Mantle Hücreli Lenfoma Dr. Coşkun Tecimer İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi
Mantle Hücreli Lenfomada Epidemiyoloji Olgun B hücreli Hodgkin dışı lenfomadır Tüm Hodgkin dışı lenfomaların % 6-7 sini oluşturur Olguların % 75 i erkektir İnsidans yaşla artar Tanıdaki ortanca yaş 68 dir.
Hücre Orijini Orijin mantle zon pregerminal merkezdeki naif B hücreleridir Az bir kısmı marjinal zon ve perifer kanı memory B hücrelerinden köken alır B-KLL ve küçük lenfositik lenfomanın dolaşıma katılan hücrelerinden ve folliküler lenfomanın sentrositlerinden orijin olarak farklıdır Hücreler KLL deki gibi CD20 ve CD5 eksprese etmekle birlikte CD 23 negatiftir (KLL den farkı) Folliküler lenfomadan farklı olarak CD10 negatiftir.
Patojenez Mantle hücreli lenfomada genellikle t(11;14) translokasyonu görülür Bu translokasyon siklin D1 ekspresyonuna neden olur Nokta mutasyonlar ve genomik delesyonlar da siklin D1 ekspresyonuna neden olabilir Nadiren siklin D1 negatif, siklin D2 ya da D3 pozitif olgular bulunur Bunlarda SOX11 transkripsiyon faktörü saptanabilir Sonuçta hücrenin çoğalmasını önleyen inhibisyon durarak hücre G1 den sentez aşamasına geçer Patojenezde rol alan diğer iki faktör: 1-DNA zedelenmesinin tamiri bozulmuştur 2-Apoptozis bozulmuştur
Klinik Bulgular Hodgkin dışı lenfomaların indolent formunda olmalarına rağmen agresif seyir gösterirler. Ki-67 nin %30 un altında olduğu olguların prognozu iyidir İn situ formlar tanımlanmıştır. Anlamı ve malin potansiyeli bilinmemektedir. Tedavisiz indolent olarak seyrederler % 70 olguya ileri evrede tanı konur Başlangıçta olguların % 75 inde LAP, % 25 inde ekstranodal tutulum vardır Gastrointestinal tutulum görülebilir. Lenfomatöz intestinal polipozis buna örnektir. Bu nedenle erken evrede yakalanmış olgulara üst endoskopi ve kolonoskopi yapılmalıdır Lösemik faz görülebilir. KLL den ayırımı önemlidir. (MHL da CD 23 -) Blastik varyantda SSS tutulumu olabilir. Bu olgulara LP yapılmalıdır. Prognoz FLIPI ve MIPI kriterlerine göre hesaplanabilir.
Tedavi İndolent seyir göstereceği düşünülen küçük bir grubun dışında tedavi edilmelidir FLIPI kriterleri prognozu belirlemekle birlikte indolent seyir konusunda (ve tedavi kararında) fikir vermez Ki-67 nin %10 altında olması gidişin yavaş olacağını düşündürür Klinik olarak lenfositoz, birkaç LAM, splenomegali, Ki-67<%10 indolent gidişi düşündürebilir.
Onkolojik Aciliyet Gösteren Durumlar 1- Hiperlökositoz ve prolenfositik lösemiyi taklit eden klinik tablo 2- Multiple intestinal polipozis ve intestinal obstrüksiyon 3- İntussusception
Tedavi Yöntemleri (1) Klasik kemoimmünoterapi: Otolog transplantasyon için uygun olmayan hastalardır. Tam yanıt var, ancak küratif değildir. Rituksimab eklenmesinin sağkalıma etkisi tartışmalı.düşük toksisite ve muhtemel sağkalım etkisi nedeniyle rituksimab tedaviye eklenmektedir. İdame rituksimab da PFS yi ve muhtemelen OS ı artırmaktadır. R-CHOP ± rituksimab R-CVP ± rituksimab BR (bendamustin + rituksimab ) ± rituksimab
Rituksimabın Rolü (Çalışmalar) 2007 metaanalizi: R+KT, KT ye OS açısından üstündür. Burada MHL olguları sayıca az (Schulz H et al, J Natl Cancer Inst 2007) Retrospektif çalışma: KT ye R eklenmesi yaşlılarda ortanca sağkalımı artırmıştır (37 vs 27 ay) (SEER ve medicare verileri) (Griffiths R et al, Blood 2011) Prospektif faz 3 randomize çalışma: 65 yaş altı yeni olgularda R-CHOP, CHOP a karşı ORR, CR yönünden üstün, ancak PFS ve OS de fark yok. (German low grade study group) (Lenz G et al, J Clin Oncol 2005)
Tedavi Yöntemleri (2) Klasik kemoimmünoterapi ve takiben yüksek doz tedavi ve otolog transplantasyon: Transplant için uygun hastalarda tercih edilmelidir. Yüksek doz tedavi PFS ve muhtemelen OS ı artırmaktadır. R-Hyper-CVAD dan daha az toksik ve onun kadar etkilidir Tek başına yoğun kemoimmünoterapi: (Ö: R- Hyper-CVAD): Tek bir çalışmada 65 yaş altında klasik kemoterapiye üstünlüğü gösterildi. Sonraki çalışmalar bunu desteklemedi ve toksik bulundu.
Kemoterapi rejimleri (1) CHOP ile CVP arasında fark yok. (Randomize çalışma)(meusers P et al, Hematol Oncol 1989) BR ve R-CHOP karşılaştırılmasında BR daha az toksik, PFS açısından üstün, OS yönünden benzer bulunmuştur. (Randomize faz 3 çalışma) (Rummel MJ et al, Lancet 2013)
Kemoterapi rejimleri (2) Dönüşümlü 3 kür R-CHOP + 3 kür R-DHAP, 6 kür R- CHOP a OS açısından üstün bulunmuştur. (Her ikisinde de otolog transplantasyon yapılmış) (Randomize faz 3 çalışma) (Hermine O et al, Blood 2012) MCP (mitosantrone, klorambusil, prednison) rejimi CHOP ile benzer CR (%80) ve OS (4,6 yıl) vermiştir. Ancak periferal hücre toplanması daha düşük olmuştur (%44 vs %93) (German low grade study group) (Randomize prospektif çalışma) (Nickenig C, Cancer 2006) Fludarabinli rejimlerin (Ö: FCR) toksik olduğundan sınırlı kullanımı vardır. R-CHOP, FCR ye göre 60 yaş üstü hastalarda daha yüksek OS ve düşük hematolojik toksisite vermiştir. (Randomize çalışma) (Kluin-Nelemans HC, NEJM 2012)
Hyper-CVAD Muhtemelen en yaygın kullanılan agresif indüksiyon rejimidir. (Siklofosfamid, vinkristin, doksorubisin, deksametazon, yüksek doz metotreksat ve sitarabin ile dönüşümlü kullanılır) Tedaviye rituksimab ve/ya da otolog transplantasyon eklenebilir.
Hyper-CVAD lı Çalışmalar R-hyper-CVAD ile önceden tedavi edilmemiş MHL da ortanca 40 aylık takip ile 3 yıllık FFS ve OS sırasıyla % 64 ve % 82 bulunmuştur (Faz 2 çalışma) (Romaguera JE et al, JCO 2005) Çalışmanın devamında 10 yıllık takipte ortanca OS ye ulaşılamadı. Ortanca TTF 4,6 yıl idi. FFS ve OS sırasıyla % 43 ve % 60 idi (Romaguera JE et al, Br J Haematol 2010) Çok merkezli İtalyan grubunun çalışmasında önceden tedavi edilmemiş olgularda 5 yıllık PFS ve OS sırasıyla % 61 ve % 73 idi (Merli F et al, Br J Haematol 2012) SWOG 0213 çalışması: İlk tedavi sonrası ortanca 4,8 yıllık takipte ortanca PFS ve OS sırasıyla 4,8 ve 6,8 yıl idi. 2 yıllık PFS ve OS oranları sırasıyla % 63 ve % 76 idi. (Faz 2 çalışma) (Bernstein SH et al, Ann Oncol 2013)
R-hyper-CVAD Çalışmalarının Sonuçları Tek tek ve kontrolsüz çalışmalar ümit vermekle birlikte standart kemoterapiyle doğrudan karşılaştırılmamıştır Toksik etkiler fazladır Bu iki durum kullanımını sınırlamaktadır Bu nedenle R-Hyper-CVAD ın modifiye edilmiş şekillerine bortezomib gibi ilaçların eklenerek kullanılması gündeme gelmiştir.
Konsolidasyon Tedavisi (1) Otolog transplantasyon klasik kemoimmünoterapi (R- CHOP, R-CVP, BR gibi) sonrası daha iyi sonuçlar vermiştir R-hyper-CVAD gibi daha yoğun kemoimmünoterapi sonrası uygulanan otolog transplantasyonda bu etki tartışmalıdır R-CHOP + otolog transplantasyon ve tek başına R-hyper- CVAD, PFS ve OS açısından tek başına R-CHOP dan üstün bulunmuş, R-hyper-CVAD a otolog transplantasyon eklenmesi ek yarar sağlamamıştır (NCCN NHL Database) (La Casce AS et al, Blood 2012) Hyper-CVAD ± R ya da CHOP ± R sonrası ilk remisyonda otolog transplantasyon yapılan hastalarda 3 yıllık PFS sırasıyla % 81 ve % 44, OS % 94 ve % 92 (İstatistiksel olarak ikisi de anlamsız) (Çalışma randomize değil)(till BG et al, Leuk Lymphoma 2008)
Konsolidasyon Tedavisi (2) CHOP/DHAP + otolog transplantasyon sonrası 3 yıllık EFS ve OS sırasıyla % 83 ve % 90 bulundu (Prospektif çalışma)(lefrere F et al, Leukemia 2002) 6 kür R-CHOP + otolog transplant ile ardışık 3 kür R-CHOP ve 3 kür R-DHAP + otolog transplant karşılaştırmasında (65 yaş altı) ortanca 29 aylık takipte ortanca TTF sırasıyla 49 aya karşın diğerinde erişilememiştir. (European MCL Network) (Pott C, Blood 2010) MHL çalışması: Dönüşümlü olarak R-maxi (doz yoğun) CHOP ve yüksek doz sitarabin sonrası remisyon + otolog transplantasyon sonrası 6 yıllık PFS ve OS sırasıyla % 66 ve % 70 (Faz 2 çalışma) (Geisler CH et al, Blood 2008)
Konsolidasyon Tedavisi (3) CALGB çalışması: Metotreksat ve artırılmış CHOP + otolog transplantasyon sonrası 4,7 yıllık ortanca takipte 5 yıllık PFS ve OS sırasıyla % 56 ve % 64 (Damon LE et al, J Clin Oncol 2009) CHOP ± R ı takiben ICE ± R ve otolog transplant, CHOP + azaltılmış yoğunluklu tedaviye göre PFS yönünden daha üstün bulunmuştur. 4 yıllık PFS oranı sırasıyla % 65 ve % 26 dır. 4 yıllık OS ise % 84 ile benzerdir. (Schaffel R, Ann Oncol 2010)
İdame Tedavisi European MCL Network ün Faz 3 randomize Çalışma Sonuçları (60 yaş üstü otolog transplantasyona uygun olmayan): R-CHOP ve R-FC sonrası 316 hasta tam ya da kısmi yanıt elde etti. Bunlar rituksimab ve interferon alfa arasında randomize edildi. Ortanca remisyon süresi sırasıyla 75 aya karşılık 27 ay idi (p<0,05). 42 aylık ortanca takip süresi sonrası yalnızca R-CHOP alan alt grupta rituksimab idamesi interferona göre daha uzun ortanca OS sağladı. (erişilmemeye karşılık 64 ay; 4 yıllık OS % 87 vs % 63; p=0,005) (Kluin-Nelemans HC et al, NEJM 2012)
İdame Tedavisi (Sonuç) Otolog transplantasyon yapılamayan yaşlı hastalarda idame rituksimab kullanılabilir Kemoterapi sonrası otolog nakil yapılan ya da idame rituksimab verilen genç hastaları karşılaştıran direkt bir çalışma yoktur. Dolayısıyla konsolidasyonun otolog transplantla mı yoksa rituksimab idamesi ile yapılması gerektiği konusu açık değildir.
Nüks ya da Refrakter Hastalıkta Tedavi MHL tedavisi çoğunlukla küratif değildir Refrakter ya da relaps hastalık sıkça görülür Kemoterapi rezistansı nedeniyle hastaların klinik çalışmalara yönlendirilmesi önerilmektedir Kemosensitif uygun hastalarda kurtarma rejimi yüksek doz tedaviyle birlikte otolog ya da allogeneic transplantasyondur Palyatif seçenek önceden kullanılmayan rejimlerin uygulanmasıdır. (Ö: R-CHOP sonrası relapsda BR ya da tersi)
Kullanılan Rejimler Bortezomib ± rituksimab (Rituksimabla yüksek toksisite. Faz 2 çalışmalardır) Rituksimab Kladribin (İlk tedavide rituksimab da eklenmiştir) Fludarabin Fludarabin + mitosantron + rituksimab Fludarabin + mitosantron + siklofosfamid ± rituksimab (Rituksimab eklenmesi ORR ve CR yi artırmaktadır) Bendamustin + rituksimab (mitosantron ya da bortezomib eklenebilir. Faz 2 çalışmalardır) İbrutinib (Bruton tirozin kinaz inhibitörü.( FDA onaylı. Oral 560 mg/gün (140 mg x 4)) Lenalidomid ( 25 mg/gün 21 gün süreyle, 28 günde bir) Temsirolimus
Pratiğe Yönelik Mesajlar (1) Tanıda folliküler lenfoma, marjinal zon lenfoma ve lenfositozlu olgularda KLL den ayırım yapılmalıdır (CD5, CD19, CD20, siklin D1 pozitif, CD 10 ve CD 23 negatiftir) Küçük bir kısım dışında agresif seyirlidir ve tedavi edilmelidir (Prognoz için FLIPI ya da daha iyisi MIPI kullanılmalıdır) 60 yaş altı genç ve iyi performansı olan hastalarda klasik kemoimmünoterapiyi takiben yüksek doz tedaviyle birlikte otolog transplantasyon düşünülmelidir (R-CHOP, BR ya da R- CHOP/R-DHAP gibi). Alternatif tedavi R-hyper-CVAD olabilir. Bunun arkasından otolog transplantasyon genellikle önerilmez (Toksisite nedeniyle) 60 yaş üstü iyi performansı olan hastalarda klasik kemoimmünoterapiyi takiben otolog transplantasyon ya da rituksimab idamesi uygundur. Bu gruba R-hyper-CVAD önerilmez.
Pratiğe Yönelik Mesajlar (2) Otolog transplantasyon sonrası ya da R-hyper-CVAD sonrası idame rituksimabın etkisi bilinmediğinden rutin olarak önerilmemelidir Otolog transplantasyon ilk remisyonda daha iyi sonuçlar vermektedir. İlk remisyonda yapılması önerilir Nüks ya da refrakter hastalıkta seçilmiş olgularda kurtarma tedavisi olarak otolog ya da allojeneik transplant yapılabilir Palyatif tedavi olarak ilk basamakta kullanılmayan rejimler ya da ibrutinib, temsirolimus, bortezomib gibi ajanlar denenebilir.