İntravezikal Bacillus Calmette-Guerin Uygulaması ile Mesanede Oluşan Ultrastrüktürel Değişiklikler

Transkript

1 Derleme 84 İntrvezikl Bcillus Clmette-Guerin Uygulmsı ile Mesnede Oluşn Ultrstrüktürel Değişiklikler Gökhn Sönmez, Adullh Demirtş Erciyes Üniversitesi Tıp Fkültesi, Üroloji Anilim Dlı, Kyseri, Türkiye Özet Ks invzyonu göstermeyen mesne knserlerinin tedvi ve proflksisinde yygın olrk kullnıln ve etkinliği gösterilmiş oln intrvezikl Bcillus Clmette-Guerin (BCG), mesne duvrınd mkroskopik ve mikroskopik irçok değişiklik meydn getirmektedir. Bu derlemede etki meknizmsı henüz tm olrk ydınltılmmış intrvezikl immünoterpinin mesnede oluşturduğu ultrstrüktürel değişikliklerin incelenmesi ve litertür hkkınd genel ilgiler verilmesi mçlnmıştır. Anhtr Kelimeler: İmmünoterpi, BCG, intrvezikl, ultrstrüktürel Giriş Mesnenin ks invziv olmyn ürotelyl knserleri mukozd sınırlı vey sumukozyı tutmuş tümörlerdir. Tnı konulduğu nd mesne tümörlerinin %75 ini ks invziv olmyn tümörler oluşturmktdır (1). İlk olrk 1908 ve 1921 yıllrı rsınd Clmette ve Guerin trfındn geliştirilen ve zyıfltılmış cnlı Mycocterium ovis suşu oln BCG, tüerküloz ve intrderml tedvi ile melnom krşı şı olrk kullnılmy şlnmıştır. BCG, yklşık 40 yıldır mesne knserlerinin intrvezikl immünoterpisinde kullnılmktdır. İlk kez 1976 yılınd Morles ve rk. (2) trfındn nüks eden yüzeyel mesne knserlerinde intrvezikl olrk uygulnmış olup knser nüks ornlrını zlttığı rpor edilmiştir. Sonrki yıllrd u sonuçlr irçok çlışm ile desteklenerek mesneye trnsüretrl rezeksiyon (TUR) sonrsı uygulnn intrkviter BCG tedvilerinin ylnız TUR uygulnnlr göre riz olrk, rekürrensi ve progresyonu zlttığı tespit edilmiş (3,4) ve günümüzde intrvezikl BCG uygulmsı, yygın olrk kullnıln ve etkinliği gösterilmiş ir tedvi yöntemi hline gelmiştir. Güncel Avrup Üroloji Derneği (EAU) kılvuzlrın göre ks invzyonu olmyn mesne knseri tespit edilen ve ort risk gruund ulunn hstlr 1 yıllık intrvezikl BCG vey 1 yıllık intrvezikl kemoterpi önerilirken yüksek risk gruund ulunn yüzeyel mesne knserli hstlr ise 1-3 yıl oyunc intrvezikl BCG önerilmektedir (5). İntrvezikl BCG uygulmsı, konkt oluşturduğu lokl ve sistemik immün ynıt ile mesne duvrınd mkroskopik ve mikroskopik irçok değişiklik meydn getireilmektedir. Bu derlemede mesne knseri prtiğinde çok önemli ir yer tutn BCG uygulmsının mesne duvrınd meydn getirdiği ultrstrüktürel değişiklikler n htlrı ile incelenecektir. BCG ye Genel Bkış Ks invziv olmyn mesne knserinde (KİOMK) BCG uygulmsı çok yygın ve etkinliği kul edilmiş ir yöntem olmkl irlikte etki meknizmsı henüz tm olrk nlşılmmıştır. Ypıln hyvn çlışmlrınd, BCG nin immün sistemi ktive ederek etkisini gösterdiği, dolyısıyl terpötik etki için öncelikle ktif ir immün sistem vrlığının gerekli olduğu orty çıkmıştır (6,7). Kvoussi ve rk. (8) ntitümör ktivitenin şlmsınd BCG nin mesne duvrın fironektin rcılığıyl ğlndığını göstermişlerdir. Mikokterium ovisde ulunn ve protein ntijeni oln ntijen 85 kompleksi, fironektin in kolljen ğlnn ölgesine tutunur. Bu ntijen; tüerkülozd koruyucu T hücreleriyle ilişkili immün ktif ir protein kompleksi olup Yzışm Adresi: Adullh Demirtş, Erciyes Üniversitesi Tıp Fkültesi, Üroloji Anilim Dlı, Kyseri, Türkiye E-post: mesne@gmil.com

2 SÖNMEZ VE DEMİRTAŞ. İNTRAVEZİKAL BACİLLUS CALMETTE-GUERİN UYGULAMASI İLE MESANEDE OLUŞAN ULTRASTRÜKTÜREL DEĞİŞİKLİKLER c 85 Resim 1. -c. Hemtoksilen-eozin (HE) oym ile mesnedeki grnülom ypılrı (X25) ve vidin-iotin-peroksidz kompleks-glukozoksidz oynm ile gösterilmiş (x25) nti-cd4 ile nti-cd8 infiltrsyonu (Shintni et l. 2007) IL-2 ve IFN-gmyı indükler (9). BCG ktivitesinin temelinde u meknizm olup 1970 li yıllrdn sonr BCG nin intrvezikl kullnımının şlmsı ile irlikte u konu ilgi odğı hline gelmiş ve konu ile lklı irçok çlışm ypılmıştır. Mesne Duvrınd Meydn Gelen Değişiklikler Konk hücrede oluşn immün ynıt mesne duvrınd mkroskopik ve mikroskopik düzeyde irçok değişiklik meydn getirmektedir. BCG nin intrvezikl uygulnmsı ile idrrd ve mesne dokusund sitokin ekpresyonu rtr ve mononükleer hücreler ile grnülositlerin mesne duvrın infiltrsyonu şlr. Uygulmnın ilk 24 stinde IL-1, IL-2, IL- 5, IL-6, IL-8, TNF-lf, INF-gm gii sitokinlerin düzeyleri rtmy şlr. Bu sitokinlerin düzeylerinin rtışı T hücreleri, mkrofjlrı ve diğer immün sistem elemnlrını uyrrk BCG ye krşı oluşn immün ynıtın temelini oluşturmktdır (10,11). Hond ve rk. (12) 8 hftlık BCG uygulmsı öncesi ve sonrsınd 16 hstnın mesne mukozlrındn soğuk iyopsi lrk yptıklrı çlışmlrınd, mesne duvrınd CD3, CD4, CD8, CD19 miktrının tedvi öncesine göre nlmlı ornd rttıklrını ve BCG nin lenfositleri uyrrk hücresel immün ynıt neden olduklrını göstermişlerdir. Shintni ve rk. (13) d yptıklrı çlışmd 6 hftlık BCG tedvisi sonrsı mesne mukozsınd grnülom ypılrı ve CD4 ve CD8 T hücre infiltrsyonu göstermişlerdir (Resim 1). Ptrd ve rk. (14) ise 1996 yılınd yptıklrı çlışmd 6 hft oyunc 7 hsty BCG uygulmışlrdır. Tedvi öncesi ve tedvi tmmlndıktn 3 hft sonr u hstlrdn mesne iyopsisi lmışlr ve örneklerde CD3, CD4 ve CD8 T hücre infiltrsyonund önemli rtışlr olduğunu göstermişlerdir. Dh önce ypılmış enzer çlışmlrd (15,16) infiltrsyond CD4 hücre yönünde skınlık olmsın rğmen u çlışmd söz konusu T hücreler rsınd predominnsi tespit edilmemiştir. Yine ynı çlışmd söz konusu T hücrelerin grnülom ypılrı oluşturrk özellikle lmin propri tksı, zl memrn ve ürotelyumd toplndıklrı, tedvi öncesi sdece zl memrn komşuluğund z miktrd MHC-II ekspresyonu izlenirken tedvi sonrsı 6 hstnın ürotelyum ve zl memrnlrı komşuluğund yüksek düzeyde MHC-II slgılndığı görülmüştür (Resim 2). TAAs (Tumor ssocition ntigens) dı verilen ve tümör hücrelerinden slgıln ve konkt ir tür immün sistem uyrıcı mdde oln E7, T138, 19A211 gii küçük moleküllerinde tedvi sonrsınd ürotelyumd orty çıkileceği gösterilmiştir (Resim 3-5). 6-8 hftlık freler ile ypıln ir çlışmd (17) sğlıklı 30 deneklik BCG gruun 4 hft intrvezikl BCG uygulnmış, sğlıklı 30 deneklik kontrol gruun ise 4 hft oyunc hftlık intrvezikl slin uygulnrk sistektomi mterylleri krşılştırılmıştır. Ayrıc 50 frede mesne tümörü oluşturulrk u deneklerede BCG uygulnmış ve mesneleri skrefiye edilerek incelenmiştir. Norml slin verilen grupt mukozd ve özellikle lmin proprid skılyıcı T hücrelerde (Ts), yrdımcı T hücrelerde (Th), mkrofjlrd ve NK hücrelerde rtış izlenirken, BCG verilen grupt ise Ts hücre rtışı izlenmemiştir. Tedvi öncesi norml hücrelerde Th/Ts ornının tedvi süresince rttığı görülmüştür. Böhle ve rk. (15) yptığı çlışmd d enzer sonuçlr elde edilmiş olup tedvi öncesi Th/Ts ornının 0,5 iken 6 hftlık tedvi sonrsı ypıln iyopsilerde u ornın 2 ye yükseldiğini göstermişlerdir. Ayrıc ürotelyumd epitel enzeri hücrelere trnsforme olmuş mkrofjlrın kronik enflmsyon shsın gregsyonu olrk tnımlnn (18) ve grnülom dı verilen ypılrının oluştuğunu ve u değişikliklerin BCG şrısının göstergesi olileceği fikrini orty tmışlrdır. Jlld ve rk. (19) u fikirden yol çıkrk yptıklrı çlışmlrınd BCG uyguldıklrı 203 hstnın iyopsi mteryllerini incelemişler; 60 hstd grnülom oluşumu, 125 hstd inflmsyon izlenirken 18 hstd her iki değişikliğinde izlenmediğini

3 KONTİNANS VE NÖROÜROLOJİ BÜLTENİ 2015; 2: Resim 2.,. () Tedvi öncesi MHC-II ekspresyonu. () Tedvi sonrsı MHC-II ekspresyonu (x200). (Ptrd et l. 1996) Resim 3.,. () Tedvi öncesi T138 ekspresyonu. () Tedvi sonrsı T138 ekspresyonu (x200) görmüşlerdir. Rekürrens ornlrı değerlendirildiğinde ise ylnız grnülom ve ylnız enflmsyon izlenen gruplrd nüks ornlrı sırsı ile %17 ve %38 izlenirken, değişiklik izlenmeyen grupt nüks ornı %71 tespit edilmiş (p<0,001), progresyon ornlrınınd grnülom oluşn grupt nlmlı olrk düşük olduğu ve BCG sonrsı grnülom ile enflmsyon gelişiminin tümör rekürrensini ve progresyonunu zlttığını göstermişlerdir. Grnülom oluşumunun rekürrens ve progresyonl ilişkili olmdığını gösteren çlışmlrd mevcuttur. Bssi ve rk. (20) BCG verilen 105 hstyı incelemişler ve hstlrın %23 ünde grnülom formlrı tespit etmişlerdir. Anck u grnülom formlrının rekürrens üzerine etkisinin olmdığını svunmuşlrdır. Bcillus Clmette-Guerin tedvisi ile mesne duvrınd meydn gelen immün hücre infiltrsyonlrının ynı sır mesne duvrı tklrınd d ir tkım ypısl değişiklikler meydn gelmektedir yılınd Erden ve rk. (21) yyınldıklrı çlışmd 20 nüks yüzeyel mesne knserli ve BCG uygulnmış olgu incelenmiştir. Epitel dokulrı incelendiğinde 20 olgunun 12 sinde epitelde yer yer dökülmeler, 4 olgud epitel metplzisi izlenmiştir. Sumukozl doku incelemesinde ise tüm vklrd iltihi hücrelerin sumukozyı infiltre ettiği, u iltihi hücrelerin mononükleer özellikte olmkl irlikte lökositlerinde izlendiği, 12 vkd ise sumukozl dokud grnülom olduğu görülmüştür. Muskuler tknınd yine tmmen

4 SÖNMEZ VE DEMİRTAŞ. İNTRAVEZİKAL BACİLLUS CALMETTE-GUERİN UYGULAMASI İLE MESANEDE OLUŞAN ULTRASTRÜKTÜREL DEĞİŞİKLİKLER 87 Resim 4.,. () Tedvi öncesi E7 ekspresyonu. () Tedvi sonrsı E7 ekspresyonu (x200) Resim 5.,. () Tedvi öncesi 19A211 ekspresyonu. () Tedvi sonrsı 19A211 ekspresyonu. (x200) (Ptrd et l. 1996) iltihi hücrelerle infiltre olduğu tespit edilmiştir. Bssi ve rk. (20) çlışmsınd ise hstlrın %38 inde ürotelyl displzi tespit edilmiş ve ürotelyl displzi izlenmeyen hstlrd nüks ornlrının dh yüksek olduğu sonucun vrılmış (p<0,005) ve displzinin BCG şrısınd kullnılilecek ir elirteç olileceği rporlnmıştır nck u konudki çlışmlr oldukç sınırlıdır ve BCG tedvisi ile ürotelyl displzi izlenemeyeileceğini rpor eden çlışmlrd mevcuttur (22). Sonuç Ks invzyonu göstermeyen mesne knseri tedvisinde etkinliği ve önemi kul edilmiş ir tedvi ve profilksi yöntemi oln BCG, mesne duvrı ve üriner sistemde klıcı vey geçici irçok değişiklik meydn getirmektedir. Anck u değişiklikler ve meknizmlr henüz tm olrk ydınltılmmıştır. BCG nin ilinmeyen yönlerine ışık tutilecek dh fzl çlışmy ihtiyç vrdır. Kynklr 1. Dont SM. Evlution nd follow-up strtegies for superficil ldder cncer. Urol Clin N Am 2003; 307: Morles A, Eidinger D, Bruce AW. Intrcvitry Bcillus Clmette-Guerin in the tretment of superficil ldder tumors. J Urol 1976; 116: Peyromure M, Zeri M. T1G3 trnsitionl cell crcinom of the ldder: recurrence, progression nd survivl. BJU Int 2004; 93: Iori F, Di Seri M, De Nunzio C, Leonrdo C, Frnco G, Spllett B, et l. Long-term mintennce cille Clmette-Guérin therpy in high-grde superficil ldder cncer. Urology 2002; 59: Bjuk M, Burger M, Zigeuner R, Shrit SF, vn Rhjin BW, Compért E, et l. EAU guidelines on non-muscle-invsive urothelil crcinom of the ldder: updte Eur Urol. 2013; 64: Dvies M, Sdini E. Mechnisms of BCG ction. I. The induction of nonspecific helper cells during the potentition of lloimmune cell-medited cytotoxic responses. Cncer Immunol Immunother. 1982; 14: Rtliff TL, Gillen DP, Ctlon WJ. Requirement of thymus dependent immune response for BCG medited ntitumor ctivity. J Urol 1987; 137:

5 KONTİNANS VE NÖROÜROLOJİ BÜLTENİ 2015; 2: Kvoussi LR, Brown EJ, Ritchey JK nd Rtliff TL: Fironectin medited cillus Clmette-Guerin ttchment to murine ldder mucos: requirement for expression of n ntitumor response. J Clin Invest 1990; 85: Wiker HG, Hroe M. The ntigen 85 complex: mjor secretion product of Mycocterium tuerculosis. Microiol Rev 1992; 56: Rtliff TL, Hff EO, Ctlon WJ. Interleukin-2 production during intrvesicl cilli Clmette-Guerin therpy for ldder cncer. Clin Immunol Immunopthol 1986; 40: Hff EO, Ctlon WJ, Rtliff TL. Detection of interleukin-2 in the urine of ptients with superficil ldder tumors fter tretment with intrvesicl BCG. J Urol 1986; 136: Hond S, Skmoto Y, Fujime M, Kitgw R. lmmunohistochemicl Study of Tumor-Infiltrting Lymphocytes Before nd After lntrvesicl Bcillus Clmette-Gurin Tretment for Superficil Bldder Cncer. Int J Urol 1997; 4: Shintni Y, Swd Y, Ingki T, Kohjimoto Y, Uekdo Y, Shink T. Intrvesicl instilltion therpy with cillus Clmette-Guerin for superficil ldder cncer: Study of the mechnism of cillus Clmette- Guerin immunotherpy. Int J Urol 2007; 14: Ptrd J, Musctelli B, Sint F, Popov Z, Mille P, Aou C, et l. Evlution of locl immune response fter intrvesicl cille Clmette-Guerin tretment for superficil ldder cncer. Br J Urol 1996; 78: Bohle A, Gerdes A, Ulmer AJ, Hofstetter AG, Fld HD. Effects of locl Bcillus Clmette Guerin therpy in ptients with ldder crcinom on immunocompetent cells of the ldder wll. J Urol 1990; 144: El-Demery MIM, Smith G, Ritchie AWS, Jmes K, Cumming JA, Hrgreve TB, et l. Locl immune response fter intrvesicl BCG tretment for crcinom in situ. Br J Urol 1987; 60: Chung JY, Lee ES, Lee WJ, Kim HH, Min KJ, Lee CW. Anlysis of the immunologic mechnism of intrvesicl cillus Clmette-Guerin therpy for superficil ldder tumors: distriution nd function of immune cells. J Koren Med Sci 1993; 8: Kumr V, As A, Fusto N eds. Roins nd Cotrn Pthologic Bsis of Disese, 8th edn Phildelphi: Elsevier Sunders, Jlld S, Gouet S, Symes A, Lrner T, Thoms P. Prognostic vlue of inflmmtion or grnulom fter ıntrvesicl BCG in non-muscle-invsive ldder cncer. BJU interntionl 2014; 113: Bssi P, Milni C, Meneghini A, Greglio A, Argon F, Zttoni F, et l. Clinicl vlue of pthologic chnges fter intrvesicl BCG therpy of superficil ldder cncer. Urology 1992; 40: Erden E, Sertcelik A, Özgüler Z, Sk SD, Demir M. Nüks yüzeyel mesne krsinomlrınd intrvezikl BCG uygulmsı. Türk Ptoloji Derg. 1992; 9: Polt Ö, Gündoĝdu C, Demirel A, Byrktr Y, Gül O, Özilge M. The effects of thiotep, mitomycin C, BCG nd interferon instilltion on urothelium. Int Urol Nephrol 1996; 28: 43-8.