NEFROTİK SENDROMLU HASTALARDA ASPİRİN DİRENÇ SIKLIĞI

Transkript

1 NEFROTİK SENDROMLU HASTALARDA ASPİRİN DİRENÇ SIKLIĞI Hadim Akoğlu lu¹,, Kemal Ağbaht³,, Fatih Dede¹, Mesude Yılmaz², Ali Rıza R Odabaş¹ ¹Ankara Numune Eğitim E itim ve Araştırma rma Hastanesi, Nefroloji Kliniği, i, Ankara ²Ankara Numune Eğitim E itim ve Araştırma rma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, i, Ankara ³Ankara Üniversitesi Tıp T p Fakültesi, Endokrinoloji Anabilim Dalı,, Ankara

2 GİRİŞİŞ Nefrotik sendrom Tromboembolik komplikasyonlar %35 arteryal venöz Myokard infarktüsü riskinde kat artış Singhal R et al., Thrombosis Research 2006 Koroner kalp hastalığı ığına bağlı ölüm m riskinde kat artış Rabelink TJ et al., Kidney Int Ordoñez et al., Kidney International 1993

3 Tromboembolik Komplikasyonlar Koagülasyon sisteminde aktivasyon Endojen antikoagülanlarda azalma Fibrinolitik sistem aktivitesinde azalma Glomerülerler hemostatik sistemdeki değişiklikler iklikler Platelet aktivasyon ve agregasyonu Artmış kan vizkositesi Hemokonsantrasyon Steroid kullanımı

4 Nefrotik Sendrom & Tromboemboli Tromboemboli var akut arteryel trombolitik tedavi düşük molekül ağırlıklı heparin oral antikoagülan Tromboemboli yok Proflaktik antiagregan tedavi Dipiridamol Aspirin Doz bağı ğımlı etki gösterirg mg : Antitrombotik etki 650 mg : Antipiretik-analjezik mg: Antiromatizmal Yüksek risk grubu hastalarda oral antikoagülan Singhal R et al., Thrombosis Research 2006

5 Aspirin Direnci Klinik aspirin direnci Uygun dozda düzenli d aspirin alımına rağmen men aterotrombotik olaylardan korunmada başar arısızlık Biyokimyasal aspirin direnci Uygun dozda düzenli d aspirin alımına rağmen platelet fonksiyon testlerinde persistan platelet aktivasyonunun saptanması Gasparyan et al., JACC 2008

6 AMAÇ Nefrotik sendromlu hastalarda aspirin direnci var mıdır? m Sıklığı nedir? İlişkili faktör r / faktörler var mıdır? m

7 YÖNTEM Hasta Populasyonu Nefrotik sendrom tanısı almış ış,, 100 mg/gün aspirin (en az 7 gün) g kullanan erişkin yaş grubundaki hastalar

8 YÖNTEM Dışlama kriterleri Klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol veya diğer NSAİD D kullanımı Heparin veya LMWH kullanımı Son 1 hafta içinde i inde major cerrahi prosedür öyküsü Özgeçmişinde inde veya ailede kanama bozukluğu öyküsü Platelet sayısı < /μl veya > /μl Hemoglobin <8 g/dl Myeloproliferatif hastalık öyküsü İlaca bağlı trombositopeni öyküsü Malignite öyküsü olan hastalar

9 YÖNTEM Hastaların n demografik özellikleri, yaş cinsiyet vücut kitle indeksi Toplam aspirin kullanım m süresi, s kaydedildi. Glomerüler ler filtrasyon hızı dört değişkenli MDRD formülü

10 YÖNTEM Kan örneklemesi tam kan sayımı kreatinin albumin lipid profili C-reaktif protein 24 saatlik idrar örneği protein atılımı albumin atılımı

11 YÖNTEM Platelet fonksiyon analizi Trombosit fonksiyon analizatörü (PFA-100) Kollajen,, ADP veya epinefrin kaplı aparatın n içinden i inden tam kan geçirilerek trombositlerin agonistlerle aktivasyonu sağlan lanır. Trombosit tıkacı oluşturularak in vitro kan akımı kesilinceye kadar geçen en sürenin s ölçümü hesaplanır. Kollajen/epinefrine bağlı kapiller tıkanma zamanı <159 sn olması ASA direnci olarak kabul edildi. Gum PA et al., Am J Cardiol 2001

12 İstatistiksel YöntemlerY Devamlı değişkenler YÖNTEM Gruplar arası karşı şılaştırma ortalama±standart sapma (normal dağı ğılıyorsa) ortanca ve çeyreklikler arası fark 25 ve 75 (normal dağı ğılmıyorsa) Student t testi (normal dağı ğılıyorsa) Mann-Whitney U testi (normal dağı ğılmıyorsa) Kategorik değişkenler ki-kare kare testi ile karşı şılaştırılmıştır P<0.050 ise test istatistiksel olarak anlamlı Tüm m hesaplamalar için i in SPSS 13.0 versiyonu kullanılm lmıştır.

13 BULGULAR Olguların Özellikleri Çalışmaya dahil edilen toplam olgu sayısı; ; 36 Yaş ortalaması; ; 40.3 ± 12.3 yıly Yaş aralığı ığı; ; Cinsiyet; 22 Erkek, 14 Kadın

14 BULGULAR Aspirin direnç sıklığı 39% n=14 n=22 61% ASA dirençli ASA duyarlı Toplam n=36

15 BULGULAR ASA dirençli n=22 ASA duyarlı n=14 Yaş (yıl) 40.7 ± ± 13.3 AD Erkek, n (%) 11 (%50) 11 (%78.6) AD VKİ (kg/m2) 26.7 ± ± 4.6 AD *ASA kullanım m süresi s (ay) 23 (7.8-36) 7 ( ) 52.5) AD p AD, anlamlı değil; ASA, asetil salisilik asit; VKİ,, vücut v kitle indeksi. * Ortanca değeri eri verilmiştir.

16 BULGULAR ASA dirençli n=22 ASA duyarlı n=14 p Hemoglobin (g/dl dl) 13.2 ± ± 2.4 AD Lökosit (x1000 mm3) 9.5 ± ± 4.0 AD Platelet (x1000 mm3) 316 ± ± 79 AD AD, anlamlı değil; ASA, asetil salisilik asit

17 BULGULAR *C-reaktif protein (mg/l) *Serum kreatinin (mg/dl) *GFH (ml/dk dk/1.73 m2) ASA dirençli n=22 ASA duyarlı n= ( ) 3.5 ( ) AD 0.8 ( ) 1.05 ( ) AD ( ) 81.9 ( ) 115.6) AD p AD, anlamlı değil; ASA, asetil salisilik asit; GFH, Glomerüler ler filtrasyon hızı * Ortanca değeri eri verilmiştir.

18 BULGULAR ASA dirençli n=22 ASA duyarlı n=14 *Serum albumin (g/l) 32 (26-38) 33.5 ( ) AD p *Albuminüri (mg/gün) 1050 ( ) 742 ( ) AD *Proteinüri ri (mg/gün) 1600 ( ) 5436) 763 ( ) 2889) AD AD, anlamlı değil; ASA, asetil salisilik asit *Ortanca değeri eri verilmiştir.

19 BULGULAR ASA dirençli n=22 ASA duyarlı n=14 Total kolesterol (mg/dl dl) ± ± 39.9 <0.001 HDL (mg/dl dl) 47.9 ± ± 16.6 AD Trigliserid (mg/dl dl) ± ± 85.3 AD LDL (mg/dl dl) ± ± p AD, anlamlı değil; ASA, asetil salisilik asit

20 TARTIŞMA Aspirin Direnci Olası Oluşum um Mekanizmaları Klinik değişkenler Sigara; trombosit aktivasyonunu artırmakta rmakta NSAID kullanımı Yetersiz dozda kullanım Biyolojik faktörler Alternatif trombosit aktivasyon yolakları Kollajene duyarlılıkta artış Katekolamin deşarj arjına bağlı trombosit aktivasyonunda artış (egzersiz, stres gibi) TxA2 biyosentezinde artış (makrofaj ve endotelde) Genetik değişiklikler iklikler COX-1 1 geninde mutasyon/polimorfizm Glikoprotein IIb/IIIa IIIa reseptör polimorfizmleri Simon Sanderson S et al.,ann Intern Med 2005 Gasparyan et al., JACC 2008

21 TARTIŞMA Aspirin direncinin laboratuvar yöntemleri ile belirlenmesi Optik agregometri: ADP, epinefrin, araşidonik asid PFA-100 RPFA (rapid platelet function assay): Trombin aktive edici peptid Plazma/İdrar tromboksan B2 düzeyid Kanama zamanı Akım sitometri: monoklonal antikor / platelet aktivitesi Platelet agregasyon oranı (PAR) Platelet granül sekresyon ölçümü Sanderson et al.,ann Intern Med 2005

22 Pamukcu B et al.,j Thromb Thrombolysis 2007 Araştırıcı Hasta populasyonu n Yöntem Aspirin direnci Gum et al. Stabil KAH 325 Optik agrometre PFA-100 %5.5 %9.5 Pamukcu et al. Chen et al. Stent restenozu 204 PFA %31.3 stent restezunda, %10.7 patent stentte Elektif PCI 151 Ultegra RPFA %19.2 Hobikoglu et al. Roller et al. ACS ve stabil KAH Periferik arter hastalığı 204 PFA %40.3 ACS lu hastalarda, %27 stabil KAH 31 PFA-100 %40 Helgason et al. İnme 306 Optik agrometre %25 Alberts et al. İnme 129 PFA % mg/gün n ASA alanlar, % mg/gün n ASA alanlar

23 TARTIŞMA Aspirin direnci neden önemli?

24 TARTIŞMA Pamukcu B et al., J Thromb Thrombolysis 2006

25 TARTIŞMA Gum et al., JACC 2003

26 TARTIŞMA Nefrotik Sendromlu Hastalarda Aspirin direnci neden önemli?

27 TARTIŞMA Mahmoodi et al.,circulation 2008

28 TARTIŞMA P< Grotz et al., Transplantation 2004

29 TARTIŞMA Aspirin Duyarlılığı ığı ve Erken Postoperatif Greft Fonksiyonu ASA duyarlı n=29 ASA dirençli n=11 P Glomerüler ler filtrasyon hızı (ml/dk dk) 64.6 ± ± ASA, aspirin. Acikel S et al., Transplantation Proceedings 2008

30 TARTIŞMA Aspirin direnci %61 Neden yüksek? y

31 TARTIŞMA Nefrotik sendrom & Tromboemboli & Platelet Artmış platelet damar duvarı interaksiyonu Artmış platelet agregasyonu Machleidt C et al., Kidney Int 1989 Rabelink TJ et al., Kidney Int 1994 Kuhlmann U et al., Clin Nephrol Sirolli V et al., Nephron 2002

32 TARTIŞMA Platelet hiperagregabilitesi hipoalbuminemi hiperkolesterolemi hiperfibrinojenemi Machleidt C et al., Kidney Int 1989

33 TARTIŞMA Nefrotik hastalarda lizolesitinden zengin LDL Bozulmuş nitrik oksit üretimi Endotel toksisitesi Nitrik oksit platelet adezyon inhibitörü Nefrotik Sendrom Azalmış nitrik oksit üretimi Artmış platelet damar duvarı interaksiyonu Rabelink TJ et al., Kidney International 1994

34 TARTIŞMA Hiperkolesterolemi & Aspirin direnci Hiperkolesterolemik hastalarda artmış platelet agregabilitesi artmış TXA2 üretimi artmış trombin jenerasyon belirteçleri leri Szczeklik A et al., Circulation aylık statin tedavisi in vitro aspirin direncini hastaların % 65 inde azaltmış ıştır. Tirnaksiz E et al., J Thromb Thrombolysis. 2009

35 SONUÇ 100 mg/gün n aspirin kullanan nefrotik sendromlu hastalarda yüksek y oranda aspirin direnci saptanmış ıştır Hiperkolesterolemi nefrotik sendromlu hastalarda aspirin direncini etkileyen bir faktör r olabilir.

36 ÖNERİLER Nefrotik sendromlu hastalarda aspirin direnci ile ilişkili olası faktörler araştırılabilir. Laboratuvara dayalı aspirin direncinin nefrotik sendromlu hastalarda tromboembolik hastalıklar ve kardiyovasküler olay üzerine etkilerini araştıran ran klinik çalışmalar düzenlenebilir. d ASA verilmesi planlanan hastalarda aspirin direnç taraması yapılabilir.