T-Hücreli Lenfomalarda Sistemik Tedavi. Dr. İ. Oğuz KARA Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD

T-Hücreli Lenfomalarda Sistemik Tedavi Dr. İ. Oğuz KARA Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD

PTCL Epidemioloji Tüm NHL lerin % 10 unu Oluştururlar PTLC insidansı coğrafik olarak değişiklik gösterir [1,2] Genel olarak Asya ve Karaiplilerde fazla görülür Subtype Percentage [2] North America Europe Asia PTCL-NOS 34.4 34.3 22.4 Angioimmunoblastic 16.0 28.7 17.9 ALCL, ALK+ 16.0 6.4 3.2 ALCL, ALK- 7.8 9.4 2.6 NK/TCL 5.1 4.3 22.4 ATLL (HTLV-1+) 2.0 1.0 25.0 Enteropathy-type 5.8 9.1 1.9 Hepatosplenic 3.0 2.3 0.2 Primary cutaneous ALCL 5.4 0.8 0.7 Subcutaneous panniculitis-like 1.3 0.5 1.3 Unclassifiable T-cell 2.3 3.3 2.4 1. Savage KJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005;10:267-277. 2. International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.

International T-Cell Lymphoma Project: PTCL Alt Tipleri Sıklığı 2.5% 0.9% 1.4% 1.7% 12.2% 25.9% Peripheral T-cell lymphoma Angioimmunoblastic NK/T-cell lymphoma Adult T-cell leukemia/lymphoma 4.7% 5.5% ALCL, ALK+ ALCL, ALK- Enteropathy-associated T cell 6.6% 18.5% Primary cutaneous ALCL 9.6% 10.4% Hepatosplenic T cell Subcutaneous panniculitis-like Unclassifiable PTCL Other disorders Vose J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.

PTLC da Sınıflama PTCL heterojen bir grup hastalıktır, T-/NK-hücreli lenfomalardan oluşur PTCL; belli bir anatomik bölgeye ait değildir, matür (post-timik) vs pre-timik veya immatür T hücrelerinden köken almaktadır Non-Hodgkin s lymphoma Aggressive Indolent B-cell neoplasms T-/NK-cell neoplasms Precursor Lymphoid Neoplasms Mature T-/NK-cell neoplasms Cutaneous Extranodal Nodal Leukemic T-Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma MF NK/TCL nasal type Peripheral TCL-NOS Adult T-cell leukemia/ lymphoma Transformed MF Sézary Syndrome Primary cutaneous CD30+ T-cell disorders Enteropathyassociated TCL Hepatosplenic TCL Subcutaneous panniculitis-like TCL Anaplastic large-cell lymphoma (ALK +/-) Angioimmunoblastic TCL Aggressive NK-cell leukemia T-cell prolymphocytic Leukemia T-cell large granular lymphocytic leukemia Primary cutaneous gamma/delta TCL Swerdlow SH, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008.

Kötü Riskli Hastaların TAnımlanması: PTCL İçin Prognostik İndeksler Risk Factor IPI [1] Age-Adjusted IPI [1] (Age 60 Yrs) Age > 60 yrs Serum LDH > 1 x normal Performance score 2-4 Stage III/IV Extranodal involvement > 1 site Bone marrow involvement Number of Risk Factors IPI [1] Age-Adjusted IPI [1] (Age 60 Yrs) 0 Low Group 1 Low 1 Low intermediate Group 2 2 Low intermediate High intermediate Group 3 3 High intermediate High Group 4 4 High N/A 5 N/A PIT [2] 1. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Eng J Med. 1993;329:987-994. 2. Gallamini A, et al. Blood. 2004;103:2474-2479. PIT [2]

PTCL İçin Prognostik İndeksler NHL için tanımlanan IPI PTCL lar için de kullanılır [1] All patients Age-adjusted index (age 60 yrs) International Prognostic Index Age ( 60 yrs vs > 60 yrs) Serum LDH ( 1 x ULN vs > 1x ULN) Performance score (0 or 1 vs 2-4) Stage (I or II [localized] vs III or IV [advanced]) Extranodal involvement ( 1 site vs > 1 site) Stage (I or II vs III or IV) Serum LDH ( 1 x ULN vs > 1x ULN) Performance score (0 or 1 vs 2-4) PTCL için prognostik indeks (PIT) [2] Prognostic Index for PTCL > 60 yrs of age ECOG performance score (score 2) Elevated LDH Bone marrow involvement PIT tanı anında risk faktörlerinin sayısına göre hesaplanır: Group 1: 0 risk factor Group 2: 1 risk factor (%62 5-yr OS) (%53 5-yr OS) Group 3: 2 risk factors (%33 5-yr OS) IPI tanı anında risk faktörlerinin toplamı ile Group 4: 3-4 risk factors (%18 5-yr OS) hesaplanır: 0-1 Low 2 Low/intermediate 3 High/intermediate 4-5 High 1. International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994. 2. Gallamini A, et al. Blood. 2004;103:2474-2479.

IPI ye Göre Histolojik Alt Tiplerde Sağkalım Diagnosis, % 5-Yr OS 5-Yr FFS IPI 0/1 IPI 4/5 IPI 0/1 IPI 4/5 PTCL-NOS 50 11 33 6 Angioimmunoblastic 56 25 34 16 ALCL, ALK+ 90 33 80 25 ALCL, ALK- 74 13 62 13 Tüm gruplarda sağ kalım IPI yüksek olanlarda kötüdür! Vose J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.

OS (%) The International PTCL and NK/TCL Study: PTCL de Genel Sağ KAlım Sık görülen histolojik tip (> % 85) hastaların çoğu ANTRASİKLİN içeren rejim almıştır 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ALCL, ALK+ ALCL, ALK- All NK/T-cell lymphomas PTCL-NOS AITL Adult T-cell leukemia/lymphoma 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Yrs 5-yr OS rate, % PTCL Subtypes ALK+ ALCL ALK ALCL PTCL-NOS AITL NK/TCL ATLL 70 49 32 32 32 14 International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.

Periferal T-Hücreli Lenfomalarda Tedavi

Agresiv B-Hücreli Lenfomalarda Tedavi Modeli PTCL İçin Aynı İşlevi Görmez? Salvage regimen R-CHOP Kür Relaps Primer Kemoresistant? CR Kemosensitiv HDT/AutoSCT? X? refrakter? Kür Relaps?

OS (%) OS (%) The International PTCL and NK/TCL Study: Tedavilerin Analizi PTCL AILT 100 80 60 40 Başlangıçta Antrasiklin almış Evet Hayır 100 80 60 40 Başlangıçta Antrasiklin almış Evet Hayır 20 0 P =.11 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Yıl 20 0 P =.48 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Yıl PTCL veya NK/TCL hastalarının çoğunda (ALK + ALCL hariç) Antrasiklin içeren vs içermeyene göre genel sağ kalım yararı sağlamadığı gösterilmiştir Doz yoğun tedaviler? International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.

R var mı? TCL lar İçin R-CHOP Var mıdır? Alemtuzumab Denileukin diftitox Henüz yok Artan etkinlik? Artan toksisite? Hedef ne olmalı? Tek tedavi ile artan kür oranları: PFS/OS Konsolidasyon (TRANSPLANTASYON) öncesi indüksiyon: CR/Güvenlik Randomize-geniş çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır EUROPE: Alemtuzumab + chemotherapy US: SWOG gemcitabine, cisplatin, etoposide Yüksek Risk ALK (-) olgularda CHOEP

CHOP Tedavisi Yanıtına Göre T-Hücreli Lenfoma Alttipleri Bazen Cevap Veren Peripheral T-cell lymphoma, NOS Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Anaplastic large-cell, ALK-1 negative Enteropathy-type intestinal lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T cell Daima Cevap Veren Anaplastic large-cell, ALK-1 positive Hiç Cevap Vermeyen Mycosis fungoides Sézary syndrome Primary cutaneous CD30+ disorders Anaplastic large-cell lymphoma Lymphomatoid papulosis T-cell large granular lymphocytic Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal Hepatosplenic T-cell lymphoma NK/T-cell leukemia/lymphoma Adult T-cell leukemia/lymphoma T-cell prolymphocytic leukemia

Patients (%) Patients (%) Patients (%) CHOP a Etoposid Eklenmesi: German High-Grade NHL Study Group Analysis 100 100 Etoposide (n = 34) 80 6 x CHOEP-14/21 (n = 42) 80 60 40 20 P =.003 6 x CHOP-14/21 (n = 41) EFS, aged < 60 yrs YES 60 40 20 P =.012 Non-etoposide (n = 12) EFS, ALCL, ALK+ YES 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Mos Mos PTCL Subtype n ALCL, ALK+ 78 ALCL, ALK- 113 PTCL-NOS 70 AITL 28 Other 31 Total 320 Schmitz N, et al. Blood. 2010;116:3418-3425. 100 80 60 40 20 0 P =.057 Etoposide (n = 69) Non-etoposide (n = 29) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Mos EFS, other subtypes Probably NO

Spesifik PTCL Alt Tiplerinde Tedavi: Nasal NK/T-Cell Lymphoma Sıklıkla orta yaş erkeklerde, Asya ve Güney Amerika da fazla Sıklıkla üst aerodigestiv bölgede görülür; lokalize veya dissemine olabilir Angiodestructive (lethal midline granuloma) Uzak yayılım < %10 olguda Sıklıkla EBV+ Genel sağ kalım dissemine olgularda kötüdür NK hücreleri MDR-1 proteini aşırı eksprese eder ve CHOP a yanıtı kötüdür

Extranodal NK/T-Cell Lymphoma, Nasal Type NCCN Önerisi Önerilen tedavi rejimleri Radyoterapi: 50 Gy (erken dönemde önerilir) Kombine kemoterapi (L-asparaginase tabanlı) Dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase, etoposide (SMILE) L-asparaginase, methotrexate, dexamethasone (AspaMetDex) Kemoradyoterapi (KRT) 50 Gy RT + 3 kür dexamethasone, etoposide, ifosfamide, carboplatin (DeVIC) 40 ila 52.8 Gy RT + cisplatin sonrası 3 kür etoposide, ifosfamide, cisplatin, dexamethasone (VIPD) NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-hodgkin s lymphoma. 2013.

Phase II Study: SMILE Chemotherapy in NK/T-Cell Lymphoma (Nasal Type) Agent Dose/Day Route Day Methotrexate 2 g/m 2 IV (6 hrs) 1 Leucovorin 15 mg x 4 IV or PO 2, 3, 4 Ifosfamide 1500 mg/m 2 IV 2, 3, 4 Mesna 300 mg/m 2 x 3 IV 2, 3, 4 Dexamethasone 40 mg IV or PO 2, 3, 4 Etoposide 100 mg/m 2 IV 2, 3, 4 L-asparaginase (Escherichia coli) 6000 U/m 2 IV 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 G-CSF SC or IV Day 6 to WBC > 5000/µL Response All Response after Patients 2 cycles Diagnosed SMILE chemotherapy: (n = 14) the 70% First-line ORR (N = 38) Newly Stage IV (n = 20) First Relapse Yamaguchi M, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4410-4416. Refractory to Therapy (n = 4) n % n % n % n % CR 17 45 8 40 9 64 0 0 PR 13 34 8 40 4 29 1 25 NR 1 3 1 5 0 0 0 0 PD 4 10 1 5 1 7 2 50 ED 3 8 2 10 0 0 1 25 Toksisiteler 2 tedavi ilişkili ölüm, infeksiyon Grade 4 neutropenia: % 92 Grade 3/4 infeksiyon: % 61

OS (%) OS (%) Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma: The Newcastle Regimen Newcastle regimen: CHOP x 1, followed by IVE (ifosfamide, etoposide, epirubicin, methotrexate), followed by ASCT 100 80 PFS 5-Yr PFS, % Chemo*: 22 Newcastle: 52 100 80 OS 5-Yr OS, % Chemo*: 22 Newcastle: 60 60 60 40 Newcastle Conventional chemotherapy 40 Newcastle Conventional chemotherapy 20 20 0 0 20 40 60 80 100120140 Mos Sieniawski M, et al. Blood. 2010;115:3664-3670. 0 0 20 40 60 80 100120140 Mos *Anthracycline based

AITL Tedavi Yaklaşımı Belirgin heterojen bir hastalıktır Genellikle hastaların çoğunluğu PTCL gibi tedavi edilir Ancak sistemik kemoterapilere cevabi iyi değildir Siklosporin relaps olgularda (K.Steroid + KT sonrası) etkinliği gösterilmiştir Yaşlı hastalar ve KT alamayacak hastalarda NCCN önerisi Siklosporin

Periferal T-Hücreli Lenfomalarda Hedefler Yüzey Antijenleri/Reseptörler CD2 CD4 CD25 CD30 Kemokin reseptörler... Mikroçevre Faktörleri Angiogenez Immunomodulation Viral patojenler Hücressel Yaşam Mekanizmaları Proteasome inhibisyonu HDAC inhibisyonu Ölüm reseptörleri ve ligandlar Hücre siklusu arresti Sinyal iletim inhibisyonu

TCL da Tümör Hücresi Yüzey Reseptör Hedefleri Agent Target Conjugate/toxin Disease Siplizumab CD2 -- NK/T-cell lymphomas Zanolimumab CD4 -- CTCL/PTCL Denileukin diftitox CD25 Diphtheria toxin CTCL/PTCL UCHT1 CD3 Diphtheria toxin T-cell malignancies Brentuximab vedotin CD30 MMAE CD30+ lymphoma Alemtuzumab CD52 -- Hematolymphoid malignancy Rituximab CD20 -- AITL B-cell target Mogamulizumab CCR4 -- ATL/CTCL/PTCL Markman B, et al. Ann Oncol. 2010;21:683-691. Hamilton A, et al. J Pathol. 2010;220:404-418. Murawski N, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1074-1085.

Relaps/Refrakter PTCL: FDA-Onaylı Ajanlar Agent Regimen N ORR, % CR, % Response Duration, Mos Romidepsin [1] (NCI) Romidepsin [2] (pivotal) 14 mg/m 2 weekly x 3 47 38 18 8.9 every 28 days 14 mg/m 2 weekly x 3 131 25 14 17.0 every 28 days Pralatrexate [3] (pivotal) 30 mg/m 2 weekly x 6 of 7 wks 111 29 11 10.1 Brentuximab vedotin [4] (ALCL) 1.8 mg/kg every 21 days 58 86 57 12.6 Bu ajanlar transplanta yönlendirme aşamasında bir aracı olabilir mi? 1. Piekarz RL, et al. Blood. 2011;117:5827-5834. 2. Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631-636. 3. O Connor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189. 4. Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.

Romidepsin: Potent, Bicyclic HDACi Gen regülasyonu [1] Histone acetylation/transcription uyarımı [2] Protein asetilasyonu [3] Apoptozis aktivasyonu [4] Anti-angiogenez [5] Hücre siklus arresti [4] 1. Peart MJ, et al. Proc Nat Acad Sci U S A. 2005;102:3697-3702. 2. Bolden JE, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:769-784. 3. Wang Y, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;356:998-1003. 4. Sato N, et al. Int J Oncol. 2004;24:679-685. 5. Kwon HJ, et al. Int J Cancer. 2002;97:290-296.

Romidepsin: Relaps/Refrakter PTCL, Faz-II Çalışma Administration Patient Characteristics Grade 3/4 AEs (> 10%) Responses Multicenter, Open-Label Study (N = 130) 14 mg/m 2 weekly x 3 every 28 days Median 2 prior systemic lines Neutropenia Thrombocytopenia 4 hrs Premeds required 63% 2 prior lines 37% > 2 prior lines Anemia 38% refractory to most recent therapy Infections ORR, % CR, % Median DOR, mos 25 (IRC) 29 (invest) 10 (IRC) 15 (invest) *Başka bir çalışmada Medyan DOR, 28 ay saptanmış 16.6 (IRC)* 11.6 (invest) Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631-636. Coiffier B, et al. ASH 2012. Abstract 3641.

Pralatrexate: Etki Mekanizması Pralatrexate ; öncelikli olarak kanser hücrelerinde biriken bir selektif ANTİFOLAT Giriş Akümülasyon Inhibisyon Pralatrexate RFC-1 eksprese eden hücreler için selektiftir Alındıktan sonra Poliglutamatlaanır ve daha fazla ilacın girişini sağlar Pralatrexate folat yolağı aracılığıyla DNA sentezini etkiler, hücre ölümünü kolaylaştırır Sirotnak FM, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 1998;42:313-318. Krug LM, et al. Clin Cancer Res. 2000;6:3493-3498. Wang ES, et al. Leuk Lymphoma. 2003;44:1027-1035.

Pralatrexate: PTCL da Sonuçlar (PROPEL TRIAL) (Faz-II) Administration Patient Characteristics Grade 3/4 AEs (> 10%) Responses Open-Label Study (N = 109) 30 mg/m 2 weekly x 6 of 7 wks Median 3 prior systemic lines Neutropenia Thrombocytopenia 3-5 min push Premeds not required 48% 2 prior lines 52% > 2 prior lines Anemia 63% refractory to most recent therapy Mucositis ORR, % CR, % Median DOR, Mos 29 (IWC) 39 (invest) 10 (IWC) 16 (invest) 10.1 (IWC) 8.1 (invest) O Connor OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189. Medyan PFS: 3.5 ay Medyan OS: 14.5 ay

Anti-CD30 ADC (antibody-drug conjugate): Brentuximab Vedotin (SGN-35) ADC: 3 parçadan oluşur Kimerik antikor SGN-30 Antitubulin ajan Dolastatin 10 sentetik analoğu (MMAE) Stabil ilaç bağlayıcı Etki mekanizması CD30 a bağlanır Tümör hücrelerinde internalizasyon MMAE salınımı gerçekleşir Tümör hücreleri G 2 /M fazına geçer, hücre siklus arresti ve apoptozis Preklinik invitro ve in vivo etki gösterilmiş Francisco JA, et al. Blood. 2003;102:1458-1465.

Failure-Free Survival (%) CD30+ PTCL-NOS da Prognoz 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P <.001 PTCL-NOS CD30+ 80% ALK- ALCL 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Yrs Savage KJ, et al. Blood. 2008;111:5496-5504.

Brentuximab Vedotin: Sistemik ALCL da Faz-II Çalışma Administration Patient Characteristics Grade 3/4 AEs (> 10%) Multicenter, Open-Label Study (N =58) 1.8 mg/kg every 3 wks Median of 2 prior systemic lines Neutropenia 30-min infusion 62% refractory to frontline therapy Peripheral sensory neuropathy Premeds not required 50% refractory to most recent therapy Responses ORR: 86% CR: 57% Median DOR: 13.2 mos Medyan PFS: 13.3 Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196.

Matür T- ve NK-Hücreli Lenfomalarda Brentuximab Vedotin + CHP: Faz-I Çalışma Alınma Kriterleri Yüksek riskli saclc (ALK negative; ALK positive, Prognostic Index score 2) Diğer CD30+ matür T-ve NKhücreli lenfomalar Tedavi Kol 1: brentuximab vedotin 1.8 mg/kg her 3 haftada X 2 kür, sonrası CHOP X 6 kür Kol 2: brentuximab vedotin 1.8 mg/kg her 3 haftada bir CHP ile kombine X 6 kür Kol 3: brentuximab vedotin 1.8 mg/kg her 3 haftada bir CHP ile kombine X 6 kür Yanıt alınan tüm hastalarda tek ajan brentuximab vedotin 1.8 mg/kg her 3 haftada 10 X kür daha verilmiş Kol 2 önerilen dozun (Kol 3)tespiti için dizayn edilmiştir Maximum tolere doz 1.8 mg/kg Kol 2 ve 3 etkinlik ve güvenirlik açısından değerlendirilmiş Fanale M, et al. ASH 2012. Abstract 60.

Matür T- ve NK-Hücreli Lenfomalarda Brentuximab Vedotin + CHP: Sağ Kalım Outcome, n (%) salcl (n = 19) Median PFS ve OS ulaşılmamış Other Mature T-Cell and NK-Cell Lymphomas (n = 7) Total (N = 26) ORR 19 (100) 7 (100) 26 (100) CR 16 (84) 7 (100) 23 (88) PR 3 (16) 0 (0) 23 (88) Fanale M, et al. ASH 2012. Abstract 60.

Matür T- ve NK-Hücreli Lenfomalarda Brentuximab Vedotin + CHP: Güvenirlik En sık YE: Bulantı, periferal duyusal nöropati, diyare, fatigue, alopesi Periferal nöropati çoğunlukla Brentuximab ilişkili % 62 vs % 31 Doz azaltımı (7 hasta) ve ertelenmesi (4 hasta) ile aşılmış Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60.

Cumulative Proportion of Survival Cumulative Proportion of Survival İlk Sıra Tedavide Alemtuzumab + CHOP: GITIL Trial Ale 30 mg + CHOP Q 4 Wks x 8 (N = 24) (PTCL/AITL 20) IPI 0-1 33.0% 2-3 58.0% 1.0 0.8 0.6 0.4 2-yr FFS: 48% x x x x x x x x x 4-5 8.0% 0.2 CR ALL 70.8% PTCL 50.0% AITL 100% Toxicity: Grade 4 infection: 17% Sepsis, aspergillosis, JC virus, PCP 0 0 1 2 Yrs From Diagnosis 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 x 2-yr OS: 53% x x x x x x x x Gallamini A, et al. Blood. 2007;110:2316-2323. 0 0 1 2 3 Yrs From Diagnosis

Alemtuzumab + CHOP Tedavide Tartışmalar CD52 ekspresyonunda heterojenite [1] PTCL serilerinde: 35% ila 40% [2] PTCL de Downregulated? Teknik farklılığına göre sonuç değişir: flow cytometry vs immunohistochemistry 1. Rodig SJ, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:7174. 2. Piccaluga PP, et al. Haematologica. 2007;92:566-567.

Faz-II Denileukin Diftitox + CHOP : CONCEPT Trial İnterim analiz Yeni tanı agresiv PTCL tanılı hastalar 18 mcg/kg/gün, 1-2. gün, CHOP 3. günde N = 49 (% 80 PTCL/AITL/ALCL) CR: % 75.7; ORR: % 86.5 Foss F, et al. 2008 ICML. Abstract. Yan etkiler nedeniyle 7 hasta tedaviyi bırakmış Anaflaksi Pnömoni Pnömonitis KCFT yüksekliği Kardiak arrest (n = 2) TLS/rabdomyoliz PD : 7 hasta Hasta isteği Erken tedaviyi bırakma: 20 hasta (% 41)

Alisertib: Aurora A Kinase Inhibitor O Mitotik defektlere neden olur OH Anormal iğler HN O Unsepere sentromlar Gecikmiş mitotik progresyon N N Apoptosis veya senescence CI F N O Friedberg J, et al. ASH 2011. Abstract 95. Tedavi Yok Tedavi Tedavi

Alisertib (MLN8237): Aurora A Kinase Inhibitor Agresiv B-cell ve T-cell NHL da Faz-II çalışma N = 48 ORR: % 32 CR: % 12 Histolojiye göre PTCL: % 57 DLBCL: % 20; MCL: % 23; transforme FL: % 40 Yan Etkiler: nötropeni, trombositopeni, stomatit Friedberg J, et al. ASH 2011. Abstract 95.

Randomized Open-Label Phase III Trial of Alisertib in Relapsed/Refractory PTCL Relapsed/refractory PTCL ECOG PS 0-2 (N = 354) Alisertib 5 x 10 mg PO BID on Days 1-7 of a 21-day cycle Investigator s choice* Primary endpoint: ORR, PFS Secondary endpoints: safety, CR, OS, TTP *Choices: Pralatrexate Romidepsin Gemcitabine ClinicalTrials.gov. NCT01482962.

Belinostat (PXD101): Pan-Histone Deacetylase Inhibitor PTCL da Faz-II çalışma N = 20 ORR: % 25 CR: 2 PR: 3 DOR: 5 ay Yan Etkiler: pruritus, ödem, rash Pohlman B, et al. ASH 2009. Abstract 920.

Bendamustine: Alkilleyici Ajan Rel/Ref PTCL hastalarda çok merkezli faz-ii (BENTLY) çalışma N = 60 (23 hastada tanı PTCL-U) Tedavi Şeması: 120 mg/m 2, 1 ve 2. günlerde / 3 haftada ORR: % 50 CR/CRu: % 28 Medyan PFS: 3.6 ay Medyan OS: 6.2 ay Sık görülen grade 3 / 4 YE: nötropeni, infeksiyon, trombositopeni Damaj G, et al. J Clin Oncol. 2012;[Epub ahead of print].

Lenalidomide: İmmünomodülatör Ajan PTCL lı 24 hastada (MF hariç) faz-ii çalışma N = 24 ORR: % 30 (7/23) Hepsinde PR Cevap tüm histolojilerde gözlenmiş Median PFS: 96 gün Median OS: 241 gün Yan Etkiler: nötropeni, ağrı, trombositopeni, rash Dueck G, et al. Cancer. 2010;116:4541-4548.

Mogamulizumab (KW-0761): Anti-CCR4 Monoklonal Antikor ATLL lı hastalarda faz-ii çalışma N = 28 ORR: % 50 (13/26) CR: 8/26 Median PFS: 5.2 ay Median OS: 13.7 ay Yan Etkiler: infüzyon reaksiyonları (% 89), ciltte rash (% 63) Ishida T, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:837-842.

PTCL Birinci Basamakta Yeni Çalışmalar Faz-III CHOP ± alemtuzumab CHOP followed by ± pralatrexate Faz-II CEOP/pralatrexate CHOP + everolimus CHOP vs GEM-P CHOP + romidepsin CHOP + lenalidomide CHOP + alemtuzumab CHOP + denileukin diftitox CHP + brentuximab vedotin ClinicalTrials.gov. NCT00725231. NCT01420679. NCT01336933. NCT01198665. NCT01719835. NCT01280526 NCT00453427.

PTCL Tedavisi; Genel Bakış Standard CHOP; yeterli değil!!!! Yeni ajan veya kombinasyonlara ihtiyaç vardır (İndüksiyon vs Relaps) Gen Expressin Profile (GEP) yeni hedeflerin tanımlanmasında yardımcı olabilir İndüksiyon, konsolidasyon ve/ya idame tedavisi gerekebilir PSCT seçilmiş hastalarda düşünülmeli Klinik çalışmalar çok ama çok önemli

PTCL da Tedavi Rehperi: Çoğunlukla CHOP Tabanlı (Ancak Yetersiz, Heterojeniite!!) Birinci Basamak Tedavi Birinci Basamak Konsolidasyon Klinik çalışmaya dahil et (ÖNERİLEN!!!!) ALCL, ALK+ histoloji CHOP-21 CHOEP-21 Diğer histolojiler (ALCL, ALK-; PTCL-NOS; AITL; EATL), kullanlılabilecek rejimler: CHOEP CHOP-14 CHOP-21 CHOP sonrası ICE CHOP sonrası IVE, intermediate-doz methotrexate ile alterne (Newcastle rejimi) HyperCVAD, yüksek doz methotrexate ve cytarabine ile alterne Low risk (aaipi) hastalar hariç tüm hastalar HDKT ve kök hücre tedavisi açısından değerlendirilmelidir; ALCL, ALK+ hastalar iyi prognozu nedeniyle remisyonda ise konsolidasyon tedavisne gerek yoktur. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-hodgkin s lymphoma. 2013.

PTCL Alt Tiplerinde Tedavi Rehperi: PTCL-NOS; ALCL, ALK-; AITL; ve EATL Ever I/II aaipi, low/low intermediate: klinik çalışma (ÖNERİLEN) veya 4-6 kür KT ve lokorejyonel RT (30-40 Gy) aaipi, high/high intermediate: klinik çalışma (ÖNERİLEN) veya 4-6 kür KT ± lokorejyonel RT CR: klinik çalışma, HDKT, veya izle PR, Yanıt Yok veya Progresyon: Uygun verici varsa transplantasyon; diğer durumlarda klinik çalışma veya ikinci basamak tedavi Evre III/IV: klinik çalışma (ÖNERİLEN) veya 4-6 kür KT ± lokorejyonel RT CR: klinik çalışma, HDKT/Transplantasyon veya izle PR, Yanıt Yok veya Progresyon: Uygun verici varsa transplantasyon; diğer durumlarda klinik çalışma veya ikinci basamak tedavi NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-hodgkin s lymphoma. 2013.

Relaps AITL da Tedavi Seçenekleri Romidepsin veya Pralatrexate Standart kurtarma tedavileri Klinik çalışmaya dahil et Transplant uygun hastalarda, CR2 sağlandıysa Otolog veya Allogeneik transplantasyon düşünülmeli NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-hodgkin s lymphoma. 2013.

Kutanöz T-Hücreli Lenfomalarda (CTCL) Tedavi

CTCL ve NK Lenfomalarda WHO-EORTC Sınıflaması CTCL ve NK-Cell Lenfomalar Mycosis fungoides MF variants ve alt tipleri Folliculotropic MF; Pagetoid reticulosis; Granulomatous slack skin Sézary syndrome Adult T-cell leukemia/lymphoma Primary cutaneous CD30+ lymphoma Primary cutaneous ALCL; Lymphomatoid papulosis Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ T-cell lymphoma (provisional); Cutaneous / T-cell lymphoma Primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma (provisional) Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.

Lenfomatoid Papülozis Histolojik Varyantları Histolojik bulgulara dayanarak lenfomadan ayırımı yapılamaz; klinik korelasyon gerektirir Tipi A B C D E Tanımlama Mixed infiltrate with atypical lymphocytes, eosinophils Identical to MF with epidermotropism, LCT Identical to ALCL with high CD30+ LCT in sheets Resembles Berti s CD8+ TIA+/-; rare Gamma/delta Saggini A, et al. Am J Surg Path. 2010;34:1168-1175. Kempf W, et al. Am J Surg Pathol. 2012;[Epub ahead of print].

Mikozis Fungoides ve Sézary Sendromu nda 2007 ISCL/EORTC Evreleme: Deri T 1 Patch, papul, ve plaklar derinin < % 10 kapsar T 2 Patch, papul, veya plaklar derinin % 10 kapsar T 3 T 4 Tümorler ( 1 cm) Yaygın eritamatöz lezyonlar derinin % 80 BSA Olsen E, et al. Blood. 2007;110:1713-1722.

CTCL larda Evreye Göre Prognoz: Retrospektiv 489 Hasta Analizi Tanıda Deri Evresi 10-Yıl Relative Survival,* % P Value T1 100 NS T2 67.002 T3 39 <.001 T4 41 <.001 *Gözlenen / beklenen yaşam X 100 (yaş, cinsiyet ve ırk dikkate alınmış). Zackheim HS, et al. J Am Acad Dermatol. 1999;40:418-425.

MF ve SS da Evreleme ve Sınıflama N N 0 N 1 N 2 N 3 Nx MFCG Staging Classification of CTCL, 1979 [1] Klinik periferal anormal LN yok, patoloji CTCL için negativ Klinik periferal anormal LN var, patoloji CTCL için negativ Klinik periferal anormal LN yok, patoloji CTCL için pozitiv Klinik anormal periferal LN var, patoloji PTCL için pozitiv ISCL/EORTC Revisions to the Staging and Classification of MF and SS 2007 [2] and 2011* [3] Klinik anormal LN yok; biyopsi gereksiz Klinik anormal LN var; histopatoloji MF/SS için negativ. Dutch grade 1 veya NCI LN 0-2 Klinik anormal LN var; histopatolojik olarak MF/SS düşündürür. Dutch grade 2 veya NCI LN3 Klinik anormal LN var, histopatoloji MF/SS için kesin. Dutch grade 3-4 veya NCI LN4 Klinik anormal LN var; histopatoloji ulaşılabilir değil veya kesin değil *Lenf nodları hem santral hem de periferal olarak tanımlanmaktadır 1. Bunn PA Jr, et al. Cancer Treat Rep. 1979;63:725-728. 2. Olsen E, et al. Blood. 2007;110:1713-1722. 3. Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2598-2607.

MF ve SS da Evreleme ve Sınıflama M Evre M 0 M 1 Tanımlama Visseral hastalık yok Visseral tutulum var (patolojik olarak mutlaka doğrulanmalı ve tutulan organ belirtilmelidir; karaciğer ve dalak için doku tanısına gerek yoktur görüntüleme yeterlidir) Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2598-2607.

MF ve SS da Evreleme ve Sınıflama: Periferik Kan B: Blood B 0 B 1 B 2 MFCG Staging/ Classification of CTCL, 1979 [1] Dolaşımda atipik hücre yok (< 5%) Dolaşımda atipik hücre var ( 5%) ISCL/EORTC Revisions to the Staging/Classification of MF and SS, 2007 and 2011 [2,3] Klinik belirgin periferik kan tutulumu yok: Sézary hücresi < % 5 veya < 250/µL veya CD4+/CD7- veya CD4+/CD26- hücre < % 15 veya < 250/µL Dolaşımda düşük tümör yükü: > B 1 ama B 2 değil Yüksek tümör yükü: positive clone ve diğerleri 1. Mutlak Sézary sayısı 1000/µL 2. Artmış CD4+ veya CD3+ hücreler, CD4/CD8 oranı 10 1. Artmış CD4+ hücreler ile birlikte anormal immünfenotip: CD4+/CD7-hücre %40 veya 1000/µL veya CD4+/CD26- hücre %30 veya 1000/µL 1. Bunn PA Jr, et al. Cancer Treat Rep. 1979;63:725-728. 2. Olsen E, et al. Blood. 2007;110:1713-1722. 3. Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2598-2607.

MF ve SS te Evreleme ve Sınıflama MFCG Staging/ Classification of CTCL, 1979 [1] ISCL/EORTC Revisions to the Staging/Classification of MF and SS, 2007 [2] Stage T N M Stage T N M B IA IB IIA IIB 1 2 1-2 3 0 0 1 0.1 0 0 0 0 IA IB IIA IIB III 4 0.1 0 IIIA IIIB IVA IVB 1-4 1-4 2-3 0-3 0 1 IVA 1 IVA 2 IVB 1 2 1-2 3 4 4 1-4 1-4 1-4 0 0 1-2 0-2 0-2 0-2 0-2 3 0-3 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0.1 0.1 0.1 0.1 0 1 2 0-2 0-2 1. Bunn PA Jr, et al. Cancer Treat Rep. 1979;63:725-728. 2. Olsen E, et al. Blood. 2007;110:1713-1722.

MF te Sağkalım Son 30 Yıla Göre İlerleme Sağlamıştır Temel değişiklikler Daha doğru tanı: MF ve SS immünfenotip ve klonal analizler ile CTCL lardan ayrılmıştır Tedavi yaklaşımında değişiklikler Yeni tedaviler şimdi standart olarak kullanılmaktadır Interferon (pegile form vs) Retinoidler (bexarotene, acitretin) Fotoferez HDAC inhibitörleri (vorinostat, romidepsin) Narrowband UVB fototerapi Tedaviye farklı yaklaşımlar Evre tabanlı yaklaşımlar İmmünmodülatörler vs kemoterapi Multimodalite tedavi yaklaşımı

CTCL Tedavisinde Hedefler? Kür (?) > 1 yıl CR zamanı sağlayabilme PR ve semptomlarda azalma Progresyona gidşi durdurma (Stabilizasyon) Enfeksiyonların tanısı ve tedavisi İmmünsüpresyon ve toksisiteden kaçınma

MF ve SS te Önerilen Tedavi Rejimleri Skin-Directed Therapies Corticosteroids Topical chemo Local radiation (local/limited involvement only) Retinoids Phototherapy Imiquimod (local/limited involvement only) Total skin electron beam therapy (generalized involvement only) Combination Therapy Phototherapy + systemic retinoids Phototherapy + IFN Phototherapy + photopheresis Total skin electron beam + photopheresis System Therapy (Cat A) Retinoids IFN HDAC inhibitors (vorinostat, romidepsin)* Extracorporeal photopheresis Denileukin diftitox* Methotrexate (100 mg qw) Combination Systemic Therapy Retinoid + IFN Bexarotene + denileukin diftitox Photopheresis + retinoid Photopheresis + IFN Photopheresis + retinoid + IFN *Daha çok LCT MF ve stage IV non-sézary/visceral hastalık (agresiv karakter gösteren). NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-hodgkin s lymphomas. 2013. System Therapy (Cat B) Liposomal doxorubicin (1st line)* Gemcitabine (1st line)* Chlorambucil Pentostatin Etoposide Cyclophosphamide Temozolomide Methotrexate (> 100 mg qw) Bortezomib Low-dose pralatrexate*

Topikal Steroidler MF Tanısını Geciktirebilir Yüksek potent: betamethasone Orta potent: triamcinolone Düşük potent: hydrocortisone

Medikal. Tedaviler MF i Tetikleyebilir veya Kliniği Bozabilir Anti-hipertansifler: hydrochlorothiazide, lisinopril, kalsiyum kanal blokerleri ve beta-blokerler [1,2] Serotonin reuptake inhibitörleri [3] Anti-epileptik ajanlar DİKKAT!!! MF geliştikten sonra ilacı kesmek etkiyi geri dönüştürmeyebilir 1. Jahan-Tigh RR, et al. Cancer. 2012;[Epub ahead of print]. 2. Magro CM, et al. Hum Pathol. 1996;27:125-132. 3. Vermeer MH, et al. J Am Acad Dermatol. 1996;35:635-636.

Evre IA MF Tedavisi: Skin-Directed Therapies* Sadece Aktif Bölgelere Topikal steroidler (class I and II) Topikal retinoidler Bexarotene Tazarotene Topikal nitrogen mustard Topikal carmustine Topikal imiquimod Lokal XRT (EB veya orthovoltage) Lokal eksizyon (tek lezyon varlığında) Excimer lazer Total vücut Topikal steroidler (uzun etkili değil) Topikal nitrogen mustard Topikal carmustine Fototerapi Geniş veya narrowband UVB fototerapi (patch veya ince plak varsa) PUVA (patch veya plak varsa) Tüm vücut EB (generalize kalın plaklar varsa veya önceki scindirected tedaviler yetersizse) *Eğer follikülotropik, LCT veya B1 hastalık var ise. Standart tedaviden sonra relaps varlığında sistemik kombinasyon tedavisi düşünülebilir.

Erken Dönem MF te Topikal Tedavi Lezyona Uygulama n CR, % CR + PR, % Topikal steroidler [1] : T 1 51 63 94 Topikal steroidler [1] : T 2 28 25 82 Bexarotene jel [2] : stage IA 25 10 64 Bexarotene jel [2] : stage IB 22 10 51 1. Zackheim HS, et al. J Am Acad Dermatol. 1998;134:949-954. 2. Heald P, et al. J Am Acad Dermatol. 2003;49:801-815.

Erken Dönem MF Tedavisinde Topikal Nitrogen Mustard Tedavi n CR, % Kalıcı Remisyon, % % 0.01 lik merhem: sınırlı hastalıkta lokal, diffüzde tüm vücut; CR + kadar günlük idame [1] Tüm vücuda CR+ kadar günlük idame; < CR ise sistemik ekle [2] Tüm vücut boyama + topikal steroidler haftada iki X 6 ay [3] T1 = 107 65 5 yrs: 52 T2 = 88 34 5 yrs: 19 IA = 89 80 4 yrs: 46 IB = 66 68 4 yrs: 39 IA = 33 61 IB = 26 58 1. Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173. 2. Vonderheid EC, et al. J Am Acad Dermatol. 1989;20:416-428. 3. de Quatrebarbes J, et al. Arch Dermatol. 2005;141:1117-1120.

Erken Dönem MF Tedavisinde PUVA N = 104 hasta (% 94% beyaz ırk), stage IA-IIA MF Northwestern Üniversitesi nde 1979-1995 arası tedavi edilmiş PUVA 2-3 / haftada CR sağlanıncaya kadar (klinik ve histolojik olarak doğrulanmış) İdame: her 1-6 haftada bir tedavi sıklığnı azaltarak Stage n CR, % Median Cumulative Dose at CR, J/cm 2 (Range) 10-Yr DFS, % Progress to Higher Stage, % IA 57 68 198 (29-1900) 30 9 IB-IIA 47 62 166 (45-392) 50 12 Querfeld C, et al. Arch Dermatol. 2005;141:305-311.

MF Tedavisinde Narrowband UVB UVB nn % 83 ü 311 ± 2 nm de emmisyona uğrar Maliyeti avantajlı, PUVA ya göre yan etki tolerabl Randomize karşılaştırma: psöriaziste PUVA vs narrowband UVB [1] CR: PUVA % 84 vs narrowband UVB % 63 CR a kadar ortalama tedavi sayısı: PUVA 16.7 vs UVB 25.3 Stage IA/IB Mikozis Fungoides CR: % 54 ila % 91 (oran PUVA ya benzer) [2] Relaps tedavi sonlandıktan sonra PUVA ya göre daha erken görülmüş 1. Gordon PM, et al. J Am Acad Dermatol. 1999;41;728-732. 2. Elcin G, et al. J Dermatol Treat. 2012;[Epub ahead of print].

Evre IB/IIA MF te Tedavi Follikülotropik MF veya Large Cell Transformasyon yok ise SDT yeterli Yaygın plak hastalık varsa tüm vücut electron beam tedavi Sistemik İmmünmodülatörler Interferon alfa ve gamma Oral retinoidler (bexarotene, 13-cis retinoic acid, acitretin, ATRA) Methotrexate (düşük doz) HDAC inhibitörleri SDT ve sistemik tedavi kombinasyonu veya 2 sistemik ajan ECP ± diğer sistemik veya SDT, eğer B1 periferik kan tutulumu varsa Denileukin diftitox NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: non-hodgkin s lymphoma..2013.

MF Tedavisinde Interferon alfa Genel Doz: 3-6 MU IFN α2a/b SQ TIW veya QD, veya peginterferon alfa-2b 80 µg/wk Etkinlik ORR: % 50% ila % 80; CR % 20 ila % 41 Maksimum cevap genellikle 6 ayda Uzun süreli remisyonlar, uzun süreli idame iyi tolere edilir Beklenen Yan Etkiler Sıklıkla (doz ilişkil): anorexia, fatigue, depresyon Daha nadir (doz ilişkili): leukopeni ve artmış KCFT Fototerapi süresi kısalır bexarotene veya acitretin ile adjuvant tedavide etkinlik artar ve etki Post-TSEB tedavi veya tümör evresinde lokal XRT ile adjuvant kullanım Olsen EA, et al. Dermatol Ther. 2003;16:311-321.

MF Tedavisinde PUVA + Interferon alfa Treatment Regimen CR Stage IA IFN α2b: 3-6 MU QD + 82% PUVA TIW to CR then taper [1] (n = 18) IFN 3-12 MU TIW with PUVA TIW then PUVA indefinitely and 2 yrs IFN [2] CR Stage IB 87% (n = 48) CR Stage IIA 73% (n = 8) 24/39 (62%) stages IB to IV Duration CR 62% clear at 14 mos IFN escalated to 12 MU TIW + PUVA TIW then indefinitely [3] IFN 9 MU TIW + PUVA 5 x/wk x 4 wks, 3 x/wk for 18 wks, and 2 x/wk for 24 wks [4] Stages IA-IVA: 47/63 (75%) Combo Rx (n = 43): 79% PUVA alone (n = 50): 72% 5-yr RFS: 75% 1. Rupoli S, et al. Eur J Haematol. 2005;75:136-145. 2. Kuzel TM, et al. J Clin Oncol. 1995;13:257-263. 3. Chiarion-Sileni V, et al. Cancer. 2002;95:569-575. 4. Stadler R, et al. ASCO 2006. Abstract 7541.

MF Tedavisinde Bexarotene Retinoid X reseptör selektiv retinoid Monoterapi Doz (hedef): 300 mg/m 2 Etkinlik Güvenirlik IA-IIA: % 53 ORR, % 7 CR, yüksek dozda daha iyi IIB-IVB: % 46 ORR, % 5 CR, yüksek dozda daha iyi Hiperlipidemi (TG kollesterolden daha fazla artar) ve sekonder hipotiroidizm (TSH belirgin düşer; T+ düzeyi takip edilmeli) Önceden tedavi başlanmalı (ör; atorvastatin, levothyroxine) Lökopeni % 28, baş ağrısı % 47, asteni % 36 Duvic M. Haematological Rep. 2006;2:75-76.

MF Tedavisinde Bexarotene + PUVA Bexarotene Dozu PUVA Hasta Sonuçlar, % Singh et al [1] : 75 mg QD TIW 8 hasta, stage IA/IIB, PUVA sonrası nüks Heald et al [2] : 150 mg/m 2? 4 hasta, PUVA sonrası nüks CCR: 63 ORR: 75 CR: 75 Guitart et al [3] : 150 vs 300 mg /m 2 günde yüksek doz alanların % 50 de doz azaltımı yapılmış Haftada 2-3 39 hasta stage IB/IIA ORR: 82 CR: 51 1. Singh F, et al. J Am Acad Dermatol. 2004;51:570-573. 2. Heald, et al. JID. 2001;117:536. 3. Guitart J. Multicenter study.

Evre IIB (+ Tdv Dirençli IB/IIA) MF te Tedavi LoKal XRT (orthovoltage veya EB) ile birlikte posttreatment idame etdavisi TBEB Geride kalan aktif bölgeler için: skin-directed veya sistemik biyolojik tedaviler/hdac inhibitörleri Aktif bölgeler devam ediyorsa skin-directed veya tek/kombine biyolojik ajan (HDACi) Remisyon sağlandıysa, sonrası tek/kombine biyolojik ajan veya HDACi ile idame et Tek veya kombine biyolojik ajanlar Biyolojik ajanlar yetersiz ise tek veya kombine KT Birinci basamak: gemcitabine, liposomal doxorubicin İkinci basamak: etoposide, yüksek-doz MTX, düşük-doz pralatrexate, pentostatin, diğer KT ler Tanımlanan seçeneklere rağmen progresyon var ise deneysel çalışma veya BMT düşünülmeli

MF/SS te HDAC İnhibitörleri Vorinostat [1] Oral biyoavalibilite % 30 PR, tüm evrelerde 400 mg/gün dozda Yan Etkiler: Diyare sıklıla (doz ilişkili); diğer GI yan etkiler, fatigue, anorexia > % 20; anemi, trombositopeni, artmış kreatinin daha az sıklıkta görülür Romidepsin [2,3] Sadece IV preparat % 34 OR, % 6 CR, stage IA-IVA, doz 14 mg/m 2 (4 saat inf) 1,8 ve 15. günlerde / 28 gün Yan Etkiler: CYP3A4 ile metabolize olur, aynı yolağı inhibe eden ajanlarla birlikte kullanımda QT uzayabilir Sık Yan Etkiler: Bulantı-kusma, fatigue, anorexia, lenfopeni ve granulositopeni 1.Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3109-3115. 2. Piekarz RL, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:5410-5417. 3. Whittaker SJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4485-4491.

Pralatrexate Relaps/Refrakter PTCL için onaylanmış dihydrofolate reductase kompetetiv inhibisyonu ve folylpolyglutamyl synthetase aracılı poliglutamilasyonu inhibe eder. CTCL da Açık Etiketli Faz-I Çalışma [1] En az bir sistemik tedavi sonrası progrese 54 hasta alınmış Uygulanan doz 15 mg/m 2 haftalık 3 kez / 4 haftada bir Objektiv yanıt oranı % 41 (% 35 PR, % 6 CR) Sık YE: fatigue, mukozit, bulantı-kusma, epistaxis ve ödem. Grade 3-4 YE: mukozit (% 17), trombositopeni (% 3) 1. Horwitz SM, et al. Blood. 2012;119:4115-4122.

Evre IIIA/B MF Tedavisi Başlangıçta tüm hastalara Staf enfeksiyonu için ampirik tedavi başlanmalı B0 hastalar için tüm vücut skin-directed therapy Topikal nitrogen mustard Topikal carmustine PUVA TBEB Tek veya kombine biyolojik tedavi (interferon, retinoidler, denileukin diftitox, ECP) ± skin-directed therapy Tek-ajan tedavi Methotrexate HDAC inhibitörleri

Evre IVA (T4B2) MF ve SS Tedavisi ECP ± interferon, retinoidler, methotrexate, denileukin diftitox ± skin-directed therapy Tek veya kombine biyolojik tedavi (interferon alfa, retinoidler, denileukin diftitox) ± skindirected therapy Tek-ajan sistemik tedavi ± skin-directed therapy HDAC inhibitörleri (vorinostat, romidepsin) Methotrexate Chlorambucil ± prednisone Cyclophosphamide ± prednisone Gemcitabine Alemtuzumab Bortezomib Low-dose pralatexate Pentostatin Liposomal doxorubicin Multiajan kemoterapi ± skin-directed therapy Allogeneik BMT

Araştırma Düzeyinde Olan Ajanlar HDAC inhibitörleri: belinostat, panobinostat Antifolat: pralatrexate Proteasome inhibitörü: bortezomib Immunomodulator: lenalidomide Monoclonal antikorlar Alemtuzumab (anti-cd52) Zanolimumab (anti-cd4) Mogamulizumab (KW-0761; defucosylated, anti-ccr4) Brentuximab vedotin (SGN-35; anti CD30-auristatin E conjugate) Jain S, et al. J Hematol Oncol. 2012;5:24. Li JY, et al. Cancer Manag Res. 2012;4:75-89.

CTCL da Sistemik Monoterapi vs Kombine Tedavi Yaygın veya Refrakter Plaklı Hastalar, Tümörler veya Non-bulky Nod Tutulumu

CTCL da Sistemik Ajanların Etkinliği Etkinlik Verisi Ajan (Sınıf) Endikasyon Çalışma N ORR, % DOR, Ay Romidepsin (HDAC inhibitörü) Sistemik tedavi alan CTCL hastalar Asıl [1] 96 34 15 Destek [2] 71 35 14 Denileukin diftitox (füzyon proteini) Bexarotene (retinoid x-reseptör aktivatör) Vorinostat (HDAC inhibitörü) CD25 eksprese eden tümör Asıl [3] 71 30 7 Cilt bulguları Asıl [4] 62 32 5+ Cilt bulguları Asıl [5] 74 30 6+ Destek [6] 33 24 3.5 1. Whittaker SJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4485-4491. 2. Piekarz RL, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5410-5417. 3. Olsen E, et al. J Clin Oncol. 2001;19:376-388. 4. Bexarotene [package insert]. 2012. 5. Olsen EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3109-3115. 6. Duvic M, et al. Blood. 2007;109:31-39.

Rekombine Füzyon Proteini Denileukin Diftitox/DAB 386 IL-2 Etki mekanizması IL-2 reseptörüne bağlanır Endositozis ile internalize olur Aktif fragmanı sitozole salınır Sonuçta protein sentezini inhibe ederek hücre ölümüne neden olur Williams DP, et al. J Biol Chem. 1990;265:11885-11889.

CTCL da Önemli Bir Seçenek Olarak Denileukin Diftitox Temel tedavi, faz-iii çalışma, CTCL da iki farklı doz [1] Genel Değerlendirme Verilerin analizi [2] 9 µg/kg/gün Denileukin Diftitox (n = 35) E7777 çalışması 2013 te başladaı 18 µg/kg/gün Denileukin Diftitox (n = 36) Tüm Hastalar (N = 71) ORR, % 23 36 30 CR 9 11 10 PR 14 25 20 DOR, ay (range) 6.8 (2.7-46.1) 6.9 (4.0-17.5) 6.9 (2.7-46.1) Genel Oran 9 µg/kg/gün Denileukin Diftitox (n = 80) 18 µg/kg/gün Denileukin Diftitox (n = 183) Tüm Hastalar Denileukin Diftitox (n = 263) Plasebo (n = 44) ORR, % 31 41 NR 16 DOR, mons 9.1 9.0 9.1 2.7 1. Olsen E, et al. J Clin Oncol. 2001;19:376-388. 2. Duvic M, et al. J Clin Oncol. 2010;28. Abstract 8055.

CTCL da Bexarotene Kombinasyon Tedavisi MF te PUVA + bex çalışması, skin-directed therapy : %86 RR [1] CTCL da Interferon + bex: % 39 ORR [2] Denileukin diftitox + bex: % 67 ORR [3] Rosiglitazone + bex: 2/4 hastada minimal yanıt [4] Bex + gemcitabine, bex + doxorubicin Bex + pralatrexate: faz-i/ii de sinerjizm gösterilmiş [5] 1. Ortiz-Romero PL, et al. Actas Dermosifiliogr. 2006;97:311-318. 2. Straus DJ, et al. Cancer. 2007;109:1799-1803. 3. Foss F, et al. Blood. 2005;106:454-457. 4. Sepmeyer J, et al. J Am Acad Dermatol. 2007;56:584-587. 5. ClinicalTrials.gov. NCT01134341.

İlerlemiş CTCL da Liposomal Doxorubicin Pegile formu daha stabil ve toksisite daha az Myelosüpresyon ve HFS daha az Kardiyomyopati görülmez < 450-500 mg/m 2 LPD sonrası Bex, faz-ii çalışma [1] İleri evre CTCL lı 37 hasta 1 hastada 5 gün sonra progresyon nedeniyle ex % 41 ORR (14/34 hastada, 2 CR ve 12 PR) 4/6 refrakter hastada (%88) CR PFS 4.82-ay *PLD dozu: 20 mg/m 2 q2w x 8. Bex dozu: 300 mg/m 2 x 16 wks. 1. Straus DJ, et al. 2011 ASH. Abstract 882.

Pralatrexate Sentetik methotrexate folic acid analogu > 100 anti-tümör etki DHF a bağlanır ve inhibe eder 1-carbon reduced folate carrier RFC-1 ile internalize olur (düzeyi CR ile ilişkilidir) Polyglutamylate metabolitler hücre ölümüne neden olur Yan Etkiler: ağız ülserleri, lökopeni

Lenfomalarda Pralatrexate ile Yapılan Çalışmalar PROPEL çalışması: PTCL daha önce 1 tedavi almış, 30 mg/m 2 7 haftada 6 kerelik sikluslar [1] RR: % 29; DOR: 10.1 ay Doz-ulaşım faz-ii çalışması: CTCL (MF stage IB, SS, veya ALCL daha önce 1 sistemik tedavi almış [2] Önerilen doz: 15 mg/m 2 /hafta, 4 haftada bir 3 kerelik uygulama (n = 29) Medyan sistemik tedavi: 4 ORR: % 45; grade 3 mukozit: % 17; grade 4 lökopeni: % 3 pralatrexate/bexarotene faz-ii çalışması Pralatrexate 15 mg/m 2 for 3 wks + bex 150 mg/m 2 on 4-wk cycle 1. O Conner OA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1182-1189. 2. Horwitz SM, et al. Blood. 2012;119:4115-4122.

Faz-I Çalışma Bortezomib/ Gemcitabine/Liposomal Doxorubicin Kombinasyonu İlerlemiş olgularda yaşa göre parallel 2 kol (< 65 ve 65 yaş) Kol 1 (< 65 yaş): n = 65; MTD bortezomib 1.3 mg/m 2, gem 800 mg/m 2, ve LPD 35 mg/m 2 Kol 2 ( 65 yaş): n = 28; MTD bortezomib 1.0 mg/m 2, gem 800 mg/m 2, ve LPD 20 mg/m 2 % 86 RR (CTCL lı 6/7 hastada PR); CR yok Doz kısıtlayıcı YE; nötropeni, trombositopeni DOR: 6 siklus Falchook GS, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012;69:1117-1126.

HDAC İnhibitörleri: Kimyasal Yapı Kısa zincirli yağ asitleri Butyrate, phenyl-butyrate, valproic acid, AN-9 Hidroksamik asitler: vorinostat (SAHA) LBH-589 (panobinostat), PXD-101 (belinostat), LAQ-824 Trichostatin A, pyroxamide, Siklik: romidepsin Benzamides: MS-275

Romidepsin (Depsipeptide): Pan-HDAC İnhibitörü, CTCL da Onaylı Bisiklik peptid HDACi Class I (HDACs 1, 2, 3, 8) Class 2 (HDACs 4, 5, 6, 7, 9, 10) Kromatin remodeling inhibisyonu ve pleiotropic downstream etki 2 klinik çalışmada CTCL (MF/SS) ve PTCL de aktivite gösterilmiştir [1,2] ORR: % 34 ila % 38 (% 6 ila % 28 CR) DOR: 15 ay (CTCL), 8.9 ay (PTCL) H 3 C O Romidepsin H CH 3 HN S HN O S H NH HN H O O O H CH 3 CH 3 O CH 3 1. Whittaker SJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4485-4491. 2. Piekarz RL, et al. Blood. 2011;117:5827-5834.

SGN-35 Brentuximab Vedotin: Etki Mekanizması SGN-35 antikor-ilaç konjugatı CD30-targeted antikor (cac10) anti-tubulin ajan olan auristatin (MMAE) konjuge eder HL ve ALCL hücrelerde selektif olarak apoptozisi indükler CD30!a bağlanır İnternalize olur MMAE salınımı gerçekleşir Foyil KV, et al. Curr Hematol Malig Rep. 2010;5:140-147.

LEnfoproliferatif Bozuklukların Tedavisinde Brentuximab Vedotin FDA onayı yeni [1] ASCT sonrası veya 2 multidrug rejim alan (ASCT uygun değilse) relaps HL da endike En az önceden 1 multidrug kemoterapi alan ALCL da endike Elde edilen sonuçlar CD30+ lenfoproliferatif hastalıklarda tedavi paradigmasını değiştirmiştir [1] Krathen M, et al. Brentuximab vedotin demonstrates significant clinical activity in relapsed or refractory mycosis fungoides with variable CD30 expression. ASH 2012. Abstract 797. Duvic M, et al. Results of a phase II trial of brentuximab vedotin (SGN-35) for CD30+ cutaneous T-Cell lymphomas and lymphoproliferative disorders. ASH 2012. Abstract 3688. 1. Deng C, et al. Clin Cancer Res. 2012;[Epub ahead of print].

CTCL/Sézary Sendromu: Lösemik Hücrelerin Karakteristiği Perivasküler infiltrasyonlar Tanısal epidermotropizmde yetersizlik Periferik kan veya flowcytometry ile bakılmalı CD4+ CD26- CD7- Santral memory T hücreleri, SS ile uyumlu Vbeta klonunda T-cell repertoire kaybı vardır

Sézary Sendromunda Tedavi Palyatif skin-directed tedavi Staf için kültür alınmalı ve antibiyotik ile dekolonize edilmeli Nemlendirici kremler ve topikal steroidler, NB-UVB, PUVA, TBSEB Kaşıntı kontrolü için; gabapentin (opiyat antagonisti) Birinci-basamk Kombinasyon İmmünoterapi Fotoferez (1987) Bexarotene ± interferon alfa Interferon gamma + GM-CSF

Sézary Sendromunda Tedavi İkinci-basamak HDAC inhibitörleri: vorinostat, romidepsin, investigational Targeted antikorlar: CCR4, CD4, CD52 Bulky nod hastalıkta kemoterapi Üçüncü-basamak Forodesine (PNP inhibitörü): araştırma düzeyinde Tüm vücut ışınlama ve nonablative allogeneic stem cell transplantation

Anti-CD52 MoAb Alemtuzumab ile MF/SS Tedavisi Yanıtlar Faz II Çalışma: Sweden [1] İleri Evre MF/SS (N = 22) Faz II Çalışma: Northwestern [2] E-CTCL (N = 19) Açık Etiketli: Chicago [3] Heavily Pre-Tx E-CTCL (N = 19) ORR, % 55 79 84 CR, % 32 47 47 PR, % 23 32 37 TTF, mos (range) DOR, mos (range) 12 (5-32+) NR NR NR 7 (1-39) PFS, mos NR NR 6 OS, mos NR NR 41 NR 1. Lundin J, et al. Blood. 2003;101:4267-4272. 2. Querfeld C, et al. 2006 ASH. Abstract 2732. 3. Querfeld C, et al. Leuk Lymphoma. 2009;50:1969-1976.

Mogamulizumab (KW-0761): Humanize Anti-CCR4 Antikoru (MF/SS) Patient Subgroups ORR, % Mycosis fungoides (n = 21) Sézary syndrome (n = 17) Total (N = 38) 29 47 37 ORR: % 37 ORR Sezary S da MF e göre daha fazla görülmüştür Duvic M, et al. 2012 ASH. Abstract 3697.

Photopheresis CTCL da Primer Tedavi Algoritması IA limited patch, plaque IB, IIA generalized patch, plaque IIB tumors III erythroderma IVA, IVB nodal/visceral involvement Topical corticosteroids Bexarotene gel Nitrogen mustard UVB Photopheresis PUVA PUVA + IFN/other Oral bexarotene Electron beam Vorinostat and romidepsin Denileukin diftitox Chemotherapy Experimental therapy CLINICAL TRIALS Pozadzides J, et al. T Cell Lymphomas. In: Kantarjian HM, et al. The M. D. Anderson Manual of Medical Oncology, 2nd Edition. 2011

Mycosis Fungoides ve Sézary Syndrome: Güncel Tedavi Son 15yılda MF için onaylı ilaçlarla düşük CR oranları ( %10) sağlanabilmiştir FDA tarafından beklenen bir çok yeni ilaçla ORR (PR+CR) % 30 a ulaşması beklenmektedir Remisyon kolay değil ama hedef olmalı Proresyonu önleme için hastalar uzun süreli tedavi almaktadır Kombinasyon tedavisi standarttır Onkolojideki diğer alanlara göre tedaviler süreç içerisinde birden fazla kez kulanılmaktadır DİKKAT: MR veya PR yetersiz cevap olarak kabul edilmez

Mycosis Fungoides ve Sézary Syndrome: Genel Tedavi Önerileri Ekstrakutanöz hastalık yok ve sınırlı plak/patch varsa; ilk olarak skin-directed therapies kullanılmalı, sonrası immünmodülatör ajanlar Kombinasyon Tedavisi Fototerapi ve bir immunomodulator (ör, bexarotene, acitretin, veya IFN) Çoklu immunomodulator (ör, bexarotene + IFN) tedavi tekliye göre daha effektivdir Erken evre hastalıkta kemoterapiden kaçınılmalı (evre I- IIA) ve ileri evre hastalıkta dikkatli kullanılmalıdır

Deri Tümörü (T3) Tedavisi Tek tümör Radyoterapi Multipl tümör veya LCT BRM/CMED/TSEB + idame BRM CHOP, ESHAP, hypercvad, DGV Ardışık kullanılan sistemik monoterapiler Denileukin diftitox (CD25+ tümörlerde) Kemoterapi* HDACi Brentuximab vedotin (CD30+ tümörler) *Gemcitabine, bortezomib, methotrexate, liposomal doxorubicin ve pralatrexate V orinostat ve romidepsin veya araştırma düzeyinde olan panobinostat ve belinostat Duvic M. Oncology (Williston Park). 2007;21(2 suppl 1):33-40.

Sonuç Tanısal işlem için biyopsi yeri özenle seçilmelidir Tanı klinik-patolojik korelasyona göredir Ayırıcı tanıda ilaç reaksiyonları düşünülmeli (tümör evresi hariç) Tümör varlığında B- ve T- hücreli cilt lenfomaları (primer veya sekonder) MF evrelemesinde periferik kan bulguları dikkate alınmalı (PY vs FCM) Skin-directed therapy hem erken evre hastalıkta (stage IA veya IB) hem de ileri evre hastalıkta adjuvant olarak esastır Sistemik tedavi ilk olarak mutlaka immunomodulatorlerden oluşmalı; yetersiz kalındığında kemoterapi düşünülmelidir

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER