Deri lenfomaları alanında yeni tekniklerin

DERİ LENFOMALARI Nesimi Büyükbabani İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Dermatopatoloji Bilim Dalı, İstanbul Deri lenfomaları alanında yeni tekniklerin kullanılmasıyla ilgili olarak sürekli bir değişim yaşanmaktadır. Bunun sonucu olarak sınıflamalarda da değişimlerin olması doğaldır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) uzmanlarınca yapılan ve 2005 yılında yayımlanan WHO-EORTC deri lenfomaları sınıflamasının (1, 2) bu alanda atılmış çok önemli bir adım olduğu ve deri lenfomalarında tanı ve tedavi için anlaşılabilir bir temel oluşturduğu geniş kabul görmektedir. Bunu izleyerek 2008 yılında yayımlanan WHO hematopoetik ve lenfoid dokuların tümörlerine ilişkin gözden geçirilmiş sınıflamada (3), WHO-EORTC deri lenfomaları sınıflamasında bulunan antitelerin büyük bölümü aynen yer almaktadır. Bu durum, faklı merkezlerin aynı dili konuşuyor hale gelmesi olarak özetlenebilir. WHO-EORTC 2005 sınıflamasının temeli de 1997 yılında yayımlanan EORTC deri lenfomaları sınıflamasıdır (4). Bu ve WHO-EORTC sınıflamasının en önemli özelliği, öncesinde çeşitli merkezlerde faklı biçimde sınıflanan antiteler için açık, daha kolay anlaşılabilir tanımlamalar getirmiş olmasıdır. WHO 2008 sınıflamasının WHO-EORTC 2005 sınıflamasını neredeyse aynen içine alması sayesinde hematoloji, dermatoloji ve patolojide ortak bir dil kullanılmaya başlanacaktır. Ancak bu durum, deri lenfomaları alanında herşeyin açıklığa kavuştuğu, bundan sonra yapılacak fazla bir şey kalmadığı gibi algılanamaz. Özellikle moleküler patoloji alanına giren yeni teknikler ve bunlar sayesinde üretilen yeni bilgiler, mevcut sınıflamalarda da kısa süre içinde değişikliklerin kaçınılmaz olduğunun ön işaretleridir. Primer deri lenfomaları, T veya B lenfositlerinin proliferasyonu ile karakterize, deri için özel bir tropizm gösteren immün sistem neoplazileri olarak tanımlanabilir. Deri lenfomalarında primer tanımlaması, hastalığın başlangıcında deri dışı bir bulgu olmaması anlamını taşır. Primer deri lenfomalarının, ekstranodal lenfomaların klinik ve histopatolojik açıdan özel alt tipleri olduğu kabul edilmektedir. Bazı vakalarda deri lenfomaları ile deri dışı karşılıkları morfolojik, fenotipik, genotipik ve prognostik açıdan benzer olmakla birlikte, birçok vakada mikroskop altında benzer görünümü olan tümörlerin, kaynak organla ilişkili olarak çok farklı biyolojik davranış gösterdiği bilinmektedir. Primer deri lenfomaları ile deri dışı (genellikle nodal) lenfoma ve lösemilerin sekonder deri tutulumu arasında prognoz ve tedavi yaklaşımı açısından önemli farklar olması nedeniyle, ayırım yapılması çok önemlidir. WHO-EORTC 2005 ve WHO 2008 sınıflamalarında yer alan primer deri lenfomaları Tablo 1 de karşılaştırmalı olarak verilmektedir. B hücreli lenfomaların baskın olduğu nodal lenfomaların aksine, primer deri lenfomaları için Avrupa da bildirilen sayılar, yaklaşık %75 inin T hücreli lenfomalar olduğunu ortaya koymaktadır (1, 3-7). Bu grup içinde de mikozis fungoides (MF) en sık görülen antite olup, tüm primer deri lenfomalarının %50 den fazlasını oluşturur (1, 3, 4). MF, Sézary sendromu ve primer kütane CD30(+) lenfoproliferatif hastalıklar birlikte düşünüldüğünde, T hücreli primer deri lenfomalarının yaklaşık %90 ını oluşturur (1, 3-7). Burada primer deri lenfomaları sınıflamasında adı geçen tüm antitelerin ayrıntılı biçimde ele alınması mümkün olmadığından, bazı genel prensiplere ve sadece ağırlıklı olan grupların anahatlarına 22 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

Tablo 1. WHO-EORTC 2005 ve WHO 2008 sınıflamalarında primer deri lenfomaları (5). WHO-EORTC 2005 Primer Deri Lenfomaları Sınıflaması WHO 2008 Sınıflaması T ve NK Hücreli Deri Lenfomaları Mikozis Fungoides Sézary Sendromu Erişkinlerin T hücreli lösemi/lenfoması Primer kütane CD30(+) lenfoproliferatif hastalıklar Lenfomatoid papüloz Primer kütane anaplastik büyük hücreli lenfoma Subkutan pannikülit benzeri T Hücreli lenfoma Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip Primer kütane CD8(+) agresif epidermotropik sitotoksik T hücreli lenfoma Kütane γ/δ T hücreli lenfoma Primer kütane CD4(+) küçük/orta boyutlu pleomorfik T hücreli lenfoma Matür T ve NK Hücreli Neoplaziler Mikozis Fungoides Sézary Sendromu Erişkinlerin T hücreli lösemi/lenfoması Primer kütane CD30(+) lenfoproliferatif hastalıklar Lenfomatoid papüloz Primer kütane anaplastik büyük hücreli lenfoma Subkutan pannikülit benzeri T Hücreli lenfoma Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip Primer kütane CD8(+) agresif epidermotropik sitotoksik T hücreli lenfoma Primer kütane γ/δ T hücreli lenfoma Primer kütane CD4(+) küçük/orta T hücreli lenfoma B Hücreli Deri Lenfomaları Primer kütane marjinal zon B hücreli lenfoma Primer kütane follikül merkez lenfoması Primer kütane diffüz büyük B hücreli lenfoma, bacak tipi Intravasküler büyük B hücreli lenfoma Prekürsör Hematolojik Neoplazi CD4(+)/CD56(+) hematodermik neoplazi (Blastik NK hücreli lenfoma) Matür B Hücreli Neoplaziler Mukoza asosiye lenfoid dokunun ekstranodal marjinal zon lenfoması (MALT ly) Primer kütane follikül merkez lenfoması Primer kütane diffüz büyük B hücreli lenfoma, bacak tipi Intravasküler büyük B hücreli lenfoma Akut Miyeloid Lösemi (AML) ve ilişkili Prekürsör Neoplaziler Blastik plazmasitoid dendritik hücreli neoplazi kısaca değinilecektir. Daha ayrıntılı bilgiye aşağıdaki kaynaklar aracılığıyla ulaşılabilir. Primer deri lenfomalarında hastaların doğru bir şekilde sınıflandırılabilmesi için tam bir klinik muayene, histopatolojik, immünfenotipik ve mümkünse moleküler verilerin birleştirilmesi gerekir. Bazı lenfomatoid papüloz örneklerinin, mikozis fungoides veya anaplastik büyük hücreli lenfomadan ayrılamayacak histopatolojik bulgular içermesi, verilebilecek çarpıcı örneklerden biridir. Bu durumlar arasında ayırım sadece klinik bulguların iyi değerlendirilmesi ile mümkündür (5). Histopatolojik değerlendirmeyi çok zorlaştıran ezilme artefaktlarının oluşmaması için biyopsi işlemi sırasında dokunun pensetle sıkıştırılmamasına özellikle dikkat edilmelidir. Hastada klinik olarak farklı görünen lezyonların mevcut olması halinde, mümkün olan en çok verinin sağlanabilmesi için birden çok biyopsi yapılması yararlıdır. Dokularda kuruma artefaktları oluşmaması için, taze dondurulmuş doku gereken durumlar dışında, biyopsilerin hemen tespit sıvısı içine konması gerekir. Bu işlem için en yaygın kullanılan ve moleküler çalışmalara da olanak tanıyan tespit sıvısı %10 luk tamponlu formalindir (5). Histopatolojik incelemede hücresel infiltrasyonun arşitektüral yapısı (yüzeyel, yüzeyel ve derin, subkutan yağ dokuku), tutulan yapılar (epidermotropizm, pilotropizm, siringotropizm), hücresel bileşim (monoton, polimorfik), hücre morfolojisi değerlendirilen en önemli bulgulardır. Her deri lenfoması vakasında mutlaka immünfenotipleme yapılması gerekli değildir. Özellikle erken MF vakalarında immünfenotiplemenin tanıya çok katkısı olmadığı söylenebilir (5). Yapılabildiğinde moleküler patoloji yöntemlerinin tanıya katkı sağladığı kuşkusuzdur. Bir biyopsiden birden çok DNA izolasyonu yapılması ve aynı incelemenin, bu farklı DNA örnekleri kullanılarak bağımsız olarak çalışılması, yüksek bir güvenilirlik standardı yakalanmasını sağlar. Flöresan in situ hibridizasyon (FISH) tekniği de gelecekte giderek bu alanda daha çok yararlanılacak bir teknik olma yolundadır (5). 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 23

Mikozis Fungoides Mikozis fungoides en sık rastlanan kütane T hücreli lenfomadır. Erişkinlerde, nadiren çocuklarda görülür. Hastalığın seyrinde 3 klinik faz gözlenir: patch (yama), plak ve tümör evreleri. Başlangıç lezyonları özellikle kalçalar, gövde gibi güneşe kapalı lokalizasyonlarda ortaya çıkar. Klinik seyir genellikle on yıllar gibi uzun bir süreye yayılır. Yavaş seyir ve iyi prognoz ile karakterize olan bu tip klasik tip (Alibert-Bazin) MF olarak bilinir. Başlangıçtan beri plak ve tümörlerle (MF a tumeur d emblée) karakterize, agresif seyirli ve kötü prognozlu tipinin, agresif kütane sitotoksik natural killer (NK)/T hücreli lenfomalar grubu içinde sınıflanması daha doğrudur (5). Hastalığın insidensi milyonda 6-7 düzeyindedir ve son onyıllar içinde artış söz konusudur (8). MF, lenfomatoid papüloz ve Hodgkin hastalığı başta olmak üzere deri veya deri dışı hematolojik hastalıklar ile birliktelik gösterebilir (9). Yama (patch) lezyonlar değişik boyutlarda, eritemli, ince skuamları olan lezyonlardır. Başlıca güneşe kapalı lokalizasyonlarda görülür. Sigara kağıdı veya parşömen benzetmeleri, yama lezyonların görünümü ve tuşesi için sıklıkla kullanılır. Plak lezyonlar, klinik olarak dokunulduğunda infiltre olduğu hissini veren, değişen derecede skuamlı, kırmızı-kahverengi lezyonlardır. Yama lezyonlar ile birlikte veya onlardan farklı vücut bölgelerinde görülebilir. Tümöral evre hastalarda genellikle yama, plak ve tümöral lezyonların bir kombinasyonu mevcuttur. Tümörler ülsere olabilir. Histopatolojide küçük, kıvrıntılı (serebriform veya kuru cevize benzetilen) çekirdekli neoplastik lenfositler söz konusudur. Epidermotropizm (Pautrier mikroabseleri veya Darier toplulukları) önemli bir tanısal bulgudur, ancak bazen bulunmayabilir. Bu lenfositler CD2, 3, 5(+) CD8(+)/(-) immünfenotip sergiler. Büyük hücreli transformasyon gösteren vakalarda (neoplastik popülasyonun >%25 inin büyük hücrelerden oluşması) hücreler CD30(+) olabilir. Sitotoksik antijenler (TIA-1 gibi), özellikle ileri aşamalarda eksprese edilebilir. Klonal tipte T hücre reseptörü [T cell receptor (TCR)] yeniden düzenlenmesi plak ve tümör evresi lezyonlardan alınan örneklerde genellikle tespit edilir. Ancak standart teknikler ile incelenen yama evresi lezyonlarda klonalite yaklaşık %50-60 vakada tespit edilebilir (10). MF te farklı evreleme sistemleri mevcuttur. Mycosis Fungoides Cooperative Group (TNMB), International Society of Cutaneous Lymphoma (ISCL)-EORTC evreleme sistemlerinin yanısıra, özellikle MF hastalarının tedavi ve izleminde özelleşmiş bazı merkezlerin geliştirmiş olduğu, ön planda klinik bulgulara dayanan, kolay uygulanabilir evreleme sistemleri mevcuttur. Böyle bir evreleme şeması Tablo 2 de verilmektedir. Tablo 2: MF hastalarında klinik evreleme sistemi (5). Evre Ia Vücut yüzeyinin <%10 unda yama lezyonlar Ib Vücut yüzeyinin >%10 unda yama lezyonlar IIa Plak lezyonlar IIb Tümöral lezyonlar IIc Eritrodermi IId Histolojik olarak büyük hücre morfolojisi III Lenf nodu tutulumu ve/veya organ tutulumu Mikozis fungoides geçmişte, yavaş ilerleyici olmakla birlikte inkürabl, yani kaçınılmaz biçimde hastanın ölümüyle sonuçlanan bir hastalık olarak görülmekteydi. Ancak hastalığın erken dönemi olan yama evresindeki hastaların göreceli olarak hafif ve stabil lezyonlarla seyrettiği ve bu hastaların %90 ından fazlasında tümör evresine ilerleme veya deri dışı tutulumun hiçbir zaman görülmediği bildirilmektedir (11, 12). Bu nedenle günümüzde MF düşük malignite dereceli bir lenfoma olarak kabul edilmektedir. Hastaların sadece %15-20 sinin hastalığın sonucu olarak kaybedildiği bildirilmektedir (11). Primer Kütane CD30(+) Lenfoproliferatif Hastalıklar CD30 (+) kütane lenfoproliferatif hastalıklar, aralarında kesin sınırlar olmayan, iki ucunda lenfomatoid papüloz ve primer kütane CD30(+) anaplastik büyük hücreli lenfomanın bulunduğu bir spektrum olarak kabul edilmektedir (1, 3). Bu grup, iyi prognoz ile karakterize, fenotipik olarak CD30 antijeni eksprese eden T hücreli bir lenfoproliferatif hastalık olarak tanımlanabilir. Klinikopatolojik özelliklere dayanarak klasik lenfomatoid papüloz ile anaplastik büyük hücreli lenfoma arasında kesin bir ayırım yapılamayan durumlar borderline vakalar olarak tanımlanır (5). Bu vakalarda kesin kategorizasyon, ancak izlem ile mümkün olur. Primer kütane CD30(+) lenfoproliferatif hastalıkların en önemli özellikleri, lezyonlarda parsiyel veya komplet spontan regresyon görülebilmesi ve iyi prognozdur. 24 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

CD30 deri lenfomalarının tanı ve sınıflamasında çok önemli bir antijendir. Ancak bu tanı aracının kullanılması ve yorumlanmasında dikkatli olunması gerekir. İncelenen lenfoid popülasyonun tam bir antijenik profili bilinmeden, sadece CD30 antijeni kullanılarak yapılan sınırlı bir immünfenotipleme çalışmasının yanlış bir yoruma ve sınıflandırmaya yol açabileceği unutulmamalıdır. CD30 bir sitokin reseptörü antijeni olduğundan, birçok reaktif lenfoid infiltrasyonda (psödolenfoma), MF te özellikle büyük hücreli transformasyonda, bazen agresif sitotoksik T hücreli lenfomalarda, hatta bazen B hücreli lenfomalarda eksprese edilebilir. Sonuç olarak CD30(+) lenfoproliferatif hastalık tanısı morfolojik bulgular, tam bir immünfenotipleme ve mutlaka uygun klinik tablo ışığında konulabilir. Lenfomatoid papüloz, kronik, rekürran, kendi kendine gerileyen papül ve küçük nodüllerle karakterize bir erüpsiyon ve CD30(+) hücreler içeren düşük gradlı bir T hücreli lenfoma olarak tanımlanabilir (13). Ancak klinik açıdan bakıldığında, lenfomatoid papüloz malign bir seyir göstermez (3). Hastaların %10-20 sinde öncesinde, eş zamanlı olarak veya sonrasında genellikle MF, Hodgkin lenfoma veya anaplastik büyük hücreli lenfoma gibi başka tür bir lenfoma ile birliktelik gösterir. Hastalık genellikle genç erişkinlerde görülür. Papül ve nodüller genellikle 3-6 hafta içinde kendiliğinden geriler. Ancak tekrarlayıcı ataklar kuraldır. Histopatolojik olarak 3 alt tip tanımlanmıştır. Tip A da (histiyositik tip) CD30(+) büyük atipik hücreler küçük lenfositler, histiyositler, eozinofiller ve nötrofillerle bir karışım halinde görülür. Tip B (MF benzeri) tartışmalı ve nadir bir tip olup, dermiste kama şekilli bir alanı kaplayan veya bant tarzında küçük/orta boyutta, epidermotropizm gösteren atipik hücreler vardır ve CD30(+)/(-) olabilir. MF ten ayırım bazen çok zor olabilir ve sadece klinik bulgular temelinde yapılabilir. Tip C de (anaplastik büyük hücreli lenfoma benzeri) çok sayıda, koheziv topluluklar halinde büyük, atipik CD30(+) hücreler vardır. İmmünfenotipik olarak neoplastik hücreler CD2, 3, 4, 5(+), CD30(+) (tip B için tartışmalı), CD15(-), MUM-1(+) tir. Sitotoksik antijenler bazen eksprese edilebilir. Vakaların büyük kısmında klonal TCR yeniden düzenlenmesi saptanır. Lenfomatoid papülozda prognoz son derece iyidir ve beklenen 5 yıllık sağkalım %100 dür (1, 14). Bu nedenle tedavisiz gözlem (bekle gör yaklaşımı) birçok hastada izlenebilecek yoldur. Primer kütane anaplastik büyük hücreli lenfoma genç ve erişkinlerde, soliter ve bölgesel dağılım gösteren, genellikle ülsere tümörler şeklinde görülür. Lezyonlarda spontan regresyon görülebilir. Tedaviye yanıt alınır ve prognoz iyidir. Primer kütane ve lenf nodu kaynaklı anaplastik büyük hücreli lenfoma arasındaki biyolojik davranış farkının, primer kütane formda genellikle bulunmayan (2;5) translokasyonu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (15). Bu hastalarda nodal bir lenfomanın sekonder deri tutulumunun ekarte edilmesi amacıyla, kesin tanıdan önce tam bir sistemik değerlendirmenin yapılması gereklidir. Histopatolojik olarak büyük, CD30(+) hücrelerin oluşturduğu nodüler karakterli hücre infiltrasyonu söz konusudur. Neoplastik hücreler anaplastik, pleomorfik, immünoblastik, küçük/orta büyüklükte, hatta taşlı yüzük hücresi morfolojisine sahip olabilir. İmmünfenotipik olarak bu hücreler CD2, 3, 4, 5(+), CD30(+), CD15, EMA(-), MUM-1(+) tir. Sitotoksik antijenler bazen eksprese edilebilir. (2;5) translokasyonu genellikle yoktur ve vakaların büyük kısmında TCR klonal yeniden düzenlenmesi saptanır. Soliter ve lokalize lezyonlarda cerrahi eksizyon, radyoterapi veya ikisinin kombinasyonu şeklinde tedavi yapılabilir (1, 16). Düşük doz metotreksat tedavisinin de etkili olduğu bildirilmektedir (16, 17). Beklenen 5 yıllık sağkalım %90 ın üzerindedir (1, 14, 17). Kütane Marjinal Zon Lenfoması Primer kütane marjinal zon lenfoma, düşük gradlı malign kütane B hücreli lenfomalar içinde majör bir alt tiptir. Daha önce primer kütane immünositom ve primer kütane plazmasitom olarak tanımlanan antiteler de WHO-EORTC 2005 sınıflamasında bu grup içinde yer almaktadır (1). Ancak WHO 2008 sınıflamasında kütane marjinal zon lenfoması spesifik bir antite olarak alınmayıp, mukoza asosiye lenfoid dokunun (MALT) ekstranodal marjinal zon lenfoması grubu içinde yer almaktadır (3). Bazı yazarlar bu antite ile ilgili olarak kullanılan terminolojinin tam doğru olmadığını, kütane marjinal zon lenfomaların ekstranodal marjinal zon lenfomadan farkları olduğunu, derinin bir MALT organı sayılamayacağını belirtmektedir (5). Hastalar tipik olarak genç erişkindir ve erkek baskınlığı gözlenir. Borrelia burgdorferi başta olmak üzere infeksiyöz ajanların bu lenfomanın gelişiminde rolü olduğu ileri sürülmüştür (18). 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 25

Özellikle üst ekstremiteler ve gövdede lokalize kırmızı-kahverenkli papül, plak ve nodüller görülür. Lezyonlar soliter, lokalize papül ve küçük nodül grupları şeklinde olabilir. Sekonder deri tulumunun ekarte edilmesi amacıyla sistemik incelemelerin yapılması gereklidir. Histopatolojide dermiste yama tarzında, nodüler veya diffüz infiltrasyon vardır. Oldukça karakteristik bulgulardan biri, topluluklar halinde görülen koyu boyanan reaktif küçük lenfositler çevresinde neoplastik marjinal zon hücrelerinin bulunduğu daha soluk renkli bir bölge görülmesidir. Bu bölgede plazma hücrelerine farklılaşma da görülür. İmmünfenotipik olarak neoplastik hücreler CD20, 79α, Bcl-2(+), CD5, 10, 43, Bcl-6(-) tir. Plazma hücrelerinde monotipik sitoplazmik immünglobülin hafif zincir ekspresyonu gösterilmesi tanı açısından önemli bir bulgudur ve %75-85 vakada gösterilebilir. Monotipik ekspresyonun gösterilmesi için in situ hibridizasyonun immünfenotiplemeye göre daha hassas bir yöntem olduğu bildirilmektedir (5). İmmünglobülin ağır zincir (J H ) geninde monoklonal yeniden düzenlenme %50-60 vakada görülür. t(11;18) ve t(1;14) translokasyonlarına kütane vakalarda rastlanmaz. Vakaların küçük bir kısmının IGH ve MALT1 bölgelerini ilgilendiren t(14;18), nadir vakaların ise IGH ve BCL2 bölgelerini ilgilendiren konvansiyonel t(14;18) translokasyonları içerdiği bildirilmektedir (19, 20). Boreliyoz yönünde kanıtlar olması halinde tedavide ilk seçenek antibiyoterapi olmalıdır. Bekle gör stratejisi, soliter lezyonların eksizyonu, radyoterapi, sistemik steroid tedavisi, interferon-α ve anti- CD20 tedavisi çeşitli tedavi stratejileridir. Prognoz çok iyi olup, beklenen 5 yıllık sağkalım %98 dir (21, 22). Kaynaklar 1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768-85. 2. Büyükbabani N, Demirkesen C. Deri Lenfomalarında Güncel Sınıflama. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005;1(36):29-43. 3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2008. 4. Willemze R, Kerl H, Sterry W et al. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997;90:354-71. 5. Cerroni L, Gatter K, Kerl H eds. Skin Lmphoma. The Illustrated Guide. 3rd ed., Wiley-Blackwell, 2009. 6. Smoller BR, Santucci M, Wood GS, Whittaker SJ. Histopathology and genetics of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2003;17(6):1277-311. 7. Kazakov DV, Burg G, Kempf W. Clinicopathological spectrum of mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004;18(4):397-415. 8. Criscione VD, Weinstock MA. Incidence of cutaneous T-cell lymphoma in the United States, 1973-2002. Arch Dermatol 2007;143:854-9. 9. Zackheim HS, Jones C, LeBoit PE et al. Lymphomatoid papulosis associated with mycosis fungoides: a study of 21 patients including analyses for clonality. J Am Acad Dermatol 2003;49:620-3. 10. Massone C, Kodama K, Kerl H, Cerroni L. Histopathologic features of early (patch) lesions of mycosis fungoides. A morphologic study on 745 biopsy specimens from 427 patients. Am J Surg Pathol 2005;29:550-60. 11. Zackheim HS, Amin S, Kashani-Sabet M, McMillan A. Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by skin stage: long-term survival in 489 patients. J Am Acad Dermatol 1999;40:418-25. 12. Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, Varghese A, Hoppe RT. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sézary syndrome. Arch Dermatol 2003;139:857-66. 13. MacAulay WL. Lymphomatoid papulosis: a continuing self-healing eruption, clinically benignhistologically malignant. Arch Dermatol 1968;97:23-30. 14. Yu JB, Blitzblau RC, Decker RH, Housman DM, Wilson LD. Analysis of primary CD30 cutaneous lymphoproliferative disease and survival from the surveillance, epidemiology, and end results database. J Clin Oncol 2008;26:1483-8. 15. DeCoteau JF, Butmarc JR, Kinney MC, Kadin ME. The (2;5) chromosomal translocation is not a common feature of primary cutaneous CD30 lymphoproliferative disorders: comparison with anaplastic large-cell lymhoma of nodal origin. Blood 1996;87:3437-41. 16. Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC, et al. Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 2000;95(12):3653-61. 17. Vonderheid EC, Sajjadian A, Kadin ME. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1996;34(3):470-81. 18. Goodlad JR, Davidson MM, Hollowood K, et al. Primary cutaneous B-cell lymphoma and Borrelia burgdorferi infection in patients from the Highlands of Scotland. Am J Surg Pathol 2000;24:1279-85. 19. Streubel B, Lamprecht A, Dierlamm J, et al. T(14;18) (q32;q21) involving IGH and MALT1 is a frequent chromosomal aberration in MALT lymphoma. Blood 2003;101:2335-9. 26 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

20. Palmedo G, Hantschke M, Rütten A et al. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma may exhibit both the t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL2 and the t(14;18)(q32;q21) IGH/MALT1 translocation: an indicator for clonal transformation towards higher-grade B-cell lymphoma? Am J Dermatopathol 2007;29:231-6. 21. Bouaziz JD, Bastuji-Garin S, Poszepczynska-Guigne E, Wechsler J, Bagot M. Relative frequency and survival of patients with primary cutaneous lymphomas: data from a single-center study of 203 patients. Br J Dermatol 2006;154:1206-7. 22. Zinzani PL, Quaglino P, Pimpinelli N et al. Prognostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma: The Italian Study Group for Cutaneous Lymphomas. J Clin Oncol 2006;24:1376-82. 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 27