TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 2 Dr. Selami Koçak Toprak 1, Dr. Önder Arslan 2 1 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye 2 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye e-posta: arslan@medicine.ankara.edu.tr Anahtar Sözcükler Lenfoma, Foliküler, Tanı, Tedavi FOLİKÜLER LENFOMA ÖZET Foliküler lenfoma (FL), germinal merkez B hücrelerinden köken alan yavaş seyirli bir hastalık olup batı dünyasında ikinci sıklıkta görülen bir Hodgkin dışı lenfoma alt tipidir. FL, yaygın lenfadenopati, kemik iliği tutulumu, dalak büyüklüğü ve daha az oranda lenf nodu dışı bölgelerin tutulumu ile karakterizedir. Sitopeni tablosu sık olmakla birlikte ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı gibi B semptomlarına ise daha ender rastlanır. İmmünohistokimyasal incelemede, monoklonal immünoglobülin ve CD19, CD20, CD10 gibi hücre yüzey belirteçleri pozitif bulunmaktadır. Sitogenetik incelemede, tedavi yaklaşımında moleküler bir hedef olan anti-apoptotik protein BCL-2 nin aşırı ekspresyonuna yol açan t(14;18) translokasyonu ise yaklaşık %85 oranında saptanmaktadır. Sitopenisi olmayan, düşük tümör yüküne sahip asemptomatik olgularda, bekle ve izle seçeneği güncelliğini korumaktadır. Tedavi endikasyonu olan hastalarda ise, kemoterapi + rituksimab seçeneğinin toplam yanıt, yanıt süresi ve toplam sağkalımı arttırdığına ilişkin veriler bulunmaktadır. Randomize çalışmalar ile kemoterapi + rituksimab ve tek ajan rituksimabı takiben konsolidatif amaçla idame tedavisinde rituksimab verilmesinin progresyonsuz sağkalımı arttırdığı kanıtlanmıştır. Nüks hastalıkta ise, monoklonal antikor tedavisine eşlik edecek şekilde fludarabin ya da alkilleyici ajanları içeren ikinci sıra kemoterapötik tedavi kombinasyonları, seçilmiş hastalarda otolog ve allojeneik kök hücre transplantasyonları ile yeni ajanlar, seçenekler arasında yer almaktadır. Foliküler lenfoma (FL), mutasyona uğramış germinal merkez B hücrelerinden köken alan ve nodüler ya da foliküler bir histolojik paterne sahip, yavaş 318
Foliküler LENFOMA 319 (indolent) seyirli bir lenfoid neoplazmdır (1). Bugün kullanılmayan Rappaport ve Working Formulation sınıflandırmalarında sırasıyla nodüler lenfoma ve folikül merkez hücreli lenfoma olarak tanımlanmıştır (2). Güncel Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasında ise, sentroblast sayısını temel alan üç farklı derece (grade) tanımlanarak hastalığın adı foliküler lenfoma olarak önerilmiştir (2). Epİdemİyolojİ FL, Hodgkin dışı lenfoma (HDL) alt tipleri arasında, yaklaşık %20-25 lik bir oranla, difüz büyük B hücreli HDL (DBBHL) den sonra en sık görülen alt tiptir (3). Klinik davranış temelinde değerlendirildiğinde ise, yavaş seyirli HDL grubunda yıllık 4/100.000 insidans ile -Amerika Birleşik Devletleri (ABD) de her yıl yeni 14.000 olgu- ilk sırada gelmektedir (4). Kuzey Amerika ve batı Avrupa da görülme sıklığı, doğu Avrupa, Asya ve Afrika ülkeleri ile kıyaslandığında belirgin olarak yüksektir. FL, ABD de tüm HDL olgularının %35 ini oluştururken, bu oran Avrupa ülkelerinde %22 ye kadar düşmektedir. Türkiye de ise görülme sıklığı %9 dur. Çevre, yaşam tarzı ve mesleki etkenler epidemiyolojik çalışmalarda sorgulanmış, fakat belirgin bir neden gösterilememiştir. Tanı sırasındaki ortanca yaş 59 olup, cinsiyete göre dağılımı erkek/kadın 1/1,7 olarak bildirilmiştir (1). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Laboratuvar Özellİkler Morfoloji ve İmmünfenotiplendirme: FL de genellikle hakim olan morfolojik özelliğin nodüler lenf nodu paterni olduğu söylenebilir. Bununla birlikte neoplastik foliküllerin şekil ve yapılarının bozulmuş olduğu; ayrıca hastalık ilerlemesinin malin foliküllerin normal nodal mimarisini tamamen silerek difüz tutulumun ön planda saptandığı bir histolojik yapı ile sonuçlandığı gösterilmiştir (1). Neoplastik foliküllerin genellikle mantle zon alanları bulunmazken, birbirlerine yaklaşmış foliküllerin lenf nodülü yapısını tümüyle kapladığı görülür. Foliküllerin merkezlerinde normalde gözlenen polarizasyon ve apoptotik hücre artıklarını fagosite eden makrofajlar bulunmaz. Olgular; foliküler büyüklüğün %75 in üstünde olduğu durumlarda foliküler, %25-75 arasında olduğunda foliküler ve difüz, %25 den küçük olduğunda ise fokal foliküler olarak adlandırılmaktadır. FL ile benign bir patolojik bulgu olan reaktif foliküler hiperplazi (RFH) nin ayrımının mutlaka yapılması gerekmektedir. Morfolojik olarak birim alanda folikül yoğunluğunun az olması, folikülde polarite varlığı, monomorfolojik görünüm olmaması RFH lehinedir. Buna ek olarak folikülde BCL-2, BCL- 6 ve CD10 ekspresyonu ile B hücre klonalite varlığı da FL yi destekleyen bulgulardır. FL hücreleri iki farklı görünümde bulunabilir. Sentrosit görünümünde orta büyüklükte çentikli nükleuslu hücreler ve sentroblast görünümünde büyük, vezikulo nükleuslu hücreler şeklindedirler. FL, sentroblastik hücrelerin oranlarına göre derecelendirilir (Tablo 1). FL de histolojik derece ile prognoz ilişkisi bulunmaktadır. Bu durum histopatolojik değerlendirmenin ve derecelendirmenin önemini ortaya çıkartmaktadır. Grade I ve grade II FL ler indolent klinik seyir gösterirken,
320 2013:3 2 grade III FL ise DBBHL ile benzer agresif klinik gidiş gösterir. Difüz alanların %50 nin üzerinde olması durumunda DBBHL olarak kabul edilmelidir. Kimi araştırmacılara göre grade IIIa ve grade IIIb FL alt tipleri arasında prognostik olarak bir fark bulunamamıştır (5). Bazı yazarlar da grade I, II ve IIIa nın benzer histolojik yapıya sahip olduğunu belirtmektedirler (6). Ancak genel kabul gören görüşe göre, grade IIIb hastalık diğerlerinden belirgin olarak farklı olup klinik davranış zemininde agresif lenfomalar alt grubuna dahil edilmekte ve tedavilerinde antrasiklin temelli kombinasyon rejimlerinin kullanılması önerilmektedir (1). Her üç derecedeki FL hücreleri ayırım gözetmeksizin tipik olarak monoklonal yüzey immünoglobülini eksprese etmektedirler. Buna ek olarak FL hücrelerinde BCL-2, BCL-6 ve CD10 ile birlikte pan-b hücre yüzey antijenleri olan CD19, CD20, CD22 ve CD79a pozitif, CD5, CD23, CD11c, CD43 ve siklin D1 ise negatiftir (1). Sitogenetik FL de saptanan klasik sitogenetik bulgu t(14;18) translokasyonudur. ABD de olguların yaklaşık %85 inde pozitif bulunurken Asya kökenli olgularda ise daha düşük saptanmaktadır. Bu translokasyonun varlığı, tanı için ne tek koşuldur ve ne de yeterlidir. Real-time polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) yöntemi ile sağlıklı bireylerin reaktif lenf nodüllerinde, tonsilde ve %25-75 olguda az sayıda da olsa dolaşan B lenfositlerde t(14;18) translokasyonuna rastlandığı bildirilmiştir (1). t(14;18)(q32;q21)(igh/bcl- 2) translokasyonu FL olgularının %75 inde konvansiyonel karyotiplendirme ile ve %90 ın üzerinde de PCR ile saptanabilmektedir. Bu translokasyon, 18. kromozomda bulunan BCL-2 onkogeninin, 14. kromozomda bulunan immünoglobulin ağır zincir gen bölgesi ile juxtapozisyonuna ve dolayısıyla anormal -transloke- gen ürününün, yani BCL-2 proteininin aşırı yapılmasına yol açmaktadır. Bu da etkilenmiş B hücrelerinin apoptozisini inhibe ederek lenfoma etyopatogenezinde anahtar rol oynamaktadır. BCL-2 translokasyonu matürasyonda erken donemde, Ig gen rearanjmanı sırasında gerçekleşmektedir. Bu translokasyonu taşıyan lenfositler antijenik uyarı ile blastik hücrelere dönüştüklerinde, bu dönemde oluşan düşük afiniteli Ig yapımı gösteren hücrelerin eliminasyonu için aktif haldeki apoptozisden kurtulmuş olurlar. Ek olarak, BCL-2 aşırı ekspresyonunun, kemoterapiye dirençten de sorumlu olduğu belirtilmektedir. BCL-2 translokasyonu grade I olgularda %100 oranında saptanırken, grade III olgularda ise bu oran %75 e kadar düşmektedir (7). Ek sitogenetik anomaliler yaklaşık %90 ın üzerindeki olguda saptanmıştır. Bunlar; 1p, 6q, 10q, 17p kayıpları ile 1, 6p, 7, 8, 12q, X ve 18q/dup kromozom fazlalıklarıdır. Genellikle çoklu sitogenetik anomali varlığı yüksek histolojik derece ve DBBHL ye transformasyonla birliktelik gösterme eğilimindedir. Öyle ki, agresif lenfomaya transforme olmuş FL olgularında siklin bağımlı kinaz inhibitörü p16 ve tümör baskılayıcı gen TP53 ün bulunduğu 9 ve 17. kromozomların kısa kollarındaki kayıplar dikkat çekmektedir. İlgi çekici olarak DBBHL ile histolojik benzerlik gösteren grade IIIb FL olgularında BCL- 2 translokasyonundan ziyade BCL-6 rearanjmanı varlığı daha sıktır (8). Uygulama zorluğu bulunmasına karşın son yıllarda gittikçe daha fazla oranda yararlandığımız gene expression profiling yöntemi kullanılarak FL olgularında iki farklı prognostik alt grup tanımlanabilmiştir. İyi klinik seyirle birliktelik gösteren immüne response 1 signature ve belirgin bir kötü
Foliküler LENFOMA 321 klinik seyre sahip immüne response 2 signature olarak adlandırılan bu sitogenetik temelli alt gruplar, adlarından da anlaşılacağı üzere malin B hücre yerine tümöral infiltrasyonla alakalı olan T hücreler ile makrofaj ve dendritik hücrelerle ilişkilendirilmeye çalışılmıştır (8). Tablo 1. Foliküler lenfoma derecelendirmesi Derece (Grade) Tanım I 0-5 sentroblast / bba II 6-15 sentroblast / bba III > 15 sentroblast / bba IIIa Sentroblast + sentrosit IIIb Solid sentroblast organizasyonu bba: Büyük büyütme alanı TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Klİnİk Özellİkler FL hastaları genellikle yaygın hastalık evresinde, rastlantısal olarak fark edilmiş ağrısız lenfadenopatilerin varlığıyla başvururlar. Gerek yaygın lenf nodu ve gerekse ekstranodal tutulumla birlikte yaklaşık %40-70 oranında olguda kemik iliği (Kİ) tutulumu da olmasına karşın hastaların büyük bölümü tanı sırasında asemptomatik olabilmektedir. Daha az sıklıkta ise, karın içi büyümüş bir kitlenin yol açtığı ağrı, karında dolgunluk, şişkinlik ve erken doyma hissiyatının ön planda olduğu yakınmalara rastlanmaktadır. Yaklaşık %10 olguda ise belirgin B semptomları bulunmaktadır. FL, ender de olsa cilt, gastrointestinal sistem ve meme gibi ekstranodal bölgelerin primer tutulumu ile karşımıza çıkabilmekteyse de, DBBHL ye transforme olmadıkça santral sinir sistemi (SSS) tutulumu oldukça seyrektir (1). Evreleme FL de tedavi kararı, erken ve ileri evre hastalık tablosunun ayrımı ile yakından alakalı olduğu için evreleme oldukça önem kazanmaktadır. Bu durumda ilk basamakta yapılması gerekenler arasında tam kan sayımı, laktat dehidrogenaz (LDH), ürik asit, β2 mikroglobulin düzeyleriyle birlikte kapsamlı bir metabolik paneli de içeren geniş biyokimyasal analiz, tüm vücut bilgisayarlı tomografik (BT) inceleme ve Kİ biyopsisi bulunmaktadır. Hastalıkta Kİ tutulumunun difüz olmayabileceği akılda tutulmalı dolayısıyla sadece aspirasyon değil, mutlaka histopatolojik örnekleme yapılmalıdır. SSS tutulumu ise ender olduğu için, rutin uygulamada serebrospinal sıvının analizi gerekmemektedir. Özellikle anti-cd20 tedavisi alakalı olarak Hepatit B serolojisi tanı sürecinde değerlendirilmesi gerekenler arasında sayılmaktadır. Ek olarak, pozitron emisyon tomografisi (PET/BT), kardiyak ejeksiyon fraksiyonu ölçümü, serum protein elektroforezi, immünoglobulin düzeyleri ve hepatit C araştırılması önerilmektedir. Bununla birlikte PET/BT nin tedavi sonu değerlendirmelerde yanlış negatif sonuçlar verebildiği de unutulmamalıdır (9). Tablo 2 de FL deki evreleme süreci özetlenmiştir. Her ne kadar Ann Arbor sınıflaması lenfoma evrelendirmesi için optimal koşulları barındırmasa da, günümüz koşullarında hasta sağkalımı ile alakalı prognostik faktörlerden birisi olup altın standart sayılmaktadır (1). Öncelikle hematojen değil lenfatik yayılımın hakim olduğu Hodgkin lenfoma
322 2013:3 2 için yaratılan bu sistem, daha sonraları tüm lenfomalar için kullanılmaya başlanmıştır. Bu sınıflandırma ile düşük dereceli lenfoma olgularının %80 den fazlası, orta ve yüksek dereceli olguların ise %50 den fazlası III. ve IV. evrede saptanmaktadır. Tedavi kararında karşılaşılabilecek güçlükler göz önünde tutularak yıllar içinde ek prognostik etkenler değerlendirmeye dahil edilmiştir. Prognostik Etkenler Bekle ve izle tedavi yaklaşımından, allojeneik kök hücre transplantasyonuna kadar geniş ve değişken bir tedavi yelpazesine sahip bu hastalıkta en uygun tedavi belirlenirken öncelikle iyi ve kötü prognozlu olgu ayrımının yapılması gerekmektedir. Antrasiklin temelli kombinasyon kemoterapisi kullanılan agresif lenfomalar için geliştirilen ve yaş, evre, LDH düzeyi, performans durumu ve tutulan ekstranodal bölge sayısı gibi beş bağımsız değişkeni içeren uluslararası prognostik indeks (IPI), FL olgularında retrospektif uygulanarak toplam ve progresyonsuz sağkalım değerlendirmesi için kullanılmıştır. Ancak, agresif lenfomalarda sorunsuz çalışan bu sistemin özellikle FL gibi yavaş seyirli lenfomalarda bazı olguların (%10-20) yanlış olarak yüksek riskli sayılmasına yol açtığı belirlenmiştir. Bunun üzerine Fransız çalışma grubu 4167 FL olgusunun dahil edildiği çok merkezli yürütülen araştırmalarının sonucunda yaş, evre, hemoglobin (Hb) düzeyi, tutulan lenf nodu bölge sayısı ve LDH düzeyini içeren yeni bir prognostik sınıflama sistemi önermişlerdir (FLIPI) (Tablo 3) (10). FLIPI, rituksimab-kemoterapi rejimlerinin uygulandığı günümüz dönemi olgularının risk-tedavi-sağkalım belirlenmesinde yaygın biçimde kullanılmaktadır. Bununla birlikte yakın zamana kadar pek çok araştırmacı prognostik etkenlerin tayini için bazı retrospektif analizler yapmışlardır. Bunlardan elde edilen verilerin bir kısmı rutin klinik uygulamada sıkça kullanılırken bazıları ise göz ardı edilmektedir (Tablo 4) (11). Tedavİ Hastalığın agresif lenfomaya transforme olabilme niteliğine karşın genel olarak yavaş bir seyir izlediği bilinmektedir (3). Bununla birlikte tanı sırasında olguların büyük kısmının ileri evrede olduğu aşikardır. Tanı yaşının görece yüksek olması ve olası ek hastalıkların varlığı tedavi kararını etkileyebilecek diğer etkenlerdir. FL tedavisi sınırlı ya da yaygın hastalık olup olmamasına göre planlanmaktadır. Ancak, ilk sıra tedavi kararı yalnızca hastalık evresiyle değil, hastalık semptomlarıyla da alakalıdır (12). Hastalık seyrinin ve tedavi yanıtının değişkenliği, tedavi stratejilerini etkilemektedir. Halihazırda seçilecek tedavi kararı bazı etkenlere bağlıdır: Klinik özellikler (yaş, tümör evresi, tutulu nodal bölgeler, Hb, LDH düzeyleri), tümörün fiziksel özellikleri (ölçüleri, büyüme hızı), hasta özellikleri (genel durum, ek hastalıklar, ilaç kullanımı), tedavinin amacı (palyatif, uzun süreli remisyon), kullanılması öngörülen tedavinin olası yan etkileri (13). Evre I-II Sınırlı Hastalıkta Tedavi Yapılan birçok çalışma sonucunda, erken evredeki hastaların tüm FL olgularının %10-30 unu oluşturduğu görülmüştür (1). Evre I ve sınırlı evre II olgular için en uygun tedavi rejimi tutulu alana uygulanan radyoterapidir (RT) (35-40 Gy dozunda) (14). Bu aşamada tek başına ya da ek uygulanan kemoterapinin sağkalım üzerine olumlu bir etkisi görülmemekle birlikte bazı grupların kombine kemoradyoterapinin progresyonsuz sağkalımı uzattığına dair çalışmaları vardır (15).
Foliküler LENFOMA 323 Tablo 2. Lenfomadaki evreleme süreci İlk Basamakta Yapılması Gerekenler Anamnez ve fizik muayene Lenf nodu biyopsisi (total eksizyonel) Patolojik tanı (immünohistokimyasal incelemeyi içeren) Kemik iliği histopatolojik incelemesi (ek olarak akış sitometrik inceleme) Sitogenetik analiz BT taraması (boyun, toraks, karın ve pelvis) PET/BT taraması Yapılması Önerilen Ek İncelemeler İmmünoglobülin ve T hücre reseptör gen rearanjman çalışmaları BCL-2, BCL-6 alakalı PCR çalışmaları Nörolojik yakınma ve bulgu varsa beyin MRI ve serebrospinal sıvı incelemesi Waldeyer halkası tutulumu varsa gastrointestinal sistemin ayrıntılı tetkiki TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ BT: Bilgisayarlı tomografi, PET/BT: Pozitron emisyon tomografisi, PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu, MRI: Manyetik rezonans görüntüleme Evre I-II, düşük dereceli (grade 1 ve 2) 177 FL li olgunun geriye dönük incelendiği bir çalışmada, sadece RT ile, ortanca 14 yıllık bir sağkalım elde edildiği görülmüştür (16). Stanford Üniversitesi nden yapılan bu araştırmada, tedavinin 20. yılında %37 olgunun nüks etmeden yaşadığı bildirilmiştir. M. D. Anderson Kanser Merkezi nden Wilder ve ark.nın, RT uygulanmış evre I (n=33) ve 2 (n=47), düşük dereceli 80 adet FL olgusunu dahil ettikleri çalışmalarında, 15 yıllık progresyonsuz sağkalım evre I olgularda %66 iken, evre II olgularda ise %26 olarak saptanmıştır (17). Tutulu lenf nodu büyüklüğü < 3 cm olan 44 FL olgusunda 27,8-30,8 Gy dozunda uygulanan RT nin tüm olgularda 15 yıl süresince nüksü önlediği görülmüştür. Bu sonuçlar hastalığın uzun süreli tedavisi ve kontrolü yanında düşük dozlarda RT uygulanması ile uzun vadeli toksisitenin de önüne geçilmesi yönünden umut verici olmuştur. Bununla birlikte RT dozu hakkında kesin bir görüş birliği olmadığı belirtilmektedir. Progresyonsuz sağkalımın tümör büyüklüğü ve evreyle yakından alakalı olduğu bildirilmiştir (17). Bununla ilişkili olarak, Stanford Üniversitesi nden Advani ve ark.nın 43 erken evre olguyu retrospektif analiz ettikleri çalışmalarında, 27 olgu 86 aylık izlem sürecinde herhangi bir tedavi almamıştır (18). Ortanca 6 ve daha üstündeki izlem yılında olguların hala yarısından çoğu tedavi almamış durumda olup bunların sağkalımları tedavi verilenlerle istatistiksel olarak benzer bulunmuştur. Bazı çalışma sonuçlarında, evreleme laparotomisi yapılan ve diyafragmanın her iki bölgesine RT alan hastalarda nüks oranının düşük bulunduğu gözlenmiş ve bu bölgelerde evreleme sırasında belirlenemeyen gizli hastalık tutulumları olabileceği düşünülerek kemoradyoterapi seçeneği gündeme gelmiştir (16, 19). 102 FL li olgunun dahil edildiği çalışmada hastalara siklofosfamid, vinkristin, prednizon, bleomisin den oluşan COP-Bleo, ve buna doksorubisin eklenmesiyle oluşan CHOP-Bleo ve tutulu alana verilen 30-40 Gy RT den oluşan kombinasyon tedavisi uygulanmıştır (19). Ortanca 10 yıllık takip süresince, toplam sağkalımın %82 olduğu bu çalışmada, %99 olgunun tam remisyona girmesi ve tedavi ilişkili ölüm görülmemesi önemli birer bulgudur.
324 2013:3 2 Tablo 3. Foliküler Lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks (10) Parametre Kötü Etken Yaş >60 Ann Arbor evre III ve IV Hb < 12 g/dl LDH Normalden yüksek Tutulan lenf nodu bölge sayısı >4 Skor FLIPI risk grup Hastaların dağılımı (%) 5 yıllık TS 10 yıllık TS 0-1 Düşük 36 91 71 2 Orta 37 78 51 3 Yüksek 27 52 36 Hb: Hemoglobin, LDH: Laktat dehidrogenaz, FLIPI: Foliküler lenfoma uluslararası prognostik indeks, TS: Toplam sağkalım Özellikle evre I-II, düşük dereceli FL li olguların dahil edildiği çalışmada, RT ile ortanca 19 yıllık bir sağkalım elde edildiği bildirilmiştir (20). Hastalık nükslerinin özellikle RT uygulanmayan bölgelerde olduğu gözönünde tutularak daha geniş alanlara RT uygulaması gündeme gelmiş fakat yapılan çalışma sonuçlarında istatistiksel bir sağkalım üstünlüğü gösterilememiştir (21). Anti-CD20 monoklonal antikor rituksimab ile erken evre olgularda ilk sıra tedavide %47 ile 76 arasında değişen oranlarda yanıt elde edilmiştir (21). Gerek Advani ve ark.nın sonuçlarına dayanarak bekle ve izle seçeneği ile erken evre hastaları tedavisiz ve fakat yakın izlemeyi önerenler ve gerekse Seymour ve ark.nın çalışma sonuçlarına dayanarak kemoradyoterapiyi destekleyenlerin olmasına karşın, günümüzde erken evre FL olgusunda ilk sıra tedavide yaygın olarak kabul gören tedavi yaklaşımı tutulu alana 35-40 Gy dozunda RT uygulamasıdır (14,18,19,22). Tablo 5 te çeşitli grupların erken evre FL olgularında uyguladıkları tedavi sonuçları sunulmuştur (22). İleri Evre (Evre III-IV) Hastalıkta Tedavi Bekle ve İzle Özellikle düşük dereceli olmak üzere pek çok FL olgusu, tedavisiz takip edildiklerinde, asemptomatik ve yavaş bir seyre sahiptirler (1). Acil tedavi uygulanmasının FL de sağkalımı arttırdığına ilişkin kesin kanıtların olmaması ve ek olarak konvansiyonel tedavi yöntemlerinin -allojeneik kök hücre nakli haricinde- hastalıkta kür sağlayamaması nedeniyle, bekle ve izle yaklaşımı özellikle evre II yaygın hastalık ve evre III ya da IV hastalık durumlarında sıklıkla önerilmektedir. 83 olgunun dahil edildiği ve başlangıç tedavi seçeneğinin sadece bekle ve izle olduğu bir çalışmada 5 ve 10 yıllık sağkalımlar sırasıyla %82 ve %73 olarak saptanmıştır (23). Dahası, tedavi gereksinmesine kadar geçen ortanca süre ise 3 yıl olarak bulunmuştur. Başlangıç tedavisi olarak bekle ve izle ya da klorambusil kollarına randomize edilen 309 ileri evre
Foliküler LENFOMA 325 Tablo 4. Foliküler lenfomada prognostik etkenler Parametre Kötü Etken Demografik İleri yaş Erkek cinsiyet Patolojik Grade III Foliküler difüz yapı Sitogenetik t(14;18) yokluğu Ek sitogenetik anomaliler p53 gen mutasyonu 6q delesyonu, 17p, 1p anomalileri Moleküler p53 aşırı ekspresyonu Makrofaj ve dendritik hücre geni aşırı ekspresyonu Tümör kitlesi Ann Arbor evre III-IV Tutulan lenf nodu bölge sayısı Difüz Kİ tutulumu Kitlesel hastalık olması Serum LDH düzeyi yüksekliği Serum β2 mikroglobulin düzeyi yüksekliği Serum CA125 artışı Ek sorunlar Kötü performans durumu B semptomlarının varlığı Anemi Hipoalbüminemi TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Kİ: Kemik iliği, LDH: Laktat dehidrogenaz asemptomatik düşük dereceli NHL olgusunun katıldığı bir araştırmada, her iki kol arasında istatistiksel olarak sağkalım farkı bulunamamıştır (24). Bir başka çalışmada toplam 104 hasta, bekle ve izle ya da kombine kemoterapi + total nodal radyoterapi tedavi kollarına randomize edilerek izlenmişlerdir (25). Bu araştırmada, gerek tedavisiz izlenen ve gerekse kombine kemoterapi (ProMACE/MOPP: prednizon, methotreksat, doksorubisin, siklofosfamid, etopozid, mekloretamin, vinkristin, prokarbazin, prednizon) uygulanan her iki kol arasında toplam sağkalım benzer bulunurken, hastalıksız sağkalım ise beklendiği üzere tedavi kolunda daha yüksek çıkmıştır. Hangi hastaların başlangıç aşamasında bekle ve izle yerine tedavi uygulanmasından yarar göreceğine ilişkin yapılan çalışmalardan çeşitli çıkarımlar elde edilmiştir; GELF kriterleri (Groupe d Etude des Lymphomes Folliculaires): Herhangi bir tutulan lenf bezi bölgesinin çapı >7 cm, boyutları 3 cm den büyük olmak üzere üçten fazla nodal bölgenin tutulumu, sistemik B semptomları, dalak boyutunun 16 cm.den büyük olması, plevral effüzyon ya da peritoneal asit, lokal bası semptomları, dolaşan lenfoma hücreleri ya da lenfoma nedeniyle sitopeni gelişmiş olması (1, 26, 27). Bu kriterlerin varlığı durumunda tedavi başlanmasının toplam sağkalımı arttıracağı bildirilmiştir.
326 2013:3 2 Tek Ajan Kemoterapi Her ne kadar kür sağlamasa da FL de tek ajan kemoterapi uygulaması palyatif etkinliği açısından kullanılagelmiştir. Klorambusil, nükleozid analogları ya da bendamustin (B) gibi kemoterapötiklerin tek başlarına kullanımı ile uzun yıllar devam eden ve %70-90 a kadar artan yanıtlar elde edilebilmiştir (1, 24). Kombinasyon Kemoterapisi Çeşitli randomize çalışmalarda tek ajan alkilleyici tedaviler ile siklofosfamid, vinkristin ve prednizondan (CVP) oluşan kombine kemoterapötikler karşılaştırılmıştır. 66 olgunun dahil edildiği bir çalışmada, CVP verilen grupta tam yanıt oranları belirgin olarak daha yüksek bulunsa da, toplam sağkalım oranları ise tek ajan klorambusil verilen gruptan farklı bulunmamıştır (28). Benzer olarak, doksorubisin eklenmiş daha yoğun kemoterapötik kombinasyonu (CHOP: siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon) uygulanan FL olgularında çok daha iyi sonuçlar elde edilmesine karşın, bu tedavinin sağkalım üzerine olumlu etkisi bulunamamıştır (29). The Cancer and Leukemia Group B nin 228 adet evre III ve IV FL li olguyu dahil ettikleri çalışmalarında, hastalar siklofosfamid ya da CHOP-Bleomisin kollarına randomize edilmişlerdir (30). Gerek tek ajan ve gerekse kombine kemoterapi kollarında tam yanıt ve 10 yıllık nükssüz sağkalım sırasıyla %66-%60 ve %25- %33 olup istatistiksel olarak benzer bulunmuştur. Bununla birlikte alt grup analizi yapıldığında, foliküler mixt lenfoma olgularında toplam sağkalım kombine kemoterapi kolunda belirgin yüksek (%25-%61) çıkmıştır. Son yıllarda gerek yüksek yanıt oranları ve gerekse ılımlı toksisiteleri nedeniyle fludarabin içeren rejimler oldukça popüler olmuşlardır. İleri evre FL li olguların yaklaşık %90-100 ünde, FND (fludarabin, mitoksantron, dekzametazon) ya da fludarabin + siklofosfamid gibi kombinasyon rejimleriyle %50 nin üzerinde tam yanıt elde edilebilmiştir (1). Bununla birlikte, pürin nükleozid analogları hematopoietik kök hücreye toksik olup, uzamış sitopenilere ve kök hücre toplanmasında yetersizliğe yol açabilmektedir. Dolayısıyla, pek çok hekim tarafından tedavinin ilk basamağında kullanılması yönünde olumsuz bir yaklaşım sergilenmektedir. Southwest Oncology Group (SWOG) un bir çalışmasında, ileri evre FL li olgulara toplam 6-8 kür olmak üzere fludarabin ve mitoksantron kemoterapi kombinasyonu verilmiş ve %44 olguda tam remisyon elde edilmiştir (31). %94 oranında toplam yanıt elde edilen çalışmada, 4 yıllık sağkalım ise %38 olarak saptanmıştır. GOELAMS (Groupe Ouest-Est des Leucémies et Autres Maladies du Sang) ın ileri evre, düşük dereceli NHL olgularının dahil edildiği randomize bir çalışmasında, fludarabin-mitoksantron (FM) ile mini-chvp (siklofosfamid, doksorubisin, vindezin, prednizon) kolları karşılaştırılmıştır (32). Toplam ve tam yanıt FM kolunda belirgin yüksek bulunmuştur; sırasıyla %81-%64 ve %49-%17. İtalya da çok merkezli yapılan, FM ile CHOP tedavi kollarının karşılaştırıldığı bir başka randomize çalışmada, öncelikle hastalar sözü edilen ilk sıra tedavilerin ardından yeniden değerlendirilmiş ve tam remisyon elde edilip BCL-2/IgH pozitif bulunanlara rituksimab tedavisi verilirken, bu sitogenetik anomaliyi taşımayanlara ek tedavi verilmeden izlenmiştir (33). Kemoterapi sonrası yapılan ilk değerlendirmede FM ye karşılık CHOP gruplarında tam yanıt oranı sırasıyla %68 ve %42 bulunmuştur. İkinci sıra rituksimab eklenmesini takiben sitogenetik negatif tam yanıt elde edilme oranları karşılaştırıldığında da yine FM kolu istatistiksel olarak üstün
Foliküler LENFOMA 327 Tablo 5. Evre I-II Foliküler Lenfoma Tedavi Sonuçları (22) Çalışma Kurum n Tedavi 10 Yıllık TS (%) Soubeyran 1988 Kelsey 1994 Vaughan Hudson 1994 Pendlebury 1995 MacManus & Hoppe 1996 Seymour 2003 Petersen 2004 Advani 2004 Guadagnolo 2006 Fondation Bergonié 103 RT ± Kemo British National Lymphoma Investigation (RCT) British National Lymphoma Investigation Royal Marsden, England 10 Yıllık HSS (%) 56 NA 148 RT RT ± Kemo 52 42 NA NA 208 RT 64 70 58 RT 79 NA Stanford 177 RT 64 NA M. D. Anderson 83 RT ± Kemo Princess Margaret Hospital, Canada 80 NA 460 RT 62 79 Stanford 43 Bİ 85 NA Joint Center 106 RT ± Kemo 75 NA TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ bulunmuştur (%71-%51). Bununla birlikte ortanca 19 aylık bir izlem sonunda, progresyonsuz ve toplam sağkalım oranları ise benzer çıkmıştır. German Low-Grade Lymphoma Study Group un ileri evredeki 277 adet FL olgusunu dahil ettikleri randomize çalışmalarında, mitoksantron, klorambusil ve prednizondan (MCP) oluşan bir kol ile CHOP tedavi kolu karşılaştırılmıştır (34). CHOP kombinasyon tedavisi toplam yanıt oranında (%82-%91) belirgin üstün çıkarken, aynı zamanda hematolojik yan etki profili açısından da daha güvenli bulunmuştur. Devamında periferik hematopoietik kök hücre toplanması aşamasında CHOP kolundaki başarı MCP ye göre istatistiksel olarak yüksek saptanmıştır. Yapılan randomize çalışmaların ışığında vurgulamak gerekirse, rituksimab içermeyen kemoterapi kombinasyonlarıyla tedavi başarısı oldukça değişkenlik gösterdiği ve bir ajanın diğerine kesin üstünlüğü bulunmadığı için hastaya özgü bireyselleştirilmelidir. GELF kriterleri yokluğunda, asemptomatik olgularda KT seçeneğinden ziyade bekle ve izle seçeneği gündeme gelmelidir. Bilinmelidir ki, yavaş (indolent) seyirli lenfomaların önemli bir özelliği, çeşitli başlangıç kemoterapi seçeneklerine öncelikle iyi
328 2013:3 2 yanıt vermesi ve fakat kısa sürede nüks olmasıdır. Dolayısıyla nüsklerin önüne geçmek ve sağkalımı uzatmak amacıyla yeni tedavi ajanları üzerinde çalışmalar yoğunlaştırılmıştır. Monoklonal Antikor Tedavisi Rituksimab, anti-cd20 monoklonal antikor olup, B hücrelere bağlandıktan sonra antikor aracılı hücresel toksisite, kompleman aracılı sitotoksisite ve apoptozis indüksiyonu başta olmak üzere çeşitli yollar üzerinden malin hücre ölümünü gerçekleştirmektedir (1). Bu ilaç, Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından klinik kullanımındaki ilk onayını, M.D. Anderson Kanser Merkezi nden yapılan ve daha önceden tedavi alıp nüks olan 166 olgunun dahil edildiği bir çalışmayla almıştır (35). Haftalık 375 mg/m 2 dozunda dört haftalık bir tedavi uygulaması sonucunda, %48 oranında toplam yanıt elde edilmiştir. Grade 3 toksisitenin %12, grade 4 toksisitenin %3 görüldüğü çalışmada, tam yanıt %6 ve progresyona kadar geçen ortanca süre de 1 yıl olarak saptanmıştır. Rituksimabın tek ajan olarak ilk sıra tedavide araştırıldığı bir çalışmada, düşük tümör yüküne sahip 50 FL olgusuna 375 mg/m 2 /hafta olmak üzere 4 hafta tedavi verilmiştir (36). Toplam yanıt %73 iken, ilk yılın sonunda BCL-2 negatifliği %62 olarak saptanmıştır. Hainsworth ve ark.nın, ilk sıra rituksimab tedavisinin analiz edildiği çalışmalarında, daha önceden herhangi bir sistemik tedavi almayan FL li olgulara öncelikle aynı dozda 4 hafta tedavi verildikten sonra ara değerlendirme yapılmış, yanıt veren ya da stabil hastalığı olanlara 6 aylık bir aradan sonra yeniden aynı doz ve sürede rituksimab tedavisi uygulanmıştır (37). %6 tam ve %64 toplam yanıt elde edilen çalışmada ilaç yan etki profili de oldukça düşük saptanmıştır. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) ise sadece rituksimab indüksiyon tedavisi ile buna eklenen rituksimab idame seçeneklerini karşılaştırmıştır (38). Çalışmaya yeni tanı alıp herhangi bir tedavi almamış olanlarla daha önceden tedavi alıp nüks olan olgular dahil edilmişlerdir. Haftalık 375 mg/m 2 olmak üzere 4 hafta tedavi verilmesini takiben, yeniden değerlendirme yapılarak yanıt veren ve stabil hastalığı olanlar gözlem ve ek 4 doz rituksimab kollarına randomize edilmişlerdir. Ortanca 9,5 yıllık izlem süresince, olaysız sağkalım, gözlem kolunda 13 ay bulunurken, ek tedavi kolunda ise 24 ay olmuştur (p<0,001). Daha önce tedavi almayanlarda toplam yanıt %67 iken, herhangi bir tedavi almış olanlarda ise %46 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak, ek rituksimab tedavisi verilen grup ve özellikle bunlar arasında daha önce tedavi almamış ve indüksiyon rituksimab tedavisine iyi yanıt veren hastalarda, uzun süreli yanıt oranı belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur. Rituksimabın ilk sıra ve ardından idame tedavisinde kullanımına ilişkin, daha önceden herhangi bir sistemik kemoterapi almamış 38 FL olgusunun dahil edildiği bir başka çalışmada, toplam yanıt %76 ve tam yanıt %37 bulunurken, progresyonsuz sağkalım ise 34 ay saptanmıştır (39). Çalışmalardan elde edilen iyi sonuçlar, rituksimab ile bekle ve izle seçeneklerinin karşılaştırıldığı ve 462 FL olgusunu kapsayan faz III çalışması için yol gösterici olmuştur (40). Evre II, III ve IV olguların dahil edildiği çalışmada, bir kol bekle ve izle, diğer bir kol rituksimab 375mg/m 2 /hafta x 4 hafta (sadece indüksiyon) ve aynı tedaviye 2 yıl boyunca her 2 ayda bir tek doz rituksimab (375mg/m 2 ) eklenmesiyle oluşan bir başka kol (indüksiyon + idame) olmak üzere 3 grup tanımlanmıştır. Yapılan ara değerlendirmede her üç kol arasında yeni bir tedavi başlangıcına kadar geçen süre en düşük olarak bekle ve izle seçeneğinde saptanmıştır
Foliküler LENFOMA 329 (p<0,001). Progresyonsuz sağkalımın her iki rituksimab kolunda da tedavisiz seçeneğe göre belirgin yüksek bulunduğu çalışmada (p<0,001), rituksimab uygulamasının bekle ve izle koluna göre toplam sağkalım avantajı sağlamadığı görülmüştür. Genel anlamda, düşük tümör yüküne sahip ya da yaşlı ve eşlik eden çeşitli etkenler neticesinde nispeten daha kırılgan ve zayıf hastalarda (kemoimmünoterapi düşünülemeyen olgular), %50 den fazla hastada yanıt elde etme kapasitesine sahip bir seçenek olarak tek ajan rituksimab kullanımı mantıklı olabilir (3, 37, 38). Buna ek olarak idame tedavisinde kullanımı ile daha iyi sonuçlar alındığı aşikardır. Çalışmaları süren başka anti-cd20 monoklonal antikorlar arasında ocrelizumab ve ofatumumab sayılabilir (1). Ek olarak diğer B hücre monoklonal antikorları olarak epratuzumab (anti-cd22), lumiliximab (anti- CD23), dacetuzumab (anti-cd40), galiximab (anti-cd80) ve apolizumab (anti-hla-drβ) ile de çalışmalar yürütülmektedir (1). Kemoimmünoterapi (Rituksimab + kemoterapi): Rituksimabın tedavi protokollerine girmesi, FL tedavisi için bir devrim niteliğinde olmuştur. Yanıt kriterleri olarak toplam yanıt, tam yanıt, olaysız sağkalım, progresyonsuz sağkalım ve toplam sağkalım göz önüne alındığında, pek çok randomize kontrollü çalışmada, sadece kemoterapi koluna karşılık rituksimab + kemoterapi kombinasyonunun belirgin olarak üstün olduğu saptanmıştır (Tablo 6) (1). a) İlk Sıra Tedavi: İngiltere den Marcus ve ark.nın çalışmasında, daha önceden tedavi almamış ileri evre FL olguları (n=321) 8 kür CVP tedavisine karşılık 8 kür R-CVP tedavisi kollarına randomize edilerek incelenmişlerdir (41). Toplam ve tam yanıt R-CVP kolunda %81 ve %41 bulunurken, CVP kolunda ise sırasıyla %57 ve %10 olarak saptanmıştır (p<0,0001) (Tablo 6). Rituksimab eklenmesiyle diğer kola göre belirgin bir toksisite gelişmediği vurgulanan çalışma sonucunda, %77 ye karşılık %83 lük bir toplam sağkalım avantajı elde edildiği bildirilmiştir. Benzer olarak, German Low-Grade Lymphoma Study Group, daha önceden tedavi almamış 428 ileri evre FL li olguda CHOP ile R-CHOP tedavisini karşılaştırmıştır (42). Toplam yanıt (%96 ya karşılık %90), yanıt süresi (p=0,001) ve toplam sağkalımda (p=0,016) rituksimab eklenen tedavi kolu belirgin olarak üstün bulunmuştur (Tablo 6). Benzer yanıtlar, MCP ile R-MCP (East German Study Group Hematology and Oncology Study çalışması) ve CHVP-IFN (siklofosfamid, doksorubisin, etopozid, prednizolon, interferon) ile R-CHVP-IFN (GELA-GOELAMS FL2000 çalışması) kombinasyonlarının ilk sıra tedavide karşılaştırıldığı randomize çalışmalarda da elde edilmiştir (43, 44). Minnie Pearl Cancer Research Network e dahil çok merkezli bir çalışmada rituksimabın kısa süreli kemoterapi ile kombinasyonu analiz edilmiştir (45). Daha önceden tedavi almamış ileri evre FL li olgulara öncelikle haftalık 375 mg/m 2 dozunda toplam 4 hafta rituksimab ve ardından 21 günde bir olmak üzere toplam 3 kür R-CHOP ya da R-CVP tedavileri uygulanmıştır. Bunların devamında haftada bir olmak üzere 2 hafta daha rituksimab tedavisi verilmiştir. Toplam yanıt ve tam yanıtın sırasıyla %93 ve %55 olduğu çalışmada, 4. yılda progresyonsuz sağkalım %62 olarak bildirilmiştir. Bu tedavi stratejisinin, kemoterapiyi tolere etmekte zorlananlar ve özellikle yaşlılar için uygun olabileceği önerilmektedir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
330 2013:3 2 2006-2010 yılları arasında 534 ileri evre FL olgusunun dahil edildiği prospektif randomize çalışmada, ilk sıra tedavide uygulanmak kaydıyla R-CVP, R-CHOP ve R-FM seçenekleri karşılaştırılmıştır (46). 3 yıllık toplam sağkalım istatistiksel olarak farklı olmamak kaydıyla, sırasıyla %98, %95 ve %93 olarak saptanmıştır. 3 yılda tedavi yetersizliğine kadar geçen süre göz önüne alındığında ise R-CVP kolunun diğer seçeneklere göre belirgin düşük çıktığı, bununla birlikte hematolojik yan etki ve ikincil malinite riskinin de R-FM kolunda anlamlı olarak yüksek saptandığı bildirilmiştir. Almanya dan Rummel ve ark.nın, mantle hücreli HDL ile birlikte FL olgularının da dahil edildiği ve ilk sıra tedavide CHOP-R ile bendamustin-r kollarının karşılaştırıldığı, faz III çalışmalarına toplamda 549 hasta alınmıştır (47). 45 aylık ortanca takip sürecinde, progresyonsuz sağkalımın B-R kolunda belirgin yüksek olduğu bildirilmiştir (p<0,001). FL olguları göz önüne alındığında, gerek düşük ve gerekse yüksek FLIPI skoruna göre B-R kolundaki progresyonsuz sağkalım süreleri CHOP-R koluna göre istatistiksel olarak uzun bulunmuştur. Toplam sağkalımın her iki kolda da farklılık göstermediği çalışmada, ikincil malinite insidansı da benzer bulunmuştur. Sonuç olarak, rituksimabın ilk sıra tedavide kemoterapi protokolüne eklenmesiyle toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalımda belirgin yarar elde edilmiştir. Özellikle yüksek hastalık-tümör yüküne sahip ve belirgin semptomatik olgularda kullanılması önerilmektedir (3). Ancak rituksimabın ekleneceği kombinasyonun hangisi olacağı konusunda kesin bir görüş birliği yoktur. R-CVP nin R-CHOP a göre toksisitesinin az olduğu ve fakat buna karşın etkinliğinin de daha düşük olduğu belirtilmektedir (3). R-B seçeneği de progresyonsuz sağkalım ve düşük toksisite avantajıyla dikkat çekmektedir. Yan etki gelişimi açısından, rituksimabın sadece infüzyon alakalı allerjik yan etkileri olduğu, toplamda ek bir toksisitesi olmadığı bildirilmiştir. b) İdame Tedavi: FL olgularının ilk sırada kullanılan etkili tedavi kombinasyonlarına yanıt vermesine karşın takiplerde erken ya da geç nüks olmaları, elde edilen remisyon sürelerinin uzatılması yönünde çalışmalara ağırlık verilmesine yol açmıştır. Bu tedavi stratejilerinden bir tanesi de idame rituksimab kullanımıdır (48). İlacın kolay tolere edilmesinin yanında uzun vadeli toksisitesinin olmaması önemli bir avantajdır. Bunun haricinde, uzun yarı ömrü sayesinde ilaç uygulamaları daha aralıklı ve düşük dozlarda olabilmektedir. Rezidü lenfoma hücresinin yüzeyinde CD20 ekspresyonu var olduğu müddetçe ilacın geç dönemde de tedavi edici etkisi süreceğinden hastalık kontrolü için idame rituksimab kullanımı akılcı görünmektedir. İdame rituksimab kullanımı ile ilgili çalışmalardan bir tanesi olan Ghielmini ve ark.nın araştırmasında, daha önce tedavi almamış yeni tanı ve refrakter/ nüks FL li olgulara öncelikle haftalık 375 mg/m 2 dozundan toplam 4 hafta rituksimab verilmiştir (49). İlk sıra tedavi sonunda yeni tanı hastalardaki toplam yanıt %67 olurken nüks/refrakter grupta ise %46 bulunmuştur (p<0,01). Devamında, en az stabil hastalık ve üstü yanıt verenler gözlem ve idame rituksimab (her 2 ayda bir olmak üzere toplam 4 doz, 375 mg/ m 2 ) kollarına randomize edilmişlerdir. Ortanca 35 aylık bir takip süresince olaysız sağkalım, gözlem ve idame tedavi kollarında sırasıyla 12 ve 23 ay olmuştur (p<0,02).
Foliküler LENFOMA 331 Tablo 6. İlk sıra Foliküler Lenfoma tedavisinde sadece kemoterapi ile rituksimab + kemoterapinin karşılaştırıldığı randomize çalışmalardan bazılarının sonuçları (1) Çalışma Tedavi, N İzlem Toplam Yanıt (%) Tam Yanıt (%) Ttp, Ttf, Efs (Ortanca Ay) (Ortanca Ay) Marcus CVP, 159 53 57 10 15 R-CVP, 162 81 41 34 (p<0,0001) Hiddemann CHOP, 205 18 90 17 29 R-CHOP, 96 20 NR 223 (p<0,001) Herold MCP, 96 47 75 25 26 R-MCP, 105 92 50 NR (p<0,0001) Toplam Sağkalım (%) 77 83 (p=0,029) 74 87 (p=0,016) 74 87 (p=0,009) TTP: Progresyona kadar geçen süre, TTF: Tedavi yetersizliğine kadar geçen süre, EFS: Olaysız sağkalım, CVP: Siklofosfamid, vinkristin, prednizon, R: Rituksimab, CHOP: Siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon, NR: Belirtilmemiş, MCP: Mitoksantron, klorambusil, prednizon. Tablo 7. İleri evre Foliküler Lenfoma tedavisinde ilk sıra indüksiyon tedavisinin ardından konsolidatif ya da idame anti-cd20 antikor tedavisinin progresyonsuz sağkalım üzerine katkısı n PFS Çalışma İndüksiyon Ek uygulama (Kontrol/Tedavi) İzlem1 Kontrol Tedavi Hagenbeek71 KT 90Y ibritumomab 202/207 66 ay 15 ay 1 49 ay 1 Salles51 R-CVP R idame 113/109 48 ay %47 (4y) %60 (4y) Salles51 R-CHOP R idame 386/382 48 ay %50 (4y) %70 (4y) Press72 CHOP-R Gözlem 267(CHOP-R) 4,9 y - %76 (2y) CHOP 131I tositumomab 265 (CHOP-RIT) 4,9 y - %80 (2y) PFS: Progresyonsuz sağkalım, KT: Kemoterapi, R: Rituksimab, CVP: Siklofosfamid, vinkristin, prednizon, y:yıl, CHOP: Siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon, RIT: Radyoimmünoterapi. 1: Ortanca TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
332 2013:3 2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) un randomize çalışmasında, CVP tedavisinin ardından yanıt veren ve en az stabil hastalığı olan 282 ileri evre FL li olgu gözlem ve idame rituksimab (2 yıl boyunca her 6 ayda bir 375 mg/m 2 /hafta x 4 hafta) kollarına ayrılarak izlenmişlerdir (50). 3. yılda toplam sağkalım, idame tedavi ve gözlem kollarında sırasıyla %91 ve %86 bulunurken, progresyonsuz sağkalım ise %64 ve %33 olmuştur. GELA (Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte) nın PRIMA (Primary Rituksimab and MAintenance) çalışması ise yeni tanı/tedavi almamış hastalarda ilk sıra immünokemoterapi uygulamasını takiben 2 yıllık idame rituksimab tedavisinin progresyonsuz sağkalımı anlamlı olarak uzattığını göstermiştir (51). FL olgularında idame rituksimabın rutin klinik uygulamaya girmesini sağlayan ve 25 ülkeden 223 merkezin dahil olduğu bu çalışmada, daha önceden herhangi bir tedavi almamış, yüksek tümör yüküne sahip 1217 olguya 8 kür olmak üzere -non-randomize- immünokemoterapi (R-CHOP, R-CVP ya da R-FCM) uygulanmış ve ardından kısmi ya da tam yanıt elde edilen 1019 hasta idame rituksimab (2 yıl boyunca her 8 haftada bir 375 mg/m2 dozunda) ve gözlem kollarına randomize edilmişlerdir. Ortanca 36 aylık takipte, progresyonsuz sağkalım, idame rituksimab (n=505) ve gözlem (n=513) kollarında sırasıyla %74,9 ve %57,6 olmuştur (p<0,0001). Her iki grup arasında toplam sağkalımda herhangi bir fark bulunamazken tam yanıt oranlarında ise rituksimab kolu belirgin üstün çıkmıştır (p=0,0001). Beklendiği üzere enfeksiyon gelişimi, idame rituksimab verilen hastalarda, tedavisiz izlenen gruba göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. 2586 hastayı kapsayan bir meta-analiz sonucunda, nüks/refrakter hastaların tedavi seçeneklerine indüksiyonunun ardından idame rituksimab eklenmesinin toplam sağkalımı arttırdığı görülmekle birlikte, ilk sıra tedavinin ardından idame rituksimab uygulanan hastalarda ise bu avantajın kaybolduğu saptanmıştır (52). Özetle söylemek gerekirse, ilk sıra tedavide, kombinasyon kemoterapi ± R tedavisine yanıt vermiş hastalara idame rituksimab eklenmesinin toplam sağkalım üzerine olmasa da progresyonsuz sağkalım üzerine belirgin bir üstünlük sağladığı gösterilmiştir (Tablo 7). EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) Lymphoma Working Party tarafından yürütülen prospektif randomize bir çalışmada kurtarma tedavisinden sonra tam ya da çok iyi kısmi yanıt elde edilen nüks FL olguları otolog transplantasyon sonrası, R ile idame (her 2 ayda bir 375 mg/m 2 olmak üzere toplam 4 doz) tedavisi ve sadece gözlem olmak üzere iki kola ayrılarak izlenmişlerdir (53) Ortanca 8.3 yıllık bir gözlem süresi sonunda, progresyonsuz sağkalım R idame kolunda gözlem koluna göre belirgin üstün çıkarken (p=0,012), toplam sağkalım ise her iki grupta benzer bulunmuştur. c) Nüks/refrakter Olgularda Tedavi: Nüks/refrakter FL olgularında ise, hem indüksiyon ve hem de idame tedavisinde rituksimabın değerlendirildiği bir çalışmada, 465 hasta, 6 kür CHOP (21 günde bir) ve R-CHOP (R:375 mg/m 2, 1. gün) kollarına randomize edilmişlerdir (54). Tedavi sonunda tam ve kısmi yanıt alanlar da daha sonra gözlem kolu ve rituksimab idame (2 yıl boyunca her 3 ayda bir 375 mg/m 2 ) koluna ayrılmışlardır. R-CHOP indüksiyon tedavisi ile toplam yanıt (p<0,001), tam yanıt (p<0,001) ve progresyonsuz sağkalımda (p<0,001) belirgin bir avantaj elde edilmiştir. Ek olarak, devamında rituksimab idame tedavisi eklenmesiyle gerek toplam sağkalım (p=0,011) ve gerekse progresyonsuz sağkalımda (p=0,004) gözlem
Foliküler LENFOMA 333 koluna göre istatistiksel bir üstünlük sağlanmıştır. German Low-Grade Lymphoma Study Group un nüks FL olgularında FCM ile R-FCM tedavilerini karşılaştırdığı randomize çalışmasında ise, tedaviye rituksimab eklenmesiyle toplam yanıt (%94 e karşılık %70) ve progresyonsuz sağkalımda (p=0,013) belirgin bir avantaj elde edilirken, yan etki insidansında da herhangi bir fark saptanmamıştır (55). Eastern Cooperative Oncology Group and the Cancer and Leukemia Group B idame rituksimab tedavisini irdeleyen çalışmalarında, 6-8 kür CVP kemoterapisi verdikleri ve sonunda yanıt veren ve en azından stabil hastalık olan grupları gözlem ve idame rituksimab (375 mg/m 2 haftalık x 4 hafta, her 6 ayda bir, toplam 2 yıl) kollarına randomize etmişlerdir (56). Bu çalışmada, progresyonsuz sağkalım idame rituksimab verilen kolda, gözlem koluyla kıyaslandığında belirgin yüksek bulunmuştur (%56-%33). 4 yıl sonraki toplam sağkalım yine rituksimab idame kolunda istatistiksel olarak yüksek saptanmıştır (%88-%72). EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) nin nüks/refrakter ileri evre FL li olgularda idame rituksimab tedavisini değerlendirdiği çalışmasında 465 hasta (daha önceden antrasiklin içermeyen tedavi rejimlerine dirençli ya da sonrası nüks olmuş) öncelikle CHOP ve R-CHOP tedavi kollarına randomize edilmiş, ardından kısmi ya da tam yanıt verenler de gözlem ve idame rituksimab (her 3 ayda bir 375mg/m 2 dozunda maksimum 2 yıl ya da nükse kadar) gruplarına ayrılmışlardır (57). Progresyonsuz sağkalım, idame rituksimab kolunda, gözlem koluna göre belirgin yüksek bulunmuştur (3,7 yıla karşılık 1,7 yıl, p<0,001). Yeni ajanlardan lenalidomid (L) tedavisinin rituksimabla kombinasyonunun değerlendirildiği bir faz II çalışmaya daha önceden rituksimab (tek başına ya da kombinasyon) tedavisi almış ve nükseden 89 FL olgusu dahil edilmiştir (CALGB 50401) (58). Toplam yanıt oranı L-R kolunda %75 (%32 tam yanıt) ve L kolunda %49 (%13 tam yanıt) bulunmuştur. Ortanca 1,5 yıllık bir izlem sürecinde olaysız sağkalım 2 yıla karşılık 1,2 yıl ile L-R seçeneğinde istatistiksel olarak yüksek saptanmıştır. Anti tümör etkinliğiyle alakalı şekilde tromboz yan etkisinin de daha düşük olduğu belirtilen L-R rejiminin FL olgularında iyi bir tedavi alternatifi olacağı düşünülmektedir. Sonuç olarak, nüks/refrakter olgularda rituksimab tedavisi tek başına ya da kombine kemoterapiye eklenmiş bir şekilde indüksiyonda ve yanıt alınanlarda, devamında idame uygulamada etkili bulunmuştur. Ancak yaygın kabul edilmiş standart bir protokol yoktur. Radyoimmünoterapi Hücre yüzeyindeki CD20, CD22, HLA-DR ve yüzey immünoglobulini gibi lenfoma alakalı hücre yüzey antijenlerini hedef alan radyoaktif maddeyle işaretlenmiş (radiolabeled) monoklonal antikor tedavileri, FL olgularında etkili ve güvenilir birer tedavi seçeneği olmuşlardır (1). Radyoimmünokonjügatlar, yaygın hastalık bölgelerine doğrudan etki ederken, hastalıksız bölgelere de en az etki gösterdikleri için tercih edilmektedirler. CD20 antijenini hedef alan iki preparat bulunmaktadır: 131 iodine-tositumomab ve 90y ttriumibritumomab tiuxetan, nüks, refrakter ve transforme olmuş FL olgularında FDA tarafından kullanılması onaylanmış preparatlardır. Her iki ajan için, %50-80 arasında toplam yanıt ve %15-40 arasında da tam yanıt elde edildiğini bildiren çalışmalar vardır (1). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
334 2013:3 2 Nüks/refrakter FL li olgularda 90y ttrium-ibritumomab tiuxetan ile rituksimabın karşılaştırıldığı randomize bir çalışmada, toplam yanıt sırasıyla %80 e karşılık %56 (p=0,002) ve tam yanıt sırasıyla %30 a karşılık %16 (p=0,04) bulunmuştur (59). Benzer şekilde nüks/refrakter FL li olgularda 131iodine-tositumomab ile tositumomabın (radyoaktif madde işaretsiz) karşılaştırıldığı bir çalışmada, toplam yanıt (%55-%19) ve tam yanıt (%33-%8) radyoimmünokonjügat kolunda belirgin yüksek saptanmıştır (60). Yeni tanı FL li olgularda ilk sıra tedavide tek ajan ya da CVP, CHOP ve fludarabin gibi çeşitli rejimlerle kombine olarak radyoimmünoterapinin kullanıldığı çeşitli faz II çalışmalar bulunmaktadır (1) Toplam yanıt ve tam yanıtın sırasıyla %90-100 ve %50-96 aralığında elde edildiği bu çalışmalarda ortanca 5 yılın üzerinde progresyonsuz sağkalım avantajı sağlandığı bildirilmiştir. Fransa dan yapılan bir faz III çalışmada, ilk sıra indüksiyon tedavisine yanıt vermiş ileri evre FL li olgularda konsolidatif amaçlı 90y ttrium-ibritumomab tiuxetan tedavisinin etkinliği araştırılmıştır (61). Hastaların tam ya da kısmi yanıtlı olmalarından bağımsız bir şekilde, kontrol koluna göre radyoimmünoterapi verilen kolda progresyonsuz sağkalım belirgin yüksek bulunmuştur (13,3 aya karşılık 36,5 ay, p<0,0001). Bununla birlikte tedavi kolunda, hematolojik yan etki ve grade 3-4 enfeksiyon sıklığı daha fazla görülmüştür. Daha önceden rituksimaba yanıtsız/dirençli FL li olgularda 90y ttrium-ibritumomab tiuxetan tedavisinin etkinliğinin araştırıldığı bir çalışmada, periferal B hücrelerin deplesyonu amacıyla 1 ve 8. günlerde rituksimab uygulamasını takiben 8. günde 90y ttrium-ibritumomab tiuxetan (0.4 mci/kg; maksimum, 32 mci) verilen hastalarda toplam yanıt %54 olarak saptanırken, progresyona kadar geçen süre ise ortanca 6,8 ay bulunmuştur (62). 131 iodine-tositumomabın ilk sıra uygulamada etkinliğinin araştırıldığı bir çalışmada 76 olgunun %75 inde tam yanıt elde edilmiştir (63). Bunların da %80 inde moleküler yanıt sağlanabilmiştir (BCL-2 negatifliği). 5 yıllık progresyonsuz sağkalım %59 olarak bulunurken, orta derecede hematolojik toksisite geliştiği bildirilmiştir. 131iodine-tositumomab nüks FL li olgularda da etkili bulunmuştur.8 142 nüks FL li olguya 131iodine-tositumomab verilmesini takiben %67 toplam yanıt ve %50 tam yanıt elde edilirken, toplam sağkalım ortanca 32 ay olarak saptanmıştır (64). Yan etki olarak %10 olguda grade 4 nötropeni görülürken, %6 olguda da trombositopeni bulunmuştur. Radyoimmünoterapinin en önemli yan etkisi miyelosüpresyondur. Tedaviden 4 ile 7 hafta sonra ortaya çıkarken geçmesi için gereken süre de 2 ile 4 hafta arasında değişmektedir (1). %20 olguda tedavi sürecinde, kan ürünü transfüzyonu ve büyüme faktörü kullanımı gerekmektedir. Miyelodisplazi ve akut lösemi gelişimi de geç yan etkiler arasında sayılmaktadır. 131iodinetositumomab uygulanan %10 olguda da hipotiroidizm geliştiği bildirilmiştir. Sonuç olarak, radyoimmünoterapi için her ne kadar ilk sıra tedavide indüksiyon amaçlı kullanımına ilişkin cesaret verici sonuçlar olsa da randomize çalışmalar eksiktir. Ancak, özellikle ilk sıra tedavide konsolidatif olarak kullanımının gözlem koluna göre progresyonsuz sağkalım avantajı sağladığı görülmüştür (Tablo 7). Nüks/refrakter FL olgularında da etkili bir tedavi yöntemi olduğu saptanmıştır. Otolog Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Desteğinde
Foliküler LENFOMA 335 Yüksek Doz Kemoterapi FL tedavisinde, hematopoietik kök hücre transplantasyonu desteğinde yüksek doz kemoterapi uygulamasının yeri halihazırda oldukça tartışmalıdır (1). Otolog transplantasyon taraftarlarının öne sürdükleri en önemli çalışmalardan bir tanesi İngiltere den yapılan ve 121 olguyu kapsayan geriye dönük analizde, otolog transplantasyon yapılan hastaların, ortanca 13,5 yıllık takip döneminde, remisyon süreleri ve toplam sağkalımlarının tarihsel kontrollerle karşılaştırıldığında belirgin olarak yüksek bulunmuş olmasıdır (p<0,00001 ve p=0,02) (65). 89 nüks FL olgusunun dahil edildiği randomize çalışmada ise otolog transplantasyonla kemoterapi karşılaştırılmıştır (66). EBMT Lymphoma Working Party tarafından yürütülen bu çalışmada (CUP çalışması), 1993-97 yılları arasında, nüks FL olgusu olup indüksiyon kemoterapisini (büyük çoğunluğu CHOP tedavisi almıştır) takiben tam ya da kısmi yanıt elde edilen, performans statusu iyi, sınırlı Kİ tutulumu (<%20) saptanan hastalar üç tedavi koluna randomize edilmişlerdir: Konvansiyonel kemoterapi (C) ile devam, unpurged ayıklanmamış otolog transplantasyon (U) ve purged ayıklanmış otolog transplantasyon (P). İkinci yılda progresyonsuz sağkalım ve toplam sağkalım, konvansiyonel kemoterapi koluyla karşılaştırıldığında otolog transplantasyon kolunda belirgin yüksek bulunmuştur: Sırasıyla %26-%55 ve %46-%71. Ayıklanma prosedürünün herhangi bir üstünlüğünün saptanmadığı çalışmada, transplantasyon alakalı ölüm ve ikincil miyelodisplazi de dikkat çeken komplikasyonlar olmuşlardır. Çalışmanın rituksimab öncesi döneme ait olması ise sonuçların değerlendirmesindeki kısıtlayıcı faktörlerden en başta gelenidir (3). Gerek retrospektif ve gerekse prospektif çalışma sonuçlarında otolog transplantasyon seçeneğinin sonuçları başarılı gibi görünse de, halihazırda antikor temelli tedaviler göz önüne alındığında, nüks FL de otolog transplantasyonunun yerini yorumlamak oldukça zorlaşacaktır. Toplam sağkalım avantajı olmaması nedeniyle, ilk sıra tedavide konsolidatif amaçlı uygulanması da henüz önerilen bir yaklaşım değildir (3,67). Özellikle monoklonal antikor tedavisi döneminde, işlemin morbidite ve mortalitesi de düşünüldüğünde, otolog transplantasyon seçeneğinin, gerek erken nüks olan ve gerekse anti-cd20 tedavisine yanıt vermeyen agresif hastalar için düşünülmesi daha akılcı durmaktadır (8). Rutin klinik uygulamada yer alması ise, antikor temelli tedavilerle yapılacak randomize klinik çalışma sonuçlarına bağlıdır. Allojeneik Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Olası graft-versus lenfoma etkisinden yararlanma düşüncesi, allojeneik transplantasyonu, özellikle agresif hastalığa sahip, genç nüks FL olgularında ön plana çıkarmıştır. Bununla birlikte, yüksek morbidite ve mortalite oranları, doku tipi uygun verici bulma zorluğu ve belki de en önemlisi -genellikleileri hasta yaşı gibi nedenlerle bu seçenek hep geri planda kalmıştır. 1990-99 yılları arasındaki IBMTR (International Bone Marrow Transplant Registry) ve ABMTR (Autologous Blood and Marrow Transplant Registry) kayıtlarının analizini yapan bir çalışmada, allojeneik transplantasyon yapılan FL olgularında transplant ilişkili mortalite 1. yılda %24 ve 5. yılda %30 bulunurken, 1. yıldaki nüks oranı ise %19 saptanmıştır (68). 5. yılda toplam sağkalımın %51 olarak bildirildiği çalışmada, allojeneik transplantasyon ile TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ