HLA uyumsuz Tx 1 yıl sağkalım %95 95 91.7 86 76.5 Kadavra Tx-bekleme 94 83.6 74.4 62.9 Diyaliz Bekleme 89 72.7 59.2 43.9 Orandi B.J, N Engl J Med 2016
Desensitizasyon Rejeksiyon ve Graft kaybı oranları Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar önlenebilmektedir. Akut rejeksiyon % 36 AMR % 28 Sensitize olmayan hastalarda <%10 Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır Marfo K, Clin J Am Soc Nephrol,2011; 6: 922-36
Graft survival, % Renal Tx li hastalarda anti-hla antikorlarının varlığı uzun dönem graft kaybı ile ilişkili Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014) 100 90 NDSA (n=209) No anti-hla antibodies (n=712) 80 83% P<0.001 70 DSA (n=93) 70% 60 P<0.001 50 0 1 2 3 4 Time after HLA antibody testing, years 5 49% Lachmann N, et al. Transplantation. 2009:1505 1513.
Kontrol % 81 Desensitize % 69 5 yıllık graft sağkalım Haririan A, Am J Transplant 2009; 9: 536-42
DSA ve XM sonuçlarıyla Graft kaybı ilişkisi CDC(+) CDC(-),FC(+) FC(-),Lum(+) Douglas S, Clin Am Soc Nephrol 2016:11;684
Posttransplant İmmunolojik İzlem Kılavuz Önerileri Desensitizasyon uygulanmış hastalarda DSA monitorizasyonu DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı Protokol biyopsisi yapılmalıdır Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri Early inflammation event(s) Normal histology Subclinical injury Clinical dysfunction Rising CR/Proteinuria TCMR with ptc IF/TA +/- TG Glomerulitis +/- C4d Peritubular capillaritis +/- Cellular Rejection De novo DSA Transplant Time CR, cellular rejection; TCMR, T-cell mediated rejection. Graft Loss Wiebe C, et al. Am J Transplant. 2012;12:1157-1167.
Posttransplant İmmunolojik İzlem Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon sonrası %30 oranında düşük seviyeli DSA lar bulunabilir DSA (+), Stabil böbrek fonksiyonu, Normal histopatoloji Akomodasyon Tedaviye ihtiyaç var mı? Kronik rejeksiyon gelişir mi? DSA monitorizasyonu DSA artarsa ya da böbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar RTX, Bortezomib, ATG İnfeksiyon BKV (%3-5) CMV (%2.6-7) Parvovirus Malignite Renal Tx alıcılarında BKV %10-15 CMV %10-15 Vo AA, Transplantation 2010;89:1095 Akalın E, J Am Soc Nephrol 2008;3:1160 Tielke JJ, Transplantation 2009;87:268
Maliyet Desensitizasyon (PF/IA, IVIG,RTX) sonrası Tx yapılmış N:35 hasta 210,779$ 4-yıllık maliyet p=0.017 317,186$ 1.yıl: 186,608 2.yıl: 14,233 3.Yıl: 5,536 4.yıl: 4,402 Yıllık 79.296$ N:49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş Al-Jedai A, Ann Transplant.2012;31;17:82-91
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLÜ Flow sitometri yöntemi FCXM-T>50 MCS FCXM-B>200 MCS POZİTİF Luminex (tek antijen boncuk yöntemi) DSA MFI 1000-3000..Rituximab 3000-10000..Rituximab + PF + IVIG >10.000...Bortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLÜ (ATG)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016 Toplam 1536 renal tx hastası Desensitizasyon yapılan hasta sayısı: 44 Başarılı olan- Tx yapılabilen: 41 (%93) Renal tx % 2.4 41
DSA (MFI) Memorial Şişli Hastaneleri Desensitizasyon Hastaları (n: 41) Ortalama 10351 1330 2902 2844 5310 1150
Memorial Desensitizasyon Hastaları Protokol Bx Takibi Bazal kre Kre 1.ay DSA 1.Ay Bx/c4d 1.ay Kre 3.ay DSA 3.ay Bx/c4d 3.ay Kre 6.ay DSA 6.ay Bx/c4 d 6.ay Kre 1.yıl DSA 1.yıl Bx/c4d 1.yıl Takip süresi (ay) Güncel kre 1 1,2 1,3 + N 1,56 + - 1,23 + AHR, AAAR /- 1,57 + AHR,A AAR, minimal 2 0,9 0,6 - AHR? 0,7 - AHR? 0,6 - AHR 7 - AHR,A AAR/- 3 1,1 1,5 + AAAR? /- 1,42 + - 1 + AAAR /- 16 1,45 12 HD 1,4 + 12 1,4 4 1,34 0,9 - N 1 - N 1,2 - BKV 1,4-21 1,3 5 0,9 1,1 - AHR 0,9 N 0,7-0,7-11 0,7 6 0,7 0,9 - N 0,8 - N 4,5 0,8 7 1,1 0,9 - N 1,0 - N 2,2 1,0 Kısaltmalar : Kre: Kreatinin, DSA: Donör SpesifikAntikor, Bx:Biyopsi, N: Normal, AAAR:Akut antikor-aracılı rejeksiyon, AHR: Akute hücresel rejeksiyon, BKV: BK virüs, HD: Hemodiyaliz
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları Desensitize edilmiş 41 renal tx li hasta 24 hastada protokol bx var 17 Hastada protokol bx: Ø AMR:1 hasta Subklinik AMR: 10 Hasta Klinik AMR: 7 hasta Graft kaybı: 1 (ilaç inkompliansı) Graft kaybı: 3
Dikkatiniz için teşekkürler