Foliküler Lenfoma Tedavi Endikasyonları, Birinci Basamak ve Nüks Hastada Tedavi Prensipleri

Foliküler Lenfoma Tedavi Endikasyonları, Birinci Basamak ve Nüks Hastada Tedavi Prensipleri Dr. Burhan Ferhanoğlu Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi

FOLİKÜLER LENFOMA (FL) FL ; Genel bilgiler, prognostik göstergeler Erken evre FL da Tedavi İleri evre asemptomatik hasta: - Watch and Wait (Bekle-gör) - Rituximab İleri Evre Semptomatik Hasta; İlk basamak tedavi Nüks Foliküler Lenfomada Tedavi

FL: Genel Bilgiler FL, DBBHL den sonra en sık görülen lenfoma Folikül center derived B-cell,sentrosit ve sentroblastlar, foliküler patern FL:Grade I-2 veya Grade 3a,3b t(14/18), Bcl-2 Ortalama yaşam: 10yıl,Yaşam süresi uzuyor.

FL: Sınıflandırma Grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 3a 3b bba: büyük büyültme alanı Karakteristik 0-5 sentroblast/bba 6-15 sentroblast/bba > 15 sentroblast/bba Sentrosit mevcut Belirgin sentroblast tabakaları Swerdlow SH, et al. WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues (4th ed). Lyon, France: IARC Press; 2008.

FL: Gidişat - 1 P R O G R E S Y O N S U Z S A Ğ K A L I M % Kemo zaman

FL: Gidişat - 2 P R O G R E S Y O N S U Z S A Ğ K A L I M % Kemo + R Kemo zaman

FL: Gidişat - 3 P R O G R E S Y O N S U Z S A Ğ K A L I M % Kemo + R + İdame R Kemo + R Kemo zaman

FL: Gidişat - 3 P R O G R E S Y O N S U Z S A Ğ K A L I M % Kemo + R + İdame R Kemo + R Kemo zaman Bendamustin Radioimmunoterapi KHN Yeni ajanlar

Ancak bu hastalar, halen. normal yaşam sürelerinin altında hayatta kalmaktadır 1.0 0.8 Yaşam Oranı 0.6 0.4 0.2 0.0 1990 1999 genel populasyon 1983 1989 genel populasyon 1990 1999 FL hastaları 1983 1989 FL hastaları 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zaman (yıl) Swenson WT, et al. J Clin Oncol 2005.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER FLIPI FLIPI 2

Foliküler Lenfoma İnternasyonal Prognostik İndeks (FLIPI) 1.0 Nodal bölgeler > 4 Yüksek LDH Yaş > 60 Evre III/IV Hemoglobin < 12 g/dl Yaşam Olasılığı 0.8 0.6 0.4 0.2 İyi Orta Kötü p < 0.0001 0 0 12 24 36 48 60 72 84 Ay Risk grubu Faktörler (n) Hastalar (%) 5-yıllık OS 10-yıllık OS İyi 0 1 36 90.6% 70.7% Orta 2 37 77.8% 50.9% Kötü 3 5 27 52.5% 35.5% Solal-Celigny P, et al. Blood 2004

FLIPI2: Prospektif Değerlendirme Yapabilen Yeni İndeks FLIPI 2 indeksinin prediktif değişkenleri Yaş > 60 Hemoglobin 2 M Lenf nodu < 12 g/dl > Normalin üst sınırı > 6 cm Kemik iliği tutulumu Risk Faktörü sayısı Populasyon % n = 832 5-yıllık Progresyonsuz sağkalım n = 832 Düşük 0 20% 80% Orta 1 2 53% 51% Yüksek 3 5 27% 19% Federico M, et al. J Clin Oncol 2009

Foliküler Lenfomada FLIPI ve FLIPI 2 Prognostik Faktörleri FLIPI FLIPI 2 Değişkenler Yaş, Evre, Hgb, LDH, nodal bölgeler Yaş, Hgb, Kİ, β2m, nodal boyut Risk Grupları Düşük (0 1) Orta (2) Yüksek ( 3) Düşük (0 1) Orta (2) Yüksek ( 3) % 36 37 27 20 53 27 5 yıllık OS 91 78 52 98 88 77

Patolojik ve Moleküler Prognostik Belirteçler Giderek Artmakta Grade Nodularite derecesi (< %25 kötü) Yaygın 3b alanı Marjinal zona farklılaşma Ki67 Transformasyon Kompleks ve kötü karyotipler (X+, 1p, 1q+, 12+, 17p ) TP53 mutasyonları CDKN2A kaybı BCL6 translokasyonu (Tx riski) BCL2 translokasyon kırılma noktaları ve belirlenebilir miktarda olması MDM2 etc Transkriptom analizi Mikroçevrede tümör infiltrasyonu

Erken Evre Foliküler Lenfomada Tedavi Hastaların yaklaşık %10-15 i erken evrede hekime başvurur. Erken evre hastalarda tutulu alan radyoterapiyle % 40-50 kür şansı vardır. Gerçek erken evre ile tek bir lenf bezinin tutulu olduğu durumlar algılanmalıdır.

Seriler Evre N Princess Margeret Hospital 1 Erken Evre Foliküler Lenfomada Radyoterapinin Etkinliği I, II Hastalıksız Sağkalım, % 525 53 58 BNLI 2 I / IE 208 49 64 Royal Marsden Hospital 3 I, II 58 43 79 Stanford 4 I, II 177 44 64 M.D. Anderson Cancer Institute 5 I, II 80 66 / 26 45 Genel Sağkalım, % 1) GOSPODAROWİCZ M ET AL. INT J RADİAT ONCOL BİOL PHYS 1999 2) VAUGHAN HUDSON B ET AL. BR J CANCER 1994 3) PENDLEBURY S ET AL. RADİOTHER ONCOL 1995 4) MAC MANUS MP ET AL. J CLİN ONCOL 1996 5) WİLDER RB ET AL. INT J RADİAT ONCOL BİOL PHYS 2001

İLERİ EVRE FOLİKÜLER LENFOMADA TEDAVİ

Asemptomatik İleri Evre FL da Tedavi Watch and Wait (Bekle Gör) Rituximab

Watch and Wait vs Hemen Tedavi: Genel Sağkalım 100 Kümülatif Yaşam % 80 60 40 20 Klorambusil N= 158 Gözlem N= 151 4 8 12 16 20 24 Zaman (yıl) Ardeshna et al Lancet 2003

Watch and wait in Follicular Lymphoma Sayı % Tedavisiz Tedaviye Kadar Geçen Süre (ay) Genel Cevap % CR Genel Yaşam (yıl) Portlock 1 WW 44 43 31 NA 10.1 Horning 2 WW 83 38 * 36 NA 11 O Brien 3 WW 56 21 33 NA 6.3 Young 4 WW Promace Mopp/TNI 44 60 17 # -- 34 -- NA/43 NA/78 Her ikisi % 83 (4yıllık) Brice 5 WW Prmust/IF 66 127 20 -- 24 -- 70 78/70 % 78 (5yıllık) % 70/84 Ardeshna 6 WW Kloramb 151 158 19 (10 yılda) -- 31.2 -- 76/27 90/63 6.7 5.9 * %23 oranında spontan remisyon dahil 1 Portlock et al. Ann Intern Med 1979 4 Young et al. Semin Hematol.1988 2 Horning et al. N.Engl.J.Med 1984 5 Brice et al. J Clin Oncol 1997 3 O Brien et al. Q J Med 1991 6 Ardeshna et al. Lancet 2003

İleri Evre Asemptomatik Foliküler Lenfomada Rituximab?

An Intergroup Randomised Trial of Rituximab vs a Watch & Wait Approach in Patients with Advanced Stage, Asymptomatic, non-bulky Follicular Lymphoma Kirit M Ardeshna, Paul Smith, Wendi Qian, June Warden, Lindsey Stevens, Christopher FE Pocock, Fiona Miall, David Cunningham, John Davies, Andrew Jack Jan Walewski,, A. Burhan Ferhanoglu, Ken Bradstock and David C Linch

Asemptomatik FL de Watch and Wait - Bekle-Gör Intergrup Analizi C Kolu 186 -Watch and Wait FL li 462 hasta Asemptomatik Bulky değil Kritik organ yetm. yok Randomizasyon B Kolu 84- Rituximab 4 Haftalık standart tedavi A Kolu 192 - Rituximab 4 haftalık standart tedavi Sonrasında idame 2 yıl süresince 2 haftada bir tek doz

Çalışmaya Dahil Olma Kriterleri -1 18 yaş ve üzeri FL grade 1, 2, 3a Evre II, III, IV Asemptomatik B semptomu veya kaşıntı yok ECOG 0-1 Daha önce tedavi almamış, biyopsi sonrası en fazla 3 ay geçmiş

R A N D O M İ Z A S Y O N AKolu Watch and Wait Bekle Gör BKolu Rituximab İndüksiyonu CKolu Rituximab İndüksiyonu & idame Tedavi gerektiren Progresif hastalıkta, Protokol tedavisi sonlandırıldı Zorunlu BT Klinik Vizitler Klinik CR Durumunda BT Zorunlu BT Takibe devam Sadece BT ler CR ile uyumlu ise Kemik İliği histolojik inceleme ve MRD analizi

Yeni Tedavi Başlanmasına Kadar Geçen Süre Yeni tedavi başlanması gerekmeyen hasta oranı 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 W+W Olaylar Totals R4 83 187 19 84 R4 + M 19 192 3. Yılda tedavi gerekmeyen % W+W=48% R4=80% R4+RM=91% 0 1 2 3 4 5 Randomizasyondan itibaren süre (Yıl) HR (Rituximab vs W+W) = 0.37, 95%CI = 0.25, 0.56, p<0.001 HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.20, 95% CI = 0.13, 0.29, p <0.001 HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 0.57, 95% CI = 0.29, 1.12, p =0.10

Progresyonsuz Sağkalım 1.0 0.9 0.8 0.7 Progresyonsuz Sağkalım Oranı 0.6 0.5 3yıl PFS W+W=33% R4=60% R4+RM=81% 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Olaylar Total W+W 108 181 R4 33 83 R4 + M 33 189 0 1 2 3 4 5 Randomizasyondan itibaren süre (Yıl) HR (Rituximab vs W+W) = 0.46, 95%CI = 0.33, 0.65, p<0.001 HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.21, 95%CI = 0.15, 0.29, p<0.001 HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 0.43, 95%CI = 0.24, 0.72, p=0.001

Genel Sağkalım Hayatta olan hastalar % 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 3yıllık OS=95% 0.2 0.1 0.0 W+W R4 R4 + M Olaylar Total 9 187 4 84 8 192 0 1 2 3 4 5 Randomizasyondan itibaren süre (Yıl) HR (Rituximab vs W+W) = 0.63, 95%CI = 0.21, 1.92, p=0.42 HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.84, 95%CI = 0.32, 2.18, p=0.72 HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 1.21, 95%CI = 0.37, 3.97, p=0.75

Ciddi Yan Etkiler Muhtemel veya Kesin olarak Rituximab a bağlı ciddi yan etkiler (Sadece A ve C kolları) 1. Derece 2. Derece 3. Derece 4. Derece Derecelendirilmemiş Enfeksiyon - 2 4-1 Alerji 1 1 2-1 Nötropeni - - 1 2 Nötropenik sepsis - - 1 N=0.09 - Progresif multifokal lökoensefalopati gözlenmedi

Sonuç Asemptomatik FL hastalarında bekle gör yaklaşımı ile karşılaştırıldığında Rituximab, yeni tedaviye başlama ihtiyacı için geçen süreyi ve progresyonsuz sağkalımı belirgin olarak artırmaktadır. Hayat kalitesi Rituximab kolunda daha kötü değil ise İlt tedavi seçeneği olarak Rituximab hastalar ve doktorlar için popüler bir seçenek olabilir ve standart tedavi haline gelebilir Her ne kadar genel sağkalımın daha uzun olup olmayacağı kesin değilse de Önceki Rituximab tedavisinin İlk yeni tedaviye yanıt İlk yeni tedaviye yanıt süresi ve İkinci yeni tedaviye kadar geçen süre üzerine etkisi belirlenmelidir.

ABD de Çoğu Hekim Bekle-Gör Yaklaşımını Benimsemiyor Klinik çalışma Diğer 6% 2% Observation 18% Kemoterapi 3% Radyoterapi 6% Kemoterapi + Rituximab 51% Riruximab tekli tedavi 14% Friedberg JW, et al. J Clin Oncol 2009

Foliküler Lenfomada Tedaviye Başlama Kriterleri BNLI Hayatı tehdit edici organ tutulumu B semptomları Kemik iliğinin fonksiyon yapamaz hale gelmesi 3 ila 6 aylık dönemde hızlı ilerleyen hastalık GELA Bulky hastalık: Nodal/ekstranodal>7 cm B semptomları Artmış B2 microglobulin / LDH 3 nodal bölge (>3 cm) tutulumu Splenomegali Bası sendromları Plevral/peritoneal efüzyon

Tümör yükü bizim ana rehberimiz Yüksek tümör yükü, düşük genel sağkalım ile ilişkilidir Yüksek tümör yıkımı parametreleri (GELF) Bulky hastalık, nodal veya dalak hariç ekstranodal kitlenin en büyük çapının > 7 cm olmasıdır B semptomları En az 3 nodal bölgenin tutulumu (her birinin çapı > 3 cm) Semptomatik dalak büyümesi Bası sendromları Plevral/peritoneal efüzyon Serum LDH veya β 2 mikroglobulin düzeyinde artış Sağkalım (%) 100 80 60 40 20 0 Genel sağkalım Düşük yük Yüksek yük 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zaman (yıl) Brice P, et al. J Clin Oncol 1997

Semptomatik FL da Kemoterapi ile Rituximab Kombinasyonu Faz III Çalışmalar FLIPI (LR/IR/HR) Rejim Faz Hasta Sayısı ORR % CR % Yanıtın devam süresi 14 / 41 / 45 R-CHOP III 428 96 17 TTF: 2yıl85% Hiddeman, Blood 04 1 Ref - / 42 / 46 R-CHOP R-Benda III 540 91.3 30 PFS: 46.7 ay PFS: n.r. Rummel, ASH 09 2 7 / 37 / 56 R-MCP- >IFN III 201 92 50 PFS: n.r. -4yıl 71% Herold, JCO 07 3 19 / 41 / 40 R-CVP III 331 81 41 TTP: 34 ay Marcus, Blood 05 4 19 / 35 / 46 R- CHVP+IF N III 358 85 34 PFS: n.r. -5yıl 53% Salles, Blood 08 5 TTF: Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (time to treatment failure) TTP: Hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre (Time to progression) PFS: Olaysız sağkalım (Progression free survival) ORR: Genel cevap oranı CR: Tam yanıt n.r. : Ulaşılamadı 1) Hiddemann W et al. Blood 2005 2) Rummel MJ et al. Blood 2009 3) Herold M et al. J Clin Oncol 2007 4) Marcus R et al. Blood 2005 5) Salles G et al. Blood 2008

PRİMA Çalışma Planı ve sonuçları Yüksek Tümör Yükü Olan, Tedavi Edilmemiş Foliküler Lenfoma İmmünokemoterapi 8 x Rituximab + 8 x CVP veya 6 x CHOP veya 6 x FCM CR/CRu PR Rituximab idame 375 mg/m 2 8 haftada bir 2 yıl süresince Random 1:1* PD/SD Çalışma dışı Gözlem * İndüksiyon cevabına, kemoterapi rejimine, coğrafi bölgeye göre stratifiye edilmiştir. Her iki klda da kinik, biyolojik ve BT görüntüleme değerlendirmeleri eşit aralıklarla yapılmıştır. Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts.

PRIMA ÇALIŞMA PLANI İndüksiyon Değerlendirilebilen hastalar (N = 1202)* R-CHOP N = 885 Randomize N = 769 Kayıtlı hastalar: N = 1217 R-CVP N = 272 Randomize N = 222 R-FCM N = 45 Randomize N = 28 *15 hasta alan üç merkezde hasta alımı erken sonlandırıldı 9 hasta kemo almadı 147 hasta, yanıtsızlık veya toksisite nedeniyle indüksiyon sonunda çalışma dışı kaldı 28 hasta randomize edilemedi İdame Randomize hastalar: N = 1018 1 hasta randomizasyon sürecinde yaşamını kaybetti Gözlem N = 513 Rituximab N = 505 Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts.

PRIMA Çalışması Hastaların Demografik ve Tümör Karakteristikleri Gözlem n = 513 Rituximab idame n = 505 Hastalar (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 75 76 42 43 36 38 40 36 32 31 29 28 21 21 22 22 3 3 1 2 Low Intermediate High R-CHOP R-CVP R-FCM CR CRu PR SD/Not ( 1) (2) ( 3) evaluated İlk anda FLIPI İndüksiyon Kemoterapi İndüksiyona cevap Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts.

PRIMA Çalışması Planlanan İnterim Analizde Hastalıksız Sağkalım Oranları Rituximab idamesi, hastalığın progresyon riskini belirgin bir şekilde, %50 oranında azalttı. Hastalıksız Sağkalım Oranı 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Riskli Hastalar stratified HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64 p<.0001 0 6 12 18 24 30 36 Süre (ay) 82% 66% Rituximab idame N=505 Gözlem N=513 505 513 472 443 336 230 103 18 469 411 289 195 82 15 Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts.

ASH 2010 - Primer Son Noktalar (Progresyonsuz Sağkalım): Randomizasyon Sonrası 36 Aylık İzlem 1.0 Olaysız sağkalım 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 505 513 Stratifiye edilmiş HR = 0.55 95% CI: 0.44 0.68 p < 0.0001 Riskteki hastalar Zaman (yıl) Rituximab idame Gözlem 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 472 469 445 415 423 367 404 334 307 247 207 161 %75 %58 84 70 17 0 16 0 GA Salles et al. ASH 2010

PRİMA Çalışması- Gruplar Arasında Progresyon Riski Farkı Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts. 2010

PRIMA - Sonuç Tüm alt gruplarda Rituximab idamesi ile progresyonsuz sağkalım artmaktadır Genel Sağkalım üzerine etkisi belirsizdir Çoğu hasta neticede nükseder yansıtılmış median progresyonsuz sağkalım 60 aydır

İndolen NHL de İlk Seri Bendamustine/Rituximab (B-R) vs R-CHOP in Indolent NHL Etkinlik Rummel et al. ASH 2009

İndolen NHL de İlk Seri Bendamustine/Rituximab (B-R) vs R- CHOP Güvenirlik Rummel et al. ASH 2009

FL de Antrasiklinlerin Yararlı Olduğuna İlişkin Yeterli Kanıt Var Mı? 1974-2006 arasında 10 çalışma, 2422 hasta CR ve Genel Yanıt arasında fark yok! Antrasiklinli rejimlerle Progresyonsuz Sağkalım ve Cevap Devam süresi daha uzun Genel Sağkalımda fark yok! Transformasyon riskine ilişkin yeterli veri yok Antrasiklin bazlı rejimlerle kardiyak toksisite artmış Yanıt olup olmaması ile ilişkili değil Sonuç : Antrasiklin bazlı rejimlerin belirgin faydası gösterilememiş Itchaki et al. ASH 2010

FOLİKÜLER LENFOMA DA KONSOLİDASYON AMAÇLI RADYOİMMUNOTERAPİ

FIT Çalışma Şeması Klorambusil, CVP, CHOP/-benzeri, fludarabin veya Rituximab lı kombinasyonları ile ilk seri tedavi İNDÜKSİYON NR PD Çalışma başlangıç CR/CRu veya PR R A N D O M İ Z A S Y O N 90 Y-Ibritumomab (n = 208) Rituximab 250 mg/m 2 IV -7 ve day 0 + günlerinde 90 Y-Ibritumomab 14.8 MBq/kg (max 1184 Konsolidasyon MBq) day 0 Tedavisiz (n = 206) KONTROL Çalışma dışı

Proportion of Patients with PR after Firstline Therapy Who Converted to CR/CRu Post-Randomisation Control 90 Y-Ibritumomab First-line regimen n/n (%) n/n (%) P value All patients 17 / 97 (17.5) 78 / 101 (77.2) < 0.001 Chlorambucil 1 / 13 (7.7) 11 / 13 (84.6) < 0.001 CVP / COP 3 / 29 (10.3) 16 / 22 (72.7) < 0.001 CHOP 8 / 32 (25.0) 31 / 41 (75.6) < 0.001 CHOP-like 0 / 8 (0) 10 / 13 (76.9) < 0.005 Fludarabine comb. 0 / 3 (0) 5 / 5 (100.0) < 0.05 Rituximab comb. 5 / 12 (41.7) 5 / 7 (71.4) = 0.34 Morschhauser F, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: 2002.

FIT 2008-2010 Sonuçları İkincil maliniteler: 90 Y-ibritumomab kolunda 16 hasta vs Kontrol kolunda 9 hasta (P = 0.19). 90 Y-ibritumomab kolunda 6 hastada (%3) MDS/AML vs kontrol kolunda 1 MDS (P = 0.063). 100 Progresyonsuz Sağkalım İndüksiyon Sonrası CR da Hastalar 100 Progresyonsuz Sağkalım İndüksiyon Sonrası PR da Hastalar Ay Kümülatif yüzde 75 50 25 N F 90Y-Ibritumomab 107 43 Kontrol 108 58 Logrank p=.01 90 Y-Ibritumomab Kontrol 0 0 12 24 36 48 Riskte hastalar 90Y-Ibritumomab 107 91 74 66 22 Control 108 73 61 42 14 2010 5-yıllık progresyonsuz sağkalım 90 Y-ibritumomab grubunda 92 ayda %57, kontrol grubunda ise %43 Kümülatif yüzde 75 50 25 N F 90Y-Ibritumomab 100 55 Kontrol 94 78 Logrank p<.001 90 Y-Ibritumomab Kontrol 0 0 12 24 36 48 Riskte hastalar 90Y-Ibritumomab 100 82 58 40 12 Control 94 42 191 11 3 5-yıllık progresyonsuz sağkalım 90 Y-ibritumomab grubunda %38, median progresyonsuz sağkalım 30 ay iken kontrol grubunda 14 ay

Hasta Alt Grup Kemoterapi Rituximab Kanıt düzeyi* Genç, düşük ve ortadüşük risk (IPI 1) CHOP-21, 6-8 siklus 6-8 siklus I, A Genç, yüksek veya orta-yüksek risk (IPI 2) CHOP-21, 6-8 siklus CHOP-14, ACVBP 60 80 yaş CHOP-21, 8 siklus CHOP-14, 6 siklus 8 siklus I, A 8 siklus I, A > 80 yaş Medikal performansı uygun, iyi sonuç alınmış hastalara kısa süreli R-CHOP uygulanabilir *Levels of Evidence [I V] and Grades of Recommendation [A D] as used by ASCO Tilly H, Dreyling M Ann Oncol 2010

Nüks Foliküler Lenfomada Tedavi Hastaya yönelik bireyselleştirilmelidir. Hastanın yaşı, komorbiditesi, hastalığın karakteri bir önceki tedaviye yanıt ve yanıt süresi dikkate alınmalıdır Tedaviye başlanmadan önce transformasyon şüphesi varsa biyopsi tekrarlanmalıdır.

Remisyonda iken kümülatif yüzde 100 Her nüks ile tedaviye cevabın devam süresi kısalmaktadır 80 60 40 20 0 0 4. n = 25 3. n = 48 2. n = 86 1. n = 179 3 6 9 12 15 18 21 Zaman (yıl) Johnson PWM, et al. J Clin Oncol 1995

Nüks FL: Önerilen Tedavi Geleneksel tedaviler Rituximab ± idame Kemoimmunoterapi ± idame Radioimmunoterapi External-beam radioterapi Otolog transplant Allogeneic transplant Yeni tedaviler Yeni monoklonal antikorlar Bortezomib Bendamustine Lenalidomide Diğerleri Klinik çalışma NCCN. Available at: http://www.nccn.org.

Rituximab + kemoterapi, nüks FL de yanıt oranlarını ve sağkalımı artırmaktadır Tedavi rejimi FCM 1,2 (n = 31) R-FCM 1,2 (n = 37) CHOP 3 (n = 231) R-CHOP 3 (n = 234) p < 0.01 p < 0.01 CR oranı (%) 23 40 16 29 Median Progresyonsuz Sağkalım (yıl) 2/3-yıllık Genel Sağkalım (%) p < 0.01 p < 0.01 1.8 > 3 1.7 2.9 p = 0.096 70 90 80 90 1. Forstpointner R, et al. Blood 2004. 2. Forstpointner R, et al. Blood 2006. 3. van Oers MHJ, et al. Blood 2006.

Tedavi ihtiyacı olan Nüks FL, diğer indolen NHL veya MCL R A N D O M İ Z E StiL NHL-2: Nüks FL 2006 yılında onaylanan protokol Rituximab + bendamustine Rituximab + fludarabine Rituximab 375 mg/m 2 1. gün (Birinci siklusta 0. gün) Bendamustine 90 mg/m 2 1+2. günler Fludarabine 25 mg/m 2 1 3 günler Maksimum 6 siklus, 4 haftada bir 219 hasta değerlendirildi 2 yıl boyunca 3 ayda bir Rituximab idame 23 hasta 2 yıl boyunca 3 ayda bir Rituximab idame 17 hasta Rummel MJ, et al. Blood 2010.

Hasta detayları: Hastalık tipleri Hastalar (%) R-bendamustine (n) R-fludarabine (n) Median yaş (yıl) Tüm hastalıklar 100 109 99 68 FL 47 50 47 64 MCL 21 22 21 72 WM 12 13 11 67 MZL 8 10 7 72 Lenfositik 8 8 8 69 Sınıflandırılamayan 5 6 5 66 N = 208 hasta, yanıt ve toksisite için değerlendirildi MCL = mantle cell lymphoma WM = Waldenström s macroglobulinaemia MZL = marginal zone lymphoma Rummel MJ, et al. Blood 2010

Hasta Detayları: Başlangıç Hastalar, % R-bendamustine (n = 109) R-fludarabine (n = 99) Yaş, median 69 yaş 67 yaş Yaş > 70 39 36 Evre IV 72 61 Kemik İliği 53 50 B semptomları 25 30 LDH > 240 U/l 34 40 Bulky hastalık 20 25 IPI > 2 33 34 FLIPI 0 1 17 28 FLIPI 2 n = 86 43 36 FLIPI 3 40 36 Rummel MJ, et al. Blood 2010

Hasta Detayları: Önceki Tedaviler Hastalar, % R-bendamustine (n = 109) R-fludarabine (n = 99) Önceki tedavi sayısı, median 1 1 = 1 68 59 = 2 17 23 2 15 18 Son tedavi Bendamustine 11 14 Fludarabine/cladribine 9 10 CHOP 59 53 Chlorambucil/CVP 14 10 Zevalin 1 1 Diğer 6 12 Rummel MJ, et al. Blood 2010

R-bendamustine vs R-fludarabine: 3./4. derece hematolojik toksisiteler Siklus, % R-bendamustine (n = 585) R-fludarabine (n = 452) Lökopeni 13.6 14.2 Nötropeni 14.0 14.5 Trombositopeni 2.2 2.8 Anemi 1.6 2.0 Siklusların %86 sında toksisite değerlendirilebildi Rummel MJ, et al. Blood 2010

R-bendamustine vs R-fludarabine: Diğer Toksisiteler (tüm dereceler) Hastalar, n R-bendamustine (n = 109) R-fludarabine (n = 99) Alopesi Parestezi 4 8 SStomatit 8 5 Bulantı ve kusma 29 27 Halsizlik 14 13 Deri (eritem) 10 7 Alerjik reaksiyon (deri) 14 15 p-değeri Enfeksiyonlar 37 (34%) 25 (25%) 0.1765 Sepsis 3 (3%) 1 (1%) Rummel MJ, et al. Blood 2010

R-bendamustine vs R-fludarabine: Yanıt Oranları Hastalar, % R-bendamustine (n = 109) R-fludarabine (n = 99) p-değeri ORR 82 49 < 0.0001 CR 39 16 = 0.0004 PR 43 33 SD 6 16 PD 7 30 < 0.0001 Değerlendirilemeyen 5 4 Rummel MJ, et al. Blood 2010

Nüks Refrakter Foliküler Lenfomada Umut Veren İlaçlar Monoklonal antikorlar Sinyal ileti sistemini etkileyen ajanlar Proteosome inhibitörleri Bcl-2 inhibitörleri İmmun-modulatuar ajanlar ASH 2010 education book, Novel agents for follicular lymphoma, p:259

Nüks Refrakter İndolen NHL de Bortezomib Çalışma Hasta Sayısı Rejim Etkinlik O Connor 18 Bortezomib Genel Yanıt: %50 CR: %22 Di Bella 59 Bortezomib Genel Yanıt: %13,3 Progresyonsuz Sağkalım: 5,1 ay De Vos 41 2 hafta B + R Genel Yanıt: %49 CR: %14 Progresyona Kadar Geçen Süre: 7 ay 40 1 hafta B + R Genel Yanıt: %43 CR: %10 Progresyona Kadar Geçen Süre: 10 ay Fowler (VERTICAL) 59 B, Bendamustine, R Genel Yanıt: %86 CR: %53 Friedberg 29 B, Bendamustine, R Genel Yanıt: %79 CR: %51 1 yıllık progresyonsuz sağkalım: %74 O Connor Clin Cancer Res 2010, Di Bella Blood 2010, de Vos J Clin Oncol 2009, Fowler ASH 2009, Friedberg ASH 2009

Nüks / Refrakter FL de Bortezomib+Rituximab vs Rituximab Grade 1 / 2 tekrarlayan FL Rituximab yanıtı en az PR ve progresyo n için geçen süre 6 ay N=670 R A N D O M İ Z E Primer son nokta: Progresyonsuz sağkalım 5 adet 35 günlük siklus uygulanır Bortezomib 1,6 mg/m 2, haftalık, 1,8,15,22. günler + Rituximab 375 mg/m 2, haftalık, ilk siklusun 1,8,15,22. günleri, sonraki siklusların sadece 1. günleri uygulanır Rituximab 375 mg/m 2, haftalık, ilk siklusun 1,8,15,22. günleri, sonraki siklusların sadece 1. günleri uygulanır Coiffier et al. ASH 2010

Nüks / Refrakter FL de Bortezomib + Rituximab vs Rituximab Tekrarlayan FL, N=676 hasta %33 ü bir veya daha fazla tedavi rejimi almış %44 ü önceden Rituximab almış B+R ile artmış 3./4. derece ishal ve kusma (%46 vs %21) Median progresyonsuz sağkalım 389 vs 334 gün (p=0.039) Yeni tedavi ihtiyacına kadar geçen median süre 700 vs 537 gün (p=0.027) Genel yanıt oranı %63 vs %49 (p<0.001) CR %25 vs %18 (p=0.036) Coiffier et al. ASH 2010

GA101, Antikora Bağımlı Hücresel Sitotoksisiteyi ve Hücre Ölümünü indükler GA101 (tip II antikor) vs tip I antikorlar (rituximab, 2H7) etki mekanizmaları CD20 1. Artmış direkt hücre ölümü (tip II epitop, meteşe-dirsek modifikasyonu (elbow-hinge modification) B hücresi Kompleman Fc-γRIIIa Efektör hücre 3. Tip II epitopun tanınması nedeniyle Rituximab dan (tip I epitop) farklı olarak düşük komplemana bağlı sitotoksik aktivite 2. Fc-γRIIIA a artmış afinie sonucu Artmış Antikora Bağımlı Hücresel

Tekrar eden NHL de Düşük Doz (DD) Salles et al. ASH 2010 vs Yüksek Doz (YD) GA101 40 hasta, tekrarlayan NHL, d1, 8, 22; 3 haftada bir, 8 doz N=18 DD (400 mg), N=22 YD (1600 mg/800 mg) Geçmişte alınan median tedavi sayısı 3, %55 i Rituximaba dirençli İyi tolere edilmiş (Geçici 3./4. derece sitopeniler ve enfeksiyon Genel Yanıt Oranı %17 (DD), %55 (YD) Median progresyonsuz sağkalım: 6 ay (DD) ve 11.3 ay (YD) YD de 10 Rituximab a refrakter hastanın 5 inde yanıt elde edildi Rituximab ile karşılaştıran çalışmalar devam etmekte

Stein et al. Clin Cancer Res 2004 Veltuzumab (ha20) Humanize IgG1 anti-cd20 monoklonal antikoru CD20 ye bağlanır Bağlanma bölgesi, Rituximab ın bağlanma bölgesinden 1 aminoasit ile ayrılmakta In vitro apoptozu indüklüyor, komplemana bağlı sitotoksisite ve antikora bağlı hücresel sitotoksisitede rol oynuyor Hem in vitro, hem de murin xenograft modelinde humanize anti CD22 antikoru olan epratuzumab ın etkisini artırmakta

Allen et al. J Clin Oncol 2009 B Hücreli NHL de Veltuzumab SQ 2 haftada bir 80-320 mg/m 2 x 4 doz 5 Hasta hiç tedavi almamış, 6 sı tek tedavi almış, 4 ü ise 2 ve daha fazla tedavi almış Genel yanıt oranı Hastalar (n=15) Değerlendirilebilen tüm hastalar 8/15 (%53) Foliküler Lenfoma 7/12 (%53) Non-Foliküler Lenfoma 1/3 (%33) Kronik Lenfositik Lösemi 0/8 (%0) 3 hastada enfeksiyon : pnömoni, geçici üst solunum yolu enfeksiyonları

CD22-Hedefe Yönelik Kemoterapi,CMC-544 Inotuzumab Ozogamicin Humanized IgG4 anti-cd22 AcBut linker CH HO 3 NH O O I O OCH 3 OH O CH 3 O OCH 3 S OCH 3 Me CH 3 OH CH3 O O NHN E t N O O Me HN HO O OCH 3 CH 3 Me O S S O HO O H O NH O OCH 3 NAc-gamma Calicheamicin DMH

Inotuzumab Ozogamisin (CMC-544) Calicheamisin adlı potetnt sitotoksik ajana konjuge CD22 monoklonal antikoru Tekrarlayan NHL de Faz I çalışması Doz basamaklama fazı (N=34, tüm NHL alttipleri) Genel yanıt: %36 maksimum tolere edilen doz: 1,8 mg/m 2 3./4. Derece yan etkiler: trombositopeni, asteni, bulantı, nötropeni ve karaciğer enzimlerinde yükseklik Genişletilmiş Faz II Kohort Dört haftada bir 1,8 mg/m 2 3./4. Derece yan etkiler: trombositopeni (%57) ve nötropeni (%29) Yanıt FL (N=19) DBBHL (N=15) Genel yanıt 13 (%69) 5 (%33) CR/Cru 6 (%32) 2 (%13) PR 7 (%37) 3 (%20) Advani,et al. ASH 2005 Fayad et al. ASH 2006

Tedavi Edilmemiş İndolen B Hücreli NHL de Lenalidomide + Rituximab : Çalışma Planı İlaç Doz Uygulama Rituximab 375 mg/m 2 IV 1. gün Lenalidomide 20 mg/gün* Oral 1-21 günlerde 28 günde bir; toksisite veya sitopenilerde gecikme oluyor 3. ve 6. sikluslar sonrasında tekrar evreleme yapıldı Lenalidomide dozu, 3. siklus sonrasında hastalık stabil seyrediyor ise 25 mg/gün e çıkartıldı IV=intravenöz; SD=stabil hastalık; SLL=small lymphocytic lymphoma. *SLL hastaları 1. siklusta 10 mg/gün, 2. siklusta 15 mg/gün, 3. siklusta 20 mg/gün ilaç aldılar. Fowler et al. ASH 2010

Tedavi Edilmemiş İndolen B Hücreli NHL de Lenalidomide + Rituximab : Yanıtlar Histologji N NE, n SD, n PR, n CR/CRu, n % ORR (%CR/CRu) Eval (n=45) ITT (n=48) Foliküler 30 1 1 3 25 97 (86) 93 (83) SLL 5-1 2 2 80 (40) 80 (40) Marjinal 13 2 3 2 6 73 (55) 62 (46) Total 48 3 5 7 33 89 (73) 83 (69) Molecular response PCR sonuçları* Tarama S/P Siklus 3 S/P Siklus 6 BCL-2 positif 11 3 1 BCL-2 negatif 18 26 28 Total % conversion - 8/11 (73%) 10/11 (91%) NE=değerlendirilemedi; CRu=unconfirmed CR; PCR=polymerase chain reaction; ITT=intention-to-treat. Kemik iliği ve çevresel kan örnekleri, tedavi öncesinde, 3. ve 6. sikluslar sonrasında incelendi Fowler et al. ASH 2010

FL: Sonuç R-Kemoterapi rejimi Hastalıksız sağkalımı ve yaşam kalitesini olumlu etkilemiştir. R-Bendamustin yıldızı yükselen bir kombinasyon olarak dikkati çekmektedir. Kök hücre naklinin yeri optimize edilmelidir. Araştırma protokollerine verilen hasta sayısı arttırılmalıdır.

FL: Sonuç-2 2011 yılında henüz kürden söz edilememektedir. Kişiye özgü kombinasyonlarla yaşam süresinin uzayabileceği bir gerçektir.

Foliküler Lenfoma Tedavi Endikasyonları, Birinci Basamak ve Nüks Hastada Tedavi Prensipleri Prof.Dr. Burhan Ferhanoglu Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

GAUSS (BO21003): Faz I doz basamaklama (3+3 şeklinde) İndüksiyon Dozlama Şeması GA101 tek ajan (total 4 doz) YANIT DEĞERLENDİRME 1 2 3 4 13 HAFTA GA101, Rituximab uygulama rehberlerine uygun olarak verildi Cohort grup GA101 doz Doz 1 / doz 2 4 1 100 / 200 mg 2 200 / 400 mg 3 400 / 800 mg 4 800 / 1200 mg 5 1200 / 2000 mg 6 1000 / 1000 mg Tedavi seçeneği kalmamış, CD20+ malinitelerde uygulandı Her kohortta N = 3 Ocak 2008 den Ocak 2009 a kadar Kanada da beş merkezden hasta kabul edildi

Hastaların Demografik Özellikleri ve Hastalık Karakteristikleri Karakteristik (N=22) NHL Hastaları (N=17) Klinik Evre(Ann Arbor) Hasta Sayısı(%) I / II 2 (11) III / IV 15 (89) Foliküler Lenfoma Prognostik İndeks, n=10 Düşük risk: 0-1 risk faktörü 3 (30) Orta risk: 2 risk faktörü 3 (30) Yüksek risk: 3-5 risk faktörü 4 (40) KLL Hastaları (N=5) Rai Evresi Orta (I and II) 4 Yüksek (III and IV) 1 Sehn LH, et al. Blood. 2009

İndüksiyon Sonunda Değerlendirilebilen Hastalarda Tümör Cevabı (13. Hafta değerlendirmesi) 100 80 İlk Lezyonlarda Değişiklik (%) 60 40 20-20 -40-60 NHL KLL -80 Hasta(N=20) Sehn LH, et al. Blood. 2009

CMC-544 2010 Güncelleme Refrakter / nüksetmiş 43 hasta Düşük Grade li NHL (35 FL) Median yaş 62, %43 > 4 tedavi rejimi almış FLIPI %59 3-5 Genel Yanıt Oranı %53 CR %19 Progresyonsuz Sağkalım : %59% @6/12 %26 hastada yan etkilere ve ciddi yan etkilere bağlı (myeloid, karaciğer enzimleri) tedaviye devam edilemdi. Sonuç : Daha fazla çalışma yapılmasına ihtiyaç var Goy et al. ASH 2010

Refrakter Düşük Grade li NHL de GA-101 LD Kohort (400mg) HD Kohort Tümü (1600/800mg) Sayı 18 22 40 Cinsiyet (E/K) 12/6 13/9 25/15 Foliküler histoloji (n) 14 20 34 Median yaş 51 (42-79) 61.5 (44-76) 60.5 yaş (42-79) Önceden alınan median 3 (1-8) 3 (1-11) 3 (1-11) tedavi sayısı Önceden rituximab (n) 18 21 39 Rituximab refrakter 12 10 22 Önceden kök hücre 6 8 14 nakli Cevap Verileri EOR 3 (%17 12 (%55) 15 (%38) Refrakter Hastalarda 1 (%8) 5 (%50) 6 (%27) EOR Median Progresyonsuz 6 ay[1.1-16.9+] 11.3 ay [1.8-14.2+] Sağkalım Hazard ratio 0.55 [95% CI 0.24;1.27] Salles et al. ASH 2010

Inotuzumab Ozogamisin + Rituximab Faz I/II Çalışması Sonuçları CMC-544 MTD Etkinliği Adverse events FL (n = 38) DBBHL (n = 40) 3./4. derece trombositopeni (%30) ve nötropeni (%12) AST/ALT artışı, halsizlik ve bulantı, sık toksisitelerdir (tüm derecelerde). 12 hastada 19 ilaca bağlı ciddi yan etki, 2 ölüm Refrakter (n = 28) Genel Yanıt 32 (%84) 32 (%80) 5 (%18) a CR 23 (%60.5) 20 (%50) Belirtilmemiş 1-Yıllık Genel Sağkalım %97 %79 Ulaşılamadı Dang et al. ASH 2009

FL de Bundan Sonra Neler Olacak? R-Kemo-R vs GA101-Kemo-GA101- Önerilen ilk seri Intergrup Çalışması R-Lenolidomide +/- R veya Len İdame Hovon/UK NCRI İkinci Dizi Çalışma Benda-R-Bort vs Benda-R Rummel nüks FL veya WM