NÜKS PRİMER BEYİN TÜMÖRLERİNDE REİRRADİASYON

NÜKS PRİMER BEYİN TÜMÖRLERİNDE REİRRADİASYON DR. CEM PARLAK BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ AD

Plan Giriş-Primer Tedavi Progresyon Psödoprogresyon Nüks hastalık tedavisi Cerrahi Kemoterapi Re-irradiasyon 3D-CRT/IMRT SRS FSRT Brakiterapi

Diğerleri %34,3 CBTRUS 2004-2006 Astrositom %8,5Ependimom 2.1 Oligodendro gliom %3 Medulloblast om %1,5 Meningiom %32,1 (N=158,088) Glioblastom 53.8 Astrositom %8,5 Ependimom 5.8 Oligodendroglio m %3 Medulloblastom %1,5 Meningiom %32,1 Anaplastik astrositom 7% Glioblastom 19% Gliomlar Tüm tümörlerin %36 sı Malign tümörlerin %81 i A.Astrositomlar ve Glioblastom tüm gliomların %75 i Diğerleri %34,3

Adjuvan RT+TMZ Konkomitan TMZ + RT Adjuvan TMZ R 0 6 10 14 18 22 26 30 hafta RT TMZ 75 mg/m 2 PO QD 6 hafta, Sonra 150-200 mg/m 2 PO D 1-5 Q28 gün 6 kür Fokal RT günlük 30 x 200 cgy; total doz: 60 Gy Stupp et al. Lancet Oncol 2009

Adjuvan RT+TMZ OS RT RT+TMZ 2 yıl 10.9 27.2 3 yıl 4.4 16.4 4 yıl 3 12.1 5 yıl 1.9 9.8 P<0.0001 Doz artırımı Farklı Fraksiyonasyon EBRT+Brakiterapi EBRT+SRS EBRT+FSRT RT+hipoksik radyoduyarlaştırıcılar RT+KT Stupp et al. Lancet Oncol 2009

Adjuvan RT+TMZ III RT RT/TMZ IV 5. yıl genel sağkalım Klas RT RT+TMZ III 6.8 28 IV 1.6 8.9 V 0 6 RT RT V RT/TMZ RT/TMZ Stupp et al. Lancet Oncol 2009

Adjuvan RT+TMZ En uzun sağkalım MGMT gen metilasyonu olan ve TMZ+RT TMZ Medyan sağkalım 22 ay 2-yıllık sağkalım %46 MGMT gen ekspresyon artışı kemoterapi ve radyoterapiye direnci getirmektedir. En kısa sağkalım MGMT gen metilasyonu olmayan ve Yalnız RT Medyan sağkalım 12 ay 2-yıllık sağkalım %2 Stupp et al. Lancet Oncol 2009

Tumör Psödoprogresyonu Macdonald Kriterleri, RANO Kriterleri *Macdonald DR, J Clin Oncol, 1990 ** Wen PY, J Clin Oncol, 2010 Erken progresif lezyon saptanan hastalarda, psödoprogresyon olasılığı değerlendirilmeden nüks glioma olarak değerlendirilmeleri hatalıdır. Özellikle TMZ+RT ile tedavi edilen hastalarda hücre yapısı ve metabolizmasında meydana gelen değişiklikler, KBB bozulmasına ve MRG de kontrast tutulumunda artışa neden olabilmektedir [113-115] De Wit MC, Neurology, 2004 Brandes AA, Eur J Cancer, 2000 DeAngelis LM, Neurology, 1989 Psödoprogresyon özellikle MGMT gen metilasyonu olan GBM hastalarında fazla

Tumör Psödoprogresyonu Postoperative, preradiation MRI, 10/11/07 Postradiation MRI, 2/11/08 Postradiation PET, 2/11/08 Biopsy specimen, 2/21/08 Literatürdeki KRT ile tedavi edilen GBM hastalarında psödoprogresyoninsidansı Çalışma Hasta sayısı Psödoprogresyon oranı (%) Chamberlain ve ark. 2006 [88] 65 46.7 Jefferiesv e ark. 2007 [120] 15 20 Taa lve ark. 2007 [129] 85 21 Brandes ve ark. 2008 [130] 103 31 Roldan ve ark. 2009 [131] 43 23.2 Chaskis ve ark. 2009 [132] 54 5.5 Sanghera ve ark. 2010 [133] 104 8.6 Yaman ve ark. 2010 [134] 67 6.0 Kang ve ark. 2010 [135] 34 23.5 Topkan ve ark. 2011 [136] 63 19

Nüks Hastalıkta Tedavi?

Nüks AA/GBM Glial tümörlerin büyük çoğunluğu orijinal cerrahi yatağının 2 cm lik komşuluğunda tekrarlamakta Hess CF et al. Radiother Oncol 1994 Wong ET et al JCO 1999 Nüks hastalıkta tedavi Cerrahi Kemoterapi Radyoterapi Kombine tedavi?

RE-REZEKSİYON

Re-Rezeksiyon Hastalığın infiltratif doğası Cerrahi morbidite ve mortalite Yüksek KPS Rezektabl bölge yerleşimli Mümkünse tam rezeksiyon En azında histolojik tanı Yazar Yıl N Grad Median OS Tokisite Barker et al. 1998 46 (re-rezeksiyon) vs. 130 (cerrahi yok) Dirks et al. 1993 43 IV 19 hf Guyotat et al. 2000 IV 36 hf vs 23 hf Harsh et al. 1987 39/31 IV/III 36 hf/88 hf Mandl et al. 2008 20 (9 yalnız cerrahi, 11 + CT/SRS) IV 13 hf/34 hf Mortalite 4.9%, Enfeksiyon 9.3% Yaş 18 (re-rezeksiyon) vs. 36 (cerrahi IV 5 ay vs. 2 ay yok) Tam rezeksiyon İki cerrahi arası süre (en az 50 hf) Periop. morbidite 5.7%, mortalite 4.3% Cerrahi morbidite 15%, Cerrahi mortalite 5% Pinsker et al. 2001 38 IV 23 hf Periop. mortalite yok

Re-Rezeksiyon BCNU Polymer BCNU Wafer + Rezeksiyon Rekürren malign gliom, 65% GBM (N = 222) Placebo Wafer + Rezeksiyon Medyan OS (ay) 6-ay OS, % BCNU Wafer n = 110 ITT Placebo Wafer n = 112 BCNU Wafer n = 72 GBM Placebo Wafer n = 73 7.24 5.42 6.51 4.63 60 47 56 36 HR 0.67 0.67 P-değeri.006.02 Sağkalım avantajı 8 hafta Brem H, et al. Lancet. 1995;345:1008-1012.

SİSTEMİK TEDAVİ

Sistemik Tedavi Kemorezistans+SSS ne geçiş problemi Medyan PFS: 10 hf Medyan OS: 30 hafta 6 ay PFS: %21 8 faz II çalışma N:375 (225 GBM, 150 AA) Histoloji, >2 KT ve >2 rezeksiyon

Sistemik Tedavi Yıl N Grad Rejim Sonlanım noktası Toksisite Afra et al. 2002 20/23 IV/III BCNU-DBD mos 7 ay ve 14 ay Ameri et al. 1997 31 III + IV Carboplatin + etopo side mos 45 hf Beppu et al. 2000 28 III + IV ACE mos 146 hf, MTTP 40 hf Brandes et al. 2009 43 IV Fotemustine PFS-6 20.9%, mos 6 ay Chamberlain et al. 2004 40 IV Cyclophosphamide PFS-6 20% Grade 3 hematologic 19%, hepatic (1 pt) 39.3% grade 3/4 hematologic, renal grade 3/4 (2 pts) Grade 3/4 thrombocytopenia/neutropenia 20.9%/16.3% (induction) Alopecia 100%, anemia 3.5%, thrombocytopenia 4.1%, neutropenia 5.3% Durando et al. 2006 24/22 IV/III Cystemustine mos 8.3 ay, PFS-6 55.3% 30% grade 3 4 episodes Glas et al. 2009 35 IV ACNU + VM26 PFS-6 29%, mos 6 ay Grade 4 hematotoxicity 34% Kappelle et al. 2001 63 IV PCV mos 33 wk 2 grade 3 leucopenia Kesari et al. 2007 28/20 IV/III Etoposide + cycloph PFS-6 9%, mos 21 hf 16.7% neutropenia grade 4, other osphamide + celeco (GBM), PFS-6 26%, mos less frequent toxicities xib + thalidomide 41.5 hf(aa) Puduvalli et al. 2008 32 IV Sanson et al. 1996 36 III + IV Irinotecan + thalido mide Ifosfamide, carboplatin, etoposide PFS-6 25% mos 29 hf Schmidt et al. 2006 86 IV PCV PFS-6 38.4% 2 of 4 deaths possibly treatmentrelated Grade 3/4 hematological toxicity 42%, lethal (1 pt) Grade 3/4 hematologic toxicity 25.6%

Sistemik Tedavi Yıl N Grad Rejim Sonlanım noktası Toksisite Balmaceda et 2008 120 III + IV TMZ 2 /d al. mos 8.8 mo (GBM), 14.6 mo (AA), 18 mo (AO) Grade 3/4 neutropenia 1.1%, thrombocytopenia 3.6%, anemia 0.3% Boiardi et al. 2005 22 IV Debulking, TMZ + local mitoxantrone mos 11 mo Mild Brada et al. 2001 128 IV TMZ mos 5.4 mo, PFS-6 18% No grade 3/4 Grade 3/4: granulocytopenia 7.9%, Brandes et al. 2004 50 IV TMZ + cisplatin PFS-6 34%, thrombocytopenia 4%, neurologic toxicity 6% Brandes et al. 2006 33 IV TMZ 3 weeks on/1 week PFS-6 30.3% off Lymphopenia most common Chua et al. 2004 22 IV TMZ + caelyx mos 8.2 mo, PFS-6 32% Grade 3/4 neutropenia 18%, grade 3/4 thrombocytopenia 18% Groves et al. 2007 43 IV TMZ + thalidomide PFS-6 24% Non-fatal grade 3 4 granulocytopenia 34% Grade 3/4 granulocytopenia 1.8%, Jaeckle et al. 2003 40/48 IV/III TMZ + cra PFS-6 43%, mos 47 wk thrombocytopenia 1.4%, hypertriglyceridemia 1.2% Paulsen et al. 1999 6 IV Ifosfamide + TMZ mos 24 wk Grade 4 leuko- and thrombocytopenia (1 pt) Mainly neutropenia grade 4, Silvani et al. 2004 20/13 IV/III TMZ + cisplatin PFS-6 52% thrombocytopenia grade 4, nausea and vomiting Wick et al. 2009 80 III + IV TMZ rechallenge PFS-6 48% (AA), PFS-6 27.7% (GBM) 24.4% grade 3 5

Sistemik Tedavi Yıl N Grad Rejim Sonlanım noktası Toksisite Bevacizumab + irino No grade 4, one grade 3 fatigue + one Bokstein et al. 200820 III + IV PFS-6 25%, OS-6 55% tecan paranoid psychosis Cloughesy et 2006 67/22 IV/III Tipifarnib PFS-6 11.9%/9.1% Rash, hematologic events al. DeGroot et al. 2008 43 IV Carboplatin + erloti nib PFS-6 14% Fatigue, leukopenia, thrombocytopenia, rash Fine et al. 2007 24 IV Lenalidomide PFS-6 12.5% Increased thromboembolic risk Galanis et al. 2009 66 IV Vorinostat mos 5.7 mo 26% (non)hematologic Bevacizumab + irino 37% grade 3, 12% grade 4, <2% Gilbert et al. 200957 IV PFS-6 37% tecan treatment-related death 6-aylık PFS=%45 Phuphanich et 2008 22/3 IV/III Atrasentan mos 6 mo 1 pt hypoxia grade 3, peripheral edema al. Preusser et al. 2008 21 III + IV Gefitinib/erlotinib MTTP 3.05 mo Raymond et al. 2008 51/61 IV/III Imatinib Bevasizumab+Irinotekan 6-aylık OS=%77 PFS-6 16% GBM, 4% AO, 9% AA Reardon et al. 2005 37/3 IV/III Irinotecan + celeco xib Reardon et al. 2009 27/32 IV/III Bevacizumab + eto PFS-6 44%/40.6% poside Reardon et al. 2008 81 IV Cilengitide PFS-6 15%, mos 9.9 mo Vredenburgh Bevacizumab + irino 200735 IV et al. tecan PFS-6 25.1% 8.6% grade 3 PFS-6 46%, OS-6 77% 5 pts grade 3/4 febrile neutropenia Neutropenia 41%, fatigue 22%, infection 20% No significant reproducible toxicities

RE-İRRADİASYON

RT Beyin Toksisitesi RT SSS toksisitesi Erken Gecikmiş-Erken: Samnolans ve Lhermitte Sendromu Geç: Radyonekroz Geç SSS Toksisitesi İrreversible O2A progenitör kaybı: Demiyelinizasyon, Endotel hücre hasarı: Vasküler değişiklikler NEKROZ Wong CS, Mol Interv, 2004

RT Beyin Toksisitesi RT SSS toksisitesi patogenez ve iyileşme potansiyeli Beyin = Spinal kord Withers, Cancer, 2004

RT Beyin Toksisitesi Re-RT ye bağlı tokisite α Doz, Volüm 2 RT arası süreye İlk RT dozu < tolerans dozu 1-2 yıllık bir süreç sonunda %50 lere varan bir iyileşme söz konusu olmaktadır. Kümülatif 110 Gy dozun altında 6 ay sure geçmesi durumunda Re-RT ile hiç bir mikroskobik nekroz bulgusu yok.

RT Beyin Toksisitesi KLİNİK KÜMÜLATİF Doz: <100 Gy

Radyoterapi 3D-CRT/IMRT SRS FSRT Brakiterapi KRT

3D-Konformal RT/IMRT

3D-Konformal RT/IMRT Prospektif veya randomize çalışma yok N Grad Doz 1 T-İnt Doz 2 Küm EDQ2 Sağkalım Toksisite Veninga et al 39 III/IV 50-60/2 33 ay 46/2 98,8 6,9 ay EDQ2>102 1 nekroz, 1 ciddi kognitif bozukluk Nieder et al 32 III/IV 58,5/1,3 (x2) 20 ay N:19 45,5/1,3 (x2) N: 13 45/1,5(x2) 85,8 87,7 8,5 ay Akut nörotoks %9 Nekroz %6 Kim et al 20 II/III/IV 59,4/1,8 38 ay 36/1,8 90,6 9 ay Ciddi toks yok Hayat et al 21 II/III/IV 45/2,25 31 ay 30/2,5 81,6 22 ay Ciddi toks yok Arciscasa et al 24 III/IV 60/2 14 ay 34,5/1,5 90,2 13,7 Ciddi toks yok Henke et al 29 II/III/IV 60/2 18 ay 20/4, 20/5, 25/5 Niyazi et al 30 III/IV 60/2 N:16 +TMZ N:20 (+Beva) 94 89 102,8-36/2 96 187 gün (+Beva) 367 gün (- Beva) 10,2 Ciddi toks yok 2 Klinik (-) radyonekroz 1 Grad 3DVT 1 Grad 2 HT

3D-Konformal RT/IMRT N=39 PTV= GTV+1 cm OS : GBM 6.1 AA 8.2 Geç toksisite Kümülatif EDQ2> 102 Gy Nieder C et al. Front. Radiat. Ther. Oncol. 1999, 33, 150 157. GBM: (n = 19) 37.6 /1.3 (bid) EDQ2= 85.8 AA/vd: (n = 13) 39.4/1.5 (bid) EDQ2=87.7 OS= 8.5 PFS= 5 Akut RT toksisitesi= %9 Radyonekroz= %6

Stereotaktik Radyocerrahi

Stereotaktik Radyocerrahi İnvaziv fiksasyon frameless-steryotaksi Görüntü klavuzluğu 6D masa hareketi Yüksek konformalite Geometrik doğruluk Keskin doz gradienti

Stereotaktik Radyocerrahi Yıl N Grad Medyan doz (Gy) Median tm volüm Küm. EDQ2 Sağkalım Toxicity Biswas et al. 2009 18 IV 15 8.4 124 mos 5.3 ay Akut >Grad 2 Toksisite yok, Grad 4 geç toksisite 1 hs Chamberlain et al. 1994 5/10/5 IV/III/diğer 13.4 17 112 mos 8 ay Cho et al. 1999 27/19 IV/III 17 10 138 mos 11 ay Nekroz 17% Combs et al. 2005 32 IV 15 10 118 mos 10 ay Geç toksisite yok Hall et al. 1995 26/9 IV/III 20 28 170 mos 8 mo Re-operasayon 31% Kong et al. 2008 49/65 IV/III - mpfs 4.6 ay/8.6 ay Nekroz 24% Masciopinto et al. 1995 31 IV 19.72 16.4 167 mos 9.5 ay Patel et al. 2009 26 IV 18 10.4 150 mos 8.4 ay Nekroz 2 hs van Kampen et al. 1998 27 IV 17 20.9 138 mos 9 ay Alopesi, Nekroz yok

Stereotaktik Radyocerrahi Prospektif N=114 GBM= 49 AA= 65 Kontrol N=360 GBM= 264 AA= 96 37.5 aya 23 ay, p=0.041 8,6 aya 4,6 ay p<0.004 Medyan tm hacmi=10.6 cm3 Medyan doz=16 Gy 37.5 aya 26 ay, p=0.789 23 aya 12 ay p<0.001

Stereotaktik Radyocerrahi Volüm cutt off yok N=35 GBM= 26 AA= 9 Doz Volüm Medyan tm hacmi=28 cm3 Doz=20 Gy Toksisite riski Medyan 4 ay Radyonekroz, reoperasyon= %31

Fraksiyone Stereotaktik Radyoterapi

Fraksiyone Stereotaktik Radyoterapi Fraksiyonasyonun normal doku iyileşmesindeki radyobiyolojik avantajı Yıl N Grad Medyan Median doz vol cm3 Fx doz Küm EDQ2 Sağkalım Toksisite Cho et al. 1999 15 (10) IV (III) 37.5 74 2.5 99,2 mos 11 ay 12% ciddi Combs et al. 2005 53 IV 36.0 49.3 2.0 96 mos 8 ay Ernst-Stecken et PFS-6/-12 Re-operasyon 2007 11/4 IV/III 35 22.4 7 118,8 al. 75%/53% yok Fokas et al. 2009 53 IV 30 35.01 3 91,5 mos 9 ay grade 2 yok Henke et al. 2009 29/2 IV/III 20 55 5 90 mos 10.2 ay 2 nekroz Hudes et al. 1999 19/1 IV/III 30 12.6 3 105,2 mos 10.5 ay Kim et al. 1997 7/7 IV/III 36 1.8 103 mos 9 ay Nekroz yok Laing et al. 1993 22 IV 30 50 25 5 6 90-133 mos 9.8 ay Selch et al. 2000 15/3 IV 25 12 4 6 mos 6.7 ay Shepherd et al. 1997 29 IV/III 20 50 24 5 113,5 mos 11 ay (IV/III) 36% Vordermark et al. 2005 10/9 II or 103,8- mos 30 15 5 III/IV 113,5 13.5/7.4 ay 26%

Fraksiyone Stereotaktik Radyoterapi N= 53 GBM Volüm cutt off yok Medyan tm hacmi=35 cm3 Doz=30 Gy/ 3 Gy Fx >Grad 2 akut geç Toksisite yok OS= 27 ay Post-FSRT OS=9 ay 1 yıllık PFS=%22 Büyük hacimli nüks tümörlerde güvenli ve uygulanabilir seçenek

Brakiterapi

Brakiterapi Yazar Yıl N Teknik/Doz Medyan Sağkalım Scharfen et al 1992 66 GBM BrakiTx I-125 64.4 Gy 11.3 ay Sneed et al 1997 66 GBM 45 AA Gabayan et al 2006 81 GBM 14 AA BrakiTx I-125 64.4 Gy Gliasite 60 Gy at 10 mm 11.7 ay 12.3 ay 35.9 hafta 43.6 hafta Tselis et al 2007 84 GBM BrakiTx Ir-192 40 Gy 37 hafta Fabrini et al 2009 18 GBM 3 AA HDR BrakiTx 18 Gy 8 ay Cerrahiye uygun hastalarda Kavite duvarına birden fazla kaynağın yerleştirilmesi, yeterli ve homojen doz dağılımının sağlanmasının teknik olarak zorlayıcı Yüksek radyonekroz ve re-operasyon oranları

RT+KT

RT+KT Arcicasa et al Yıl Teknik KT N Grad Doz Fx doz Sağkalım Toksisite 1999 EBRT CCNU 31 III/IV 34,5 1,5 mos:13,7 ay 1 grad 4 trombositopeni Combs et al 2008 FSRT TMZ 8/ 10 Glass et al 1997 HFSRT CDDP 13/ 7 Gutin et al 2009 HFSRT Bevasizumab 20/ 5 Lederman et al Ek sistemik toksisite IV/III 36,0 2,0 mos:8 ay Ciddi yok IV/III - 3,5-6 mos:13,7 ay 4 geç SAE IV/III 30,0 6,0 mos:12,5 3 Grad 3 2000 HFSRT Paclitaxel 88 IV - 4-9 mos:7 ay 11 Wurm et al 2006 HFSRT Topotekan 25/ 5 IV/III - 5 mos:7,9/21,3 ay -

Radyoterapi Tedavi planlaması CT/MRG füzyonu CT/ aa-pet füzyonu PTV=GTV+1-10mm Niyazi et al=10 mm Henke et al= 3-10 mm Fokas et al= 3 mm Comb et al=5-10 mm Vandermark et al= 1-3 mm Grosu et al IJROBP 2005 Grosu et al Radiother Oncol 2010 Radiother Oncol 2011 Strahlenther oncol 2009 Strahlenther oncol 2009 J Clin Oncol 2005 BMC Cancer 2005

Sonuç -1 Nüks Beyin tümörlerinin tedavisinde üzerinde uzlaşılmış standart bir yaklaşım yoktur Lezyonun yeri, büyüklüğü ve hastanın klinik durumu her bir modalitenin sunabileceği avantaj-dezavantaj iyi değerlendirilmelidir. RT sonrası <6 ay içinde gelişen klinik veya radyolojik nüks bulguları varlığında psödoprogresyon unutulmamalı ve TMZ tedavisi devam etmelidir. Erken nükslerde PS iyi rezektabl hastalarda cerrahi zorlanmalı, sonrasında daha önce aldığı KT, RT doz ve tekniğine göre adj tedavi düşünülmelidir.

Sonuç - 2 Radyoterapi alması planlanan hastalarda Normal beyin dokusunun daha önceden aldığı toplam dozvolüm parametreleri dikkatlice değerlendirilmeli. Eldeki teknoloji göz önünde bulundurularak kümülatif EDQ2 <100 Gy altında olacak şekilde planlanmalıdır.

Sabrınız için teşekkürler