Geçici Serebral İskemide Antioksidan Savunma Sistemindeki Değişiklikler E ve C Vitaminlerinin Koruyucu Etkisi

Transkript

1 Dicle Tıp Dergisi 24 Cilt:31, Syı:3, (29-36) Geçici Serebrl İskemide Antioksidn Svunm Sistemindeki Değişiklikler E ve C Vitminlerinin Koruyucu Etkisi Bsr Oby Deniz, Abdurrhmn Şermet, Cemil Tümer, Yüksel Koçyiğit, Nebht Tşdemir, Mukdder Atmc, Mustf Kelle ÖZET Geçici ön beyin iskemisinin ntioksidn svunm sisteminde zmn bğlı olrk oluşturduğu değişiklikler ve iskemi öncesi C ve E vitminleri uygulmsının etkileri rştırıldı. Bu çlışm, vücut ğırlıklrı 3-4 g. rsınd değişen 14 erkek Wistr Albino sıçnd gerçekleştirildi. Deney gruplrın serebrl iskemiden bir hft önce 1 mg/kg/gün E vitmini (αtokoferol) ve 3 mg/kg/gün C vitmini birlikte vey yrı yrı intrperitonel olrk uygulndı. Otuz dkiklık iskemiden 24 ve 72 st sonr öldürülen hyvnlrın beyinleri hızl çıkrtıldı. Serebrl ödem miktrı, süperoksit dismütz (SOD) ve ktlz (CAT) ktiviteleri ile nonenzimtik ntioksidnlrdn redükte vitmin C ve E düzeyleri belirlendi. Ayrıc, lipid peroksidsyon göstergesi olrk mlondildehit (MDA) miktrı ölçüldü. İskemi sonrsı 24. stte enzimtik ntioksidnlrdn SOD ve CAT ktiviteleri ile nonenzimtik ntioksidnlrdn redükte vitmin C ve E düzeyleri iskemik beyin bölgesinde önemli ölçüde zldı (sırsıyl; p<.5, p<.5, p<.1 ve p<.1). Reperfüzyonun 72. stinde SOD ve CAT ktiviteleri rtrk iskemi öncesi değerleri ştı (sırsıyl; p<.1 ve p<.5). İskemi sonrsı 24. stte zln redükte vitmin C ve E düzeyleri iskemi sonrsı 72 stte yükselmiş olduğu hlde kontrol değerlere ulşmdı (sırsıyl; p<.1 ve p<.1). İskemiden bir hft önce C ve E vitmini uygulnmsı, reperfüzyonun 24. stinde SOD ve CAT ktivitelerindeki zlmyı önledi (sırsıyl; p<.1 ve p<.1). Vitmin uygulnn gruplrd iskemiye bğlı lipit peroksidsyon rtışı ve serebrl ödem miktrı önemli ölçüde zldı (sırsıyl; p<.1 ve p<.1 ). İskemiden 24 st sonr redükte vitmin C ve E düzeyleri, SOD ve CAT ktiviteleri ile serebrl ödem ve lipit peroksidsyon miktrlrı rsınd negtif ilişkiler sptndı. Otuz dkiklık geçici serebrl iskemi, ntioksidn svunm sisteminde değişiklikler oluşturmkt ve bu değişiklikler, iskemi öncesi E ve C vitminleri uygulnmsıyl önemli ölçüde zltılbilmektedir. Anhtr Kelimeler: Serebrl İskemi, Antioksidn Svunm Sistemi, Lipit Peroksidsyonu Dicle Üniversitesi Tıp Fkültesi Fizyoloji A.D. Dicle Üniversitesi Tıp Fkültesi Nöroloji A. D. 29

2 B. Oby Deniz ve rk. Dicle Tıp Dergisi 24 The Chnges in Sttus of Antioxidnt Defence System on Temporry Cerebrl Ischemi nd the Protective Effect of Vitmin E nd C SUMMARY Time-dependent chnges in ntioxidnt defence system nd the effect of vitmin C nd E supplementtion on temporry cerebrl ischemi ws investigted in this study. This study ws performed in 14 mle Wistr lbino rts weighting 3-4g. Before 3 minutes cerebrl ischemi vitmin E (α-tocopherol) 1 mg/kg/dy nd vitmin C 3 mg/kg/dy were pplied intrperitonelly for week period. Animls were scrified following 24 h nd 72 h ischemi nd the brin ws removed s quick s possible. Brin wter content, süperoxide dismutse (SOD) ) nd ctlse (CAT) ctivities nd the level of nonenzymtic ntioxidnt, reduced vitmin C nd α-tocopherol levels were mesured. Moreover the level of mlondildehyde (MDA) s n indictor of lipid peroxidtion ws determined. At 24 h of reperfusion superoxide dismutse (SOD) nd ctlse (CAT) ctivities, vitmin C nd E level decresed significntly in ischemic brin re (p<.5, p<.5, p<.1 nd p<.1 respectively). After 72 h of reperfusion SOD nd CAT ctivities surpssed the pre-ischemic level (p<.1 nd p<.5 respectively). The level of vitmin C nd E incresed significntly t 72 hours fter ischemi but, did not rech preischemic levels (p<.1 nd p<.1 respectively). Administrtion of vitmin C nd E week before cerebrl ischemi prevented the decrese in SOD nd CAT ctivities fter 24 hours of reperfusion (p<.1 nd p<.1 respectively). Furthermore, the increse in ischemi induced lipid peroxidtion nd cerebrl edem were decresed significntly by dministrtion of these vitmins (p<.1 nd p<.1 respectively). In vitmins pplied groups, increse in SOD nd ctlse ctivities t 72 hours fter ischemi ws similr to control. The results indicted tht there is negtive correltion between vitmin C or E level nd lipid peroxidtion or cerebrl edem. Similr reltionship ws found between SOD or CAT ctivitiy nd lipid peroxidtion or cerebrl edm. Temporry cerebrl ischemi chnged the stte of nti-oxidnt defence system nd these chnges were significntly prevented by tretment with C nd E vitmins before ischemi. Key Words: Cerebrl Ischemi, Antioxidnt Defence System, Lipid Peroxidtion. GİRİŞ İskemiye bğlı beyin hrbiyetini miniml düzeye indirgemek vey iyileştirmek için henüz geçerli spesifik tedvi yöntemleri bulunmmktdır. İlerleyici ve geriye dönüşümsüz serebrl iskemik hsrın fizyoptolojik meknizmlrı krmşıktır ve tüm yrıntılrıyl bilinmemektedir. Bu meknizmlrın tm olrk çıklığ kvuşmsı, hücre hrbiyetini durdurmy yönelik yeni tedvi strtejilerinin 3 bulunmsını kolylştırbilir. İskemi ve reperfüzyon sırsınd enerji yetersizliği, iyon dengelerinin bozulmsı, hücre içi sidoz, fosfolipid metbolizmsınd değişiklik, serbest yğ sitleri ve serbest oksijen rdikllerinin (oksirdikl) ypımınd rtış birçok biyokimysl değişikliklerden bzılrıdır (1-4). Bu değişiklikler, bşlngıç şmlrınd önlenemez vey düzeltilemezse hücreleri ölüme götürür. Reperfüzyondn sonr erobik metbolizm sonucu bol

3 Cilt:31, Syı:3, (29-36) miktrd serbest oksijen rdiklleri üretilir (5,6). Oksirdikller; hücre membrnındki çeşitli enzimlerin inktivsyonu, membrn kışknlığınd zlm, iyonlr krşı membrn geçirgenliğinde rtm, membrn lipitlerinin peroksidsyonu ve sonund hücre ölümü ile sonuçlnn DNA zincirinde kırılmy neden olur (7,8). Lipit peroksidsyonunun bşlıc substrtı doymmış yğ sitleridir ve doymmış yğ sitlerinden zengin oln beyin, serbest rdikl hsrın krşı çok duyrlıdır (9,1). Fizyolojik koşullrd cnlı orgnizmlr serbest oksijen rdikllerini metbolize eden ntioksidn svunm sistemiyle korunurlr (11) Antioksidn svunm sistemini İskemik dokulrd özellikle reperfüzyondn sonr medyn gelen oksirdiklleri tümüyle etkisizleştiremediği ve post-iskemik doku hsrınd bşlıc sorumlulrdn birinin oksirdikl reksiyonlrı olduğu kbul edilmektedir (11). Serbest rdikl reksiyonlrını zltmnın, dokulrı post-iskemik hsrdn koruybileceği düşünülmüş ve tedvi mcıyl çeşitli serbest rdikl temizleyicileri ve serbest rdikl oluşumunu önleyen jnlr birçok orgnın post-iskemik hsrını zltmd denenmiştir (12-16). Sıçnlrd ypıln rştırmlr göre ntioksidn olrk bilinen Vitmin E nin diyetteki miktrı ile post-iskemik serebrl lipid peroksidsyonu ve beyin hrbiyetinin boyutu rsınd doğrusl bir ilişki bulunmktdır (17-18) Deneysel rştırmlrın sonuçlrın göre; serebrl iskemiye bğlı ntioksidn svunm sisteminde bzı değişiklikler oluşmktdır. Horkov ve rkdşlrı geçici serebrl iskeminin beyin korteksindeki ntioksidn enzimlerden SOD ktivitesini önemli ölçüde rttırdığı hlde gluttyon peroksidz ktivitesini zlttığını gözlemlemişlerdir (19). Polidori ve rkdşlrın göre; kf trvmsı ve intrkrniyl knmlrın oluşturduğu beyin hrbiyetinde oksidtif stres rtmkt, ntioksidnlrdn skorbic sid ve lftokoferolün plzm düzeyi zlmktdır (17). Bununl birlikte; enzimtik ve nonenzimtik svunm sisteminde iskemi sonrsı zmn bğlı değişiklikler, yrıntılı olrk henüz çıklığ kvuşmmıştır. Bu nedenle bu çlışmmızd geçici ön beyin iskemisi oluşturuln sıçnlrın ntioksidn svunm sisteminde zmn bğlı olrk, iskemiden 24 ve 72 st sonr gelişen değişikleri ve ntioksidn jnlrdn C ve E vitminlerinin bu değişikliklere etkisini incelemek istedik. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çlışmd vücut ğırlıklrı 3-4 g. rsınd değişen 14 erkek Wistr lbino sıçn kullnıldı. Hyvnlr sıcklığı 2 ± 2 o C oln 12 st ydınlık ve 12 st krnlık ortmd norml lbortur yemi ile beslendiler. Her bir grupt 7 sıçn olck şekilde hyvnlr 2 grub (5 kontrol + 15 deney) yrıldılr. Deney gruplrın serebrl iskemiden önce bir hft süreyle frmkolojik dozd, 1 mg/kg/gün, E vitmini (α- tokoferol) ve 3 mg/kg/gün C vitmini intrperitonel olrk uygulndı. Kontrol gruplrın ynı hcimde serum fizyolojik enjekte edildi (2 ) Geçici ön beyin iskemisi oluşturmk için dh önce ypılmış rştırmlrdki model (21) kullnıldı. İntrperitonel 1 mg/kg ketmin enjeksiyonu ile uyutuln sıçnlrın boyun bölgesinde yklşık 2 cm'lik ort ht inzisyonu ile bilterl rteri krotis kommünisler ve sol ven jugulris ekstern izole edildi. Arteriyel kn bsıncını 5 mm Hg ye düşürmek için ven jugulristen yklşık 3-4 ml kn lındı ve 5x1 mm trvmtik dmr klempleri ile rteri krotis kommünisler kptıldı. Otuz dkik sonr klempler çıkrtıldı, lınn kn, hyvn geri verildi ve insizyon yeri 4x ipek iplikle dikildi. Serebrl iskemi sırsınd vücut sıcklığı rektl termometre ile ölçüldü ve ısıtıcı bir lmb ile 37 ± 1 C de olmsı sğlndı. Serebrl iskemiye mruz bırkıln sıçnlr reperfüzyondn st sonr ketmin nestezisi ltınd krdiyk ponksiyonl öldürüldüler. Soğuk serum fizyolojik perfüzyonu ile beyinler kndn rındırıldıktn sonr hızl çıkrtıldı. Beyin ödeminin belirlenmesi için deney sonrsı öldürülen hyvnlrdn hızl çıkrtıln beyinler bekletilmeksizin yş ğırlıklrı belirlendikten sonr 6 o C de 48 st kurutuldu ve kuru ğırlıklrı ölçüldü (21). Kuru ğırlığın yş ğırlığ yüzde ornı (P) formülde 31

4 B. Oby Deniz ve rk. Dicle Tıp Dergisi 24 belirtildiği şekilde hesplndı. P = Kuru Ağırlık/Yş Ağırlık x 1. Elde edilen sonuç (P), beyin ödeminin hesplnmsınd kullnıldı: % BeyinÖdemi = P(kontrol)- P(deney)/ P(deney) x 1 Beyin MDA düzeyinin belirlenmesi için optik kizmnın önünden lınn beyin prçlrı %1,15 KCL çözeltisiyle %1 luk homojenizt hline getirildi. Sonr Uchiym ve Mihr nın spektrofotometrik yöntemiyle belirlendi (22). Süperoksit dismütz ve ktlz ktivitelerinin belirlenmesi için fosft tmponuyl homojenize edilen iskemik ön beyin örnekleri etnol-kloroform krışımıyl ekstrksiyon mruz bırkıldıktn sonr diylize bırkıldı. Totl SOD ktivitesi Sugwr ve rkdşlrının kullndığı yöntemiyle (23), ktlz ktivitesi ise Aebi yöntemiyle ölçüldü (24) E ve C vitminlerinin düzeyleri yüksek perfonsmnlı likit kromtoğrfisi ile ölçüldü. İsttiksel Anliz: Elde edilen verilerin değerlendirilmesinde Kruskll Wllis ve Mnn Whitney U testi kullnıldı. BULGULAR İskemi sonrsı, reperfüzyonun 24. stinde SOD ktivitesi, kontrol değerine göre ortlm % 17.4, CAT ktivitesi %18.7 ornınd zldı (sırsıyl; p<.5 ve p<.5), Şekil: 1 ve 2). İskemi sonrsı 24. stte zlmış oln SOD ve CAT ktiviteleri, 72. stte önemli ölçüde rtrk iskemi öncesi değerleri ştı (sırsıyl; p<.1 ve p<.5). Serebrl iskemi, sdece enzimtik ntioksidnlrdn SOD ktivitesinde değil nonenzimtik ntioksidnlrdn E ve C vitminlerinin düzeylerinde de zlmlr neden oldu. İskemiye mruz kln ön beyin bölgesinde reperfüzyonun 24. stinde redükte vitmin E düzeyi ortlm %36.7 ornınd zlırken redükte vitmin C düzeyi % 84.6 ornınd zldı (sırsıyl; p<.1 ve p<.1, Şekil; 3 ve 4). İskemi sonrsı 24. stte zlmış oln redükte vitmin E ve C düzeyleri, iskemiden 72 st sonr yükselme gösterdiyse de iskemi öncesi değerlere ulşmdı 32 (sırsıyl; p<.1 ve p<.1, Şekil; 3 ve 4). Lipit peroksidsyon ürünü, MDA, iskemi sonrsı 24. stte önemli ölçüde rttı ve 72 stte hfifce zlmsın rğmen norml düzeye dönmedi (p<.1, Şekil; 5 ). İskemiden bir hft önce, vitmin E ve C'nin yrı yrı vey birlikte uygulndığı sıçnlrd lipit peoksidsyonu (MDA), önemli ölçüde zldı (Şekil;5) Beyin su içeriği, iskemiden 24 st sonr % 28,5 ± 4,1 ornınd rttı (p<.1 ) ve bu rtış 72. stte zlrk % 9,9 ± 3,3 düzeyine indi (p<.1). İskemi öncesi vitmin E ve C'nin yrı yrı vey birlikte uygulnmsı, iskemiye bğlı serebrl ödem miktrını d önemli ölçüde zlttı (Şekil; 6) Ünite/mg.protein Şekil 1. Geçici serebrl iskeminin SOD ktivitesinde oluşturduğu değişiklikler. Vitmin E ve C uygulmsının etkileri. - İskemi öncesi ile krşılştırıldığınd frkın isttistiksel önemi; ( ); p<.5, ( );p<.1 Ünite/mg.protein 3 2,5 2 1,5 1,5 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1,8,6,4,2 İskemi öncesi 24.St 72. St İskemi öncesi 24.St 72. St Şekil 2. Geçici serebrl iskeminin CAT ktivitesinde oluşturduğu değişiklikler. Vitmin E ve C uygulmsının etkileri. - İskemi öncesi ile krşılştırıldığınd frkın isttistiksel önemi; ( ); p<.5, ( );p<.1

5 Cilt:31, Syı:3, (29-36) İskemi öncesi 24.St 72. St 24.St 72. St nmol/g.doku Bey in s u içeriğindeki rtış (%) Şekil 3. Geçici serebrl iskeminin Vitmin E düzeyinde oluşturduğu değişiklikler. Vitmin E ve C uygulmsının etkileri. - İskemi öncesi ile krşılştırıldığınd frkın isttistiksel önemi; ( )p<.1 nmol/g.doku Şekil 4. Geçici serebrl iskeminin Vitmin C düzeyinde oluşturduğu değişiklikler. Vitmin E ve C uygulmsının etkileri. - İskemi öncesi ile krşılştırıldığınd frkın isttistiksel önemi; ( ) p<.1 nmol/g.doku 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1, İskemi öncesi 24.St 72. St İskemi öncesi 24.St 72. St Şekil 5. Geçici serebrl iskeminin oluşturduğu Lipit peroksidsyonu (MDA düzeyinde değişiklikler), Vitmin E ve C uygulmsının etkileri. - İskemi öncesi ile krşılştırıldığınd frkın isttistiksel önemi: ( ); p<.1 - Kontrol grubu ile krşılştırıldığınd frkın isttistiksel önemi: (); p<.1 Şekil 6. Geçici iskeminin oluşturduğu beyin ödemi, vitmin E ve C uygulmsının etkileri. - Kontrol grubu ile krşılştırıldığınd frkın isttistiksel önemi: (); p<.1 TARTIŞMA Serbest rdiklleri metbolize eden SOD ve Ktlz enzimlerinin iskemiden 3-24 st sonr hfifce zldığı ve 72 st sonr rttığı gösterilmiştir (4). Bizim çlışmmızd d iskemiden 24 st sonr bütün gruplrd serebrl SOD ktivitesi yklşık %17 ve Ktlz ktivitesi %19 ornınd zlırken iskemiden 72 st sonr her iki enzim ktivitesi önemli ölçüde rttı. SOD ve Ktlz ktivitelerinin iskemiden sonr ilk 24 stte zlmsı ve dh sonr 72 stte rtmsı serbest oksijen rdikllerindeki rtış krşı beyin ntioksidn svunm sisteminin tepkisi olrk değerlendirilebilir. Anck, SOD ve Ktlz ktivitelerinin serebrl iskemide değişmediğini belirten rştırmlr (25-26) bu konud kesin bir çıklm ypmyı zorlştırmktdır. İskemi sonrsı nonenzimtik ntioksidnlrd d değişiklikler olmktdır. Kinut ve rk. (27) göre iskemiden 24 st sonr beyin redükte vitmin E düzeyi % 37 ve vitmin C düzeyi ise % 76 zlmktdır. Bizim sonuçlrımız, bu değerlere oldukç ykındır. İskemiden 24 st sonr ntioksidnlrın hızlı bir şekilde zlmsı ve iskemiden 72 st sonr hemen hemen durmuş olmsı serbest rdikl reksiyonlrının iskemiden 24 st sonrsı dönemde şiddetli olduğunu göstermektedir. Nitekim lipit peroksidsyonunun bir göstergesi oln MDA düzeyi, iskemiden 24 st sonr bütün gruplrd mksimum düzeye çıktı. C ve E vitminlerinin uygulnmsı iskemiye bğlı SOD ve Ktlz ktivitelerindeki zlmyı (24. stte) önlerken lipit peroksidsyonu ve 33

6 B. Oby Deniz ve rk. Dicle Tıp Dergisi 24 serebrl ödemi de önemli ölçüde zlttı. İskemi sonrsı ntioksidn svunm sistemindeki değişiklikler, beyin hsrının şiddetini belirlemede önemlidir. Nitekim SOD ktivitesinin inhibe edildiği durumlrd serbest rdikl reksiyonlrının rtışın bğlı olrk doku hrbiyetinin geliştiği ve ekzojen SOD uygulmsının trvm sonrsı beyin ödemini zlttığı gösterilmiştir (4,28). Serbest rdikl reksiyonlrının zrrlı etkilerine krşı orgnizmyı koruyn enzimtik ve nonenzimtik ntioksidn svunm sistemi, iskemi ve reperfüzyon sırsınd değişikliğe uğrr mı? Post-iskemik ödem ve doku hsrı sdece serbest rdikllerin oluşumundki rtıştn mı kynklnıyor? Yoks ntioksidn svunm sisteminin yetersiz klmsı d söz konusu olbilir mi? İlk sorunun ynıtıyl ilgili olrk, çok syıd deneysel çlışm, serebrl iskemi ve reperfüzyon sırsınd serbest rdikl ypımının rttığını ve beyin hsrınd rtmış bulunn bu serbest oksijen rdikllerinin önemli rol oyndığını göstermektedir (12-19, 26). Bununl birlikte, post-iskemik doku hsrınd serbest rdikl reksiyonlrındki rtışl birlikte ntioksidn svunm sisteminin yetersizliğinin de söz konusu olup olmdığı trtışılmktdır (4,15) Anck, bu konuyl ilgili ypılmış oln rştırmlrın sonuçlrı rsınd çelişkiler bulunmktdır. Glikol ile birleştirilmiş süperoksit dismütz ve ktlz ın ekzojen olrk uygulnmsı iskemik beyin hsrını önemli ölçüde zltmktdır (8). Engerson ve rk. ile Werns ve rkdşlrın göre serebrl iskemi süperoksit dismütz ve ktlz ktivitelerini değiştirmemektedir (25, 26). Bizim bu çlışmmızd iskemi sonrsı her iki enzim ktivitesi önemli ölçüde rttı. Bulgulrımız, Aebi ve rkdşlrıyl Sutherlnd ve rkdşlrının çlışmlrını (4, 29) desteklemektedir. Konuyl ilgili ypılmış oln çlışmlrın sonuçlrı rsınd benzerlik olmmsı; muhtemelen metod, tür ve iskemi modellerindeki frklılıklrdn kynklnmktdır. Bu çlışm; geçici serebrl iskemide ntioksidn svunm sistemindeki etkinliğin ilk 24 stte zldığını ve bu zlmnın preiskemik dönemde C ve E vitmini uygulnmsıyl önlenebildiğini göstermektedir. Ayrıc, 34 iskemiye bğlı lipit peroksidsyon rtışı ve serebrl ödemin büyük bir olsılıkl ntioksidn svunm sistemindeki zyıflmy bğlı olduğun işret etmektedir. Sonuç olrk bulgulrımız, geçici serebrl iskeminin ntioksidn svunm sisteminde zmn bğlı değişikliklere neden olduğunu, iskemi öncesi E ve C vitminleri uygulmsının iskemi sonrsı 24. stte orty çıkn değişiklikleri önlediğini, iskemiye bğlı gelişen lipit peroksidsyonu ve ödemin ntioksidn svunm sisteminin durumuyl ilişkili olduğunu göstermektedir. KAYNAKLAR 1. Ymmoto M, Shim T, Uozomi T, Ymd K, Kwski T. A possible role of lipid peroxidtion in cellulr dmges cused by cerebrl ischemi nd the protective effect of α-tocopherol dministrtion. Stroke, 1983; 14: Asno T, Johshit H, Koide T, Tkkur K. Ameliortion of ischemic cerebrl oedem by free rdicl scvenger, AVS; 1,2 bis(nicotinmido)- propne. An experimentl study using regionl ischemi model in cts. Neurol Res, 1984; 6: Wtson BD, Busto R, Goldber WJ, Sntiso M, Yoshid S, Ginsberg MD. Lipidperoxidtion in vivo induced by reversible globl ischemi in rt brin. J Neurochem, 1984; 42: Aebı K, Stoshi Y, Kogure K. Strong ttenution of ischemic nd postischemic brin edem in rts by novel free rdicl scvenger. Stroke, 1988; 19: Hll ED, Pzr KE, Brughler JM. 21-Aminosteroid lipid peroxidtion inhibitor U746F protects ginst cerebrl ischemi in gerbils. Stroke, 1988; 19: Ptt A, Hrken AH, Burton LK, Rodell TC, Piermttei WJ. Xnthine oxidse derived hydrogen peroxide contributes to ischemi reperfusion induced edem in gerbil brin. J Clin Invest, 1988; 81: Young W, Wojk JC, DeCrescito V. 21-Aminosteroid reduces ion shifts nd edem in the rt middle cerebrl rtery occlusion model of regionl ischemi. Stroke, 1988; 19:

7 Cilt:31, Syı:3, (29-36) 8. Lıu TH, Beckmn JS, Freemn BA, Hogn EL, Hsu CY. Polyethylene glycolconjugted superoxide dismutse nd ctlse reduce ischemic brin injury. Am J Physiol 1989; 256: Mrtz D, Ryos G, Schielke GP, Betz AL. Allopurinol nd dimethylthioure rduce brin infrction following middle cerebrl rtery occlusion in rts. Stroke, 1989; 2: Demopoulos HB, Flmm ES, Pietronigro DD, Seligmn M. The free rdicl pthology nd the microcircultion in the mjor centrl nervous system disorders. Act Physiol Scnd,(suppl) 198; 492: Leıbovıtz BE, Siegel BV. Aspects of free rdic lrections in biologicl systems. Aging J Gerontol, 198; 35: Brughler JM, Hll DE. Centrl nervous system trum nd stroke. Biochemicl considertion for oxygen rdicl formtion nd lipid peroxidtion. Free Rdicl Biol Med, 1989; 16: Chn PH, Schmidley JW, Fishmn RA, Longr SM. Brin injury, edem, nd vsculr permebility chnges induced by oxygen-derived free rdicls. Neurology, 1984; 34: Olesen SP. Free oxygen rdicls decrese electricl resistnce of microvsculr endothelium in brin. Act Physiol Scnd, 1987; 129: Mc Cord JM. Oxygen-derived free rdicls in postischemic tissue injury. N Engl J Med, 1985; 312: Mochowız SH, Melmed E, Pikrsky E, Rppport H. Effect of ischemi induced by middle cerebrl rtery occlusion on superoxide dismutse ctivity in rt brin. Stroke, 199; 21: Kontos HA, Polivshok JT. Oxygen rdicls in brin injury. CNS Trum, 1986; 3: Horkov L, Urz V, Ondrejıckov L, Jurnek I. Effect of stobdine on brin lipid peroxidtion induced by incomplete ischemi nd subsequent reperfusion. Biomed Biochem Act, 1991; 5: Mıshım K, Tnk T, Pu F, et l. Vitmin E isoforms α-tocopherol nd γ- tocopherol prevent cerebrl infrction in mice. Neuroscience Letters, 23; 337: Anitt Pttı Alden H. Lıs K, et l. Xnthine Oxidse derived Hydrogen Peroxide Contributes to İschemi ReperfusioN induced Edem in Gerbil Brins. J Clin Invest, 1988; Uchiym M, Mihr M. Determintion mlonldhyde precursor in tissue by thiobrbituric cid test. Anlyt Biochem, 1978;86: Suqwr M, et l. Deficiency of superoxide Dismutse in Epidemic Tissue. J Clin Endocrin Metbol, 1988;67: Aebi H. Ctlse in vitro.methods in Enzimology. 1984; 86: Engerson TD, Mc Kelvey TG, Rhyme DB, Boggio EB, Synder SJ, Jones HP. Conversion of xnhine dehydrogense to oxidse in ischemic rt tissues. J Clin Invest 1987; 79: Werns SW, She MJ, Mıtsos SE, et l. Reduction of the size of infrction by llopurinol in ischemic reperfused cnine hert. Circultion, 1986; 73: Smıth JK, Crden DL, Korthuıs RJ. Role of xnthine oxidse in postischemic microvsculr injury in skeletl muscle. Am J Physiol, 1989; 257: Downey JM, Miur T, Eddy LJ, et l. Xnthine oxidse is not source of free rdicls in the ischemic rbbit hert. J Mol Cell Crdiol, 1987; 19: Polidori MC, et l. Plsm Vitmin C Levels re Decresed nd Correlted With Brin Dmge in Ptients with İıntrcrnil Hemorrge or Hed Trum. Stroke, 21;32:

8 B. Oby Deniz ve rk. Dicle Tıp Dergisi Sutherlnd G, Bose R, Louw D, Pinsky C. Globl elevtion of brin superoxide dismutse ctivity following forebrin ischemi in rt. Neurosci Lett 1991; 128: