Radyoterapinin kemoterapiyle ve normal doku değiştiricileri ile birlikte kullanılışı Klinik Radyobiyoloji Kursu 19-20 Şubat 2010 Ankara Dr. Mine Genç minegenc@gmail.com
Tarihçe 1845 Micheal Peyrone Cisplatin sentezi 1857 C. Heidelberg 5-FU keşfi 1962 5-FU FDA onayı 1963 5-FU ve Radyasyonun birlikte kullanımı 1965 B. Rosenberg Cisplatin antitümöral 1978 Cisplatin FDA onayı 1981 Cisplatinin Radyasyonla birlikte kullanımı
Kombine tedavinin klinik endikasyonları KT radyasyona duyarlılığı arttırarak lokal kontrolü arttırabilir. Radyorezistan klonları öldürerek sağkalımı artırabilir. Eş zamanlı KT sistemik olarak etki gösterebilir ve mikrometastazları eradike eder. Kemoradyoterapi organ koruyucu yaklaşım olarak kullanılabilir. KT cerrahi ve RT öncesi tümör yükünü için kullanılabilir.
yerleşim indüksiyon eşzamanlı adjuvan referans glioblastoma - +(level 2) + (level 2) Stupp et al 2005 Başboyun SCC +/- +++ _ (level2) Budach et al 2006 Pignon et al 2000 Forastiere et al 2003 Cooper et al 2004 Bernier et al 2004 NSCLC + +++ _ Rowell and O Rourke 2004 SCLC +++ +++ +++ Pignon et al 1992 Serviks +/- +++ _ Green et al 2001, 2005 NACCCMA Ösafagus - +++ _ Wong and Malthaner 2006 Rektal - +++(level 2) _ Boset et al 2005 a, b Wolmark et al 2000 Anal - +++ (level 2) _ Bartelink
Kemoradyoterapi Lokal kontrolde Sağkalımda Erken toksite Geç toksitsite?
Etkileşim Bağımsız hücre ölümü Total hücre ölümü > tek modalite RT alanında toksisite artışı yok Toksisite çeşitlerinde artış Örnek: Erken evre Hodgkin hastalığında ardışık uygulama
Bağımsız hücre ölümü Alan içi etkileşim yok. Bağımsız etkiler söz konusu RT lokal kontrol (alan içi) KT sistemik kontrol (alan dışı) RT toksisitesi KT toksisitesi Bağımsız toksisiteler
Hücresel ve moleküler etkileşme Alan içi etkileşme Supraaditif (sinerjizm) Aditif İnfraaditif (antagonizma) radyosensitizasyon
Hücresel ve Moleküler etkileşme
Doz Modifiye Edici Faktör DMF= ilaçsız doz ilaçlı doz
Radyo-kemoterapi etkileşiminin Kısa süreli etkileşim mekanizmaları Sağkalım eğrisinin şeklinde değiştirme Örnek: Tamir inhibisyonu, hipoksik hücre duyarlaştırılması Orta süreli etkileşim Tümör repopulasyonu veya fizyolojisini değiştirme Örnek: Oksijenizasyon veya PH durumu. Diğer modaliteye dirençli hücrelerin öldürülmesi
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları Kısa dönem etkileşme: sağkalım eğrisinde değ. 1.Artmış radyasyon hasarı Mekanizma: DNA/RNA ya bağlanma Örnek: 5FU, cisplatin
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları Kısa dönem etkileşme: sağkalım eğrisinde değ 2. DNA tamirinin inhibisyonu Mekanizma: RT sonrası DNA tamir prosesi ile etkileşir. Örnek ilaçlar: Halojenli pirimidinler Nükleozid analoglar Cisplatin Methotrexate Camptothecin Etoposid Doksorubisin Hidroksiüre BCNU Carmustine Lomustine
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları Kısa dönem etkileşme: sağkalım eğrisinde değ 3.Hipoksiye bağlı radyoresistansın kırılması Mekanizma: Hipoksik hücrelerin radyasyona duyarlaştırılması, Nitroimidazol (misonidazol, nimorazol) Hipoksik hücrelerin selektif öldürür Tirapazamin Mitomisin C
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları Sitokinetik kooperasyon ve senkronizasyon Mekanizma Hücre siklusu spesifik: Çoğu ajan Hücrelerin radyosensitif G2 ve M fazlarında birikmesi: Taksan, Vinka alkolodi, Cisplatin, Etoposide, Bleomisin Radyoresistan S fazındaki hücrelerin eliminasyonu: 5FU, Cisplatin, Vinca alkaloidleri, Methotrexate
Hücre siklusu spesifik toksite
Hücre siklusu senkronizasyonu Faz selektif sitotoksisite Zamanlama?? Radyosensitif fazda senkronizasyon Bleomisin Doxorybisin Taksan Etoposid Vinca Gemsitabin 5fu Hidroksiüre
Radyo-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları Repopulasyonun önlenmesi veya yavaşlatılması: çoğu KT ilacı GF yolaklarının inhibisyonu anti-egfr, FTIs Sinyal iletimi inhibisyonu: Sorafenib, Bortezomib
Radio-kemoterapi etkileşiminin mekanizmaları Orta-dönem etkileşme Diğer mekanizmalar: Reoksijenizasyon Pro-survival sinyallerin inh. Hiperradyosensitivite Çoğu ajan Hedef tedavileri Taksanlar
Cis-platin Cisplatin DNA ya bağlanarak Replikasyon ve transkripsiyonu bloke eder; Tamir mekanizmalarını etkiler; Hücre ölümüne neden olur.
Cisplatin Direkt DNA hasarı Zincir kırığı Adducts İntercalation Radyasyona bağlı DNA kırığını Selektif antitumör etkisi yok
IIIII IIIII IIIII IIIII IIIII REPOPULASYON Corry et al 2000 Faz 2 baş-boyun son 2 hafta cisplatin/5fu
Direkt DNA hasarı IIIII IIIII IIIII IIIII FRAKSİYONE RT İLE DAHA ETKİLİ
Kemoradyoterapi TOKSİSİTE?
Erken Toksisite Oral mukozit Cilt reaksiyonu Özefajit Proktit Kemik iliği deplesyonu
Erken Toksisite Matür hücre kaybı KRT Kök hücre ve öncü hücrelerin yenilenmesi Radyasyona bağlı yan etkilerde artış
Geç toksite Tüm dokularda Latent dönem Kalıcı Spesifik yan etki radyasyon alanına giren dokularda varsa!!! Bleomisin AC Doksorubisin Kalp Cisplatin Böbrek, İşitme
Terapötik oran/kazanç DMF tümör/dmf normal doku TO<1 yan etkiler Örnek: İleri evre serviks (Morris 1999) Akut etkiler RT sonrası birkaç haftada azalır Destek tedavisi Geç etkiler TO>1
Genomik instabilite Hızlı proliferasyon Hücre yaşı dağılımı Hipoksi Ph EGFR Terapotik kazanç
Terapötik kazanç RT dozunu yerine KT eklenmesi ile mukoza 4.3 Gy eşdeğeri korunmuş olur! Kemoradyoterapi > Radyasyon doz arttırımı
How much radiation is the chemotherapy worth in advanced head and neck cancer? Eş zamanlı KT ile 12 Gy doz artışına eşit etki artışı sağlanır. Standart veya modifiye fraksiyone RT ile aynı doz artışı yan etkileri Kasibhatla et al IJROBP 2007
Serviks kanseri %10 sağkalımda artış Cisplatin Hematolojik ve GİS erken yan etkilerde Haftalık >25 mg cisplatin
İleri evre anal kanal Eş zamanlı 5 florourasil, mitomisin %18 lokal kontrolde %32 kolostomi free survivalda artış Toksite artışı yok
Glioblastoma RT tek başına %10.4 RT+temozolamid %26.5 Stupp, 2005
Lokal ileri baş boyun Metaanaliz Pignon et al 2000 Önce ve sonra %1-2 artış Eşzamanlıda 5 yıllık sağkalım artışı %8
Özefagus 1 yıllık sağkalımda %9 artış 2 yıllık sağkalımda %4 artış Toksitede
Rektum Postop KRT ile lokal kontrolde artış Sağkalım avantajı yok. Preop KRT>RT sağkalım avantajı yok.
Küçük hücre dışı akciğer kanserleri %14 ölüm riskinde azalma Akut toksitede belirgin artma
Küçük hücreli akciğer kanseri %5.4 sağkalım artışı Optimal kombinasyon ve zamanlama?